Hiperandrogenismo y Amenorrea Felipe Ojeda Área de Ginecología y Obstetricia Fundación Hospital Alcorcón

PRIMERA CONSULTA


I). Anamnesis:








A). Antecedentes familiares: presencia de hirsutismo (mujeres), o de calvicie prematura (varones). B). Antecedentes personales/gineco-obstétricos: historia menstrual y esterilidad previa. C). Historia actual: edad de aparición, sintomatología asociada (aumento de peso, cambios asociados a Sd de Cushing o acromegalia, galactorrea, signos de virilización), ingesta de fármacos, pero especialmente la rapidez de evolución: en toda paciente con hirsutismo o

virilización de evolución rápida (meses), debe descartarse un tumor productor de andrógenos independientemente de los niveles de testosterona

Exploración física:


A). Peso, talla e índice de masa corporal (IMC= Peso/Talla2):










- talla baja hiperplasia suprarrenal congénita. - IMC > 27 kg/m2 define obesidad. Sólo nos interesa la obesidad androide índice cintura-cadera (normal ≤ 0.85), o, más sencillo, perímetro de la cintura (normal < 90cm en mujeres)

B). Tensión arterial C). Hirsutismo: escala de Ferriman-Gallway, modificada por Hacht. Haremos constar no sólo la puntuación, sino también la localización y el grado. Patológica > 8. D). Examen somático y ginecológico: Descartar signos de otras endocrinopatías (principalmente sd Cushing, acromegalia e hiperprolactinemia), acantosis nígricans y signos de virilización.

Determinaciones analíticas: Testosterona y 17-OH Progesterona









si sospecha clínica de tumor: SDHEA en lugar de 17-OH progesterona. si anovulación (Progesterona < 3ng/mL o alteración menstrual marcada): añadir TSH, PRL, relación glucosa:insulina (< 4.5 compatible con resistencia a la insulina), y test de tolerancia a la glucosa con 75 gr (glucemia a las 2h: normal < 140 mg/dL, disfuncional entre 140 y 199 mg/dL, y diabetes mellitus no insulín-dependiente si ≥200 mg/dL. Puede determinarse también la respuesta de la insulina a las 2h (normal < 500 µU/mL). si obesidad androide: relación glucosa:insulina, test de tolerancia a la glucosa con 75 gr, prueba de supresión corta con DXM (1mg oral la noche anterior y determinar cortisol a las 8h de la mañana): < 2 µgr/dL normal, > 10µ µgr/dL sd. Cushing, y 2-10µ µgr/dL continuar estudio. si sospecha acromegalia: somatomedina-C (normal ≤ 10 ng/mL).

Estudio Sd. Cushing

Diagnóstico etiológico

CLASIFICACIÓN DE LAS ALT. MENSTRUALES POR DEFECTO











•Oligomenorrea (espaniomenorrea opsomenorrea): periodo intermenstrual prolongado: > 40 días pero < 6 meses. •Hipomenorrea: Disminución del número de días (normal: 2-7 días) o de la cantidad de flujo menstrual (normal 30-180 ml, 2-6 comp-tampones/día). •Criptomenorrea: menstruación que no fluye al exterior por obstrucción del tracto genital inferior. •Amenorrea: Ausencia de reglas.

DEFINICIÓN AMENORREA





•Amenorrea primaria: Ausencia de menarquia a los 16 [14] años sin desarrollo de los caracteres sexuales secundarios o a los 18 [16] años, independientemente de los caracteres sexuales secundarios. •Amenorrea secundaria: Definición arbitraria de ausencia de regla durante 3 o 6 meses (según autores) o un periodo equivalente a 3 de sus ciclos normales, fuera de los periodos de amenorrea fisiológicos.

CLASIFICACIÓN AMENORREAS Causa útero-vaginal Congénitas






Himen imperforado Tabique vaginal transverso Ausencia congénita de vagina Síndrome de Rokitansky-Küster-Hauser Síndrome de feminización testicular

Adquiridas








Radioterapia Síndrome de Asherman Infecciones (tuberculosis, esquistosimiasis) Terapias cervicales (conización, amputación, cauterización cervical, etc) Histerectomía

Origen ovárico













Disgenesias gonadales (S. Turner, disgenesia gonadal pura XX y XY, etc) Fracaso ovárico precoz (genética, autoinmune, galactosemia [migración insuficiente de células germinales a la cresta germinal], etc) Síndrome de Savage (ovarios resistentes a gonadotropinas) SOP Tumores virilizantes de ovario Yatrogénico (RDT, QMT, castración)












Origen hipofisario •Prolactinoma •Otros adenomas (productores de ACTH, GH, …) •Silla turca vacía •Síndrome de Sheehan •Autoinmune •Yatrógena (RDT, cirugía) •Déficit aislado de una gonadotrofina •Otras lesiones (Tbc, sarcoidosis, etc)

Origen hipotalámico Orgánicas

•Síndrome de Kallman •Tumores (craneofaringioma, etc) •Otras lesiones (hidrocefalia, aneurisma de carótida interna, etc) •Defectos genéticos (S. Laurence-Moon-Biedl, S. Prader-Willi) •Traumatismos

Funcionales

•Fármacos (amenorrea postpíldora) •Ejercicio •Estrés •Alteraciones nutricionales •Síndromes amenorrea-galactorrea -Yatrogénica (ACHO, fenoticina, reserpina, sulpiride, digoxina, cimetidina) -S. de Chiari-Fromel (postparto) -S. de Argoz y del Castillo (sin relación con el parto)

Idiopática

Suprahipotalámico y otras Origen suprahipotalámico


Psicógenas (anorexia nerviosa)

Otros orígenes Nutricionales



Obesidad Desnutrición

Endocrinopatías





-S. de Cushing -S. adrenogenital -Enfermedad de Addison -Hiper e hipotiroidismo

Alteraciones metabólicas



-Nefropatías -Hepatopatías

Enfermedades crónicas graves

Amenorreas fisiológicas





Prepubertad Embarazo Lactancia Postmenopausia

CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS OMS (Lunenfeld e Insler, 1976)














•Grupo I: Insuficiencia hipotálamo-hipofisaria Amenorrea (1ª o 2ª) con niveles disminuidos de FSH y LH y PRL normal. •Grupo II: Disfunción hipotálamo-hipofisaria (Anovulación) Alteraciones menstruales (desde insuficiencia luteínica a amenorrea), con niveles de estrógenos, gonadotropinas y PRL normales. -SOP -Ciclos anovulatorios -Insuficiencia luteínica

CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS OMS (Lunenfeld e Insler, 1976)











•Grupo III: Insuficiencia ovárica Amenorrea con estrógenos disminuidos y gonadotropinas elevadas -Genéticas (S. Turner, disgenesia gonadal pura XX y XY) -Autoinmune -Exógenas (RDT, QMT) -S. de ovario resistente

CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS OMS (Lunenfeld e Insler, 1976)









•Grupo IV: Afecciones del tracto genital congénitas o adquiridas Amenorrea sin sangrado con tratamientos estrogénicos -S. Rokitansky -Himen imperforado -Tabique vaginal transverso -S. Asherman -Tbc endometrial -S. de feminización testicular

CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS OMS (Lunenfeld e Insler, 1976)





•Grupos V y VI: HiperPRL (V con tumor, VI sin tumor) •Grupo VII: Amenorrea normoPRL con tumor hipofisario o hipotalámico

HIMEN IMPERFORADO








-Es un cuadro poco frecuente, que suele ser asintomático hasta la pubertad. Con la menarquia, comienza a acumularse sangre menstrual en vagina (hematocolpos), y si no es tratado progresa hacia hematometra y hematosalpinx, y no hay salida de sangre al exterior (criptomenorrea). -En la exploración se objetiva himen abombado, que puede ser de color azulado y se palpa una masa pélvica, que suele ser fluctuante e indolora, y que puede llegar a rebasar la sínfisis pubiana. -Tratamiento: excisión quirúrgica.

TABIQUE VAGINAL TRANSVERSO














-Se produce durante el desarrollo embrionario por la falta de canalización del tercio inferior de vagina. -Al igual que el anterior, se suele diagnosticar después de la pubertad, ya que comienzan con dolor abdominal cíclico en ausencia de sangrado menstrual y con desarrollo progresivo de una masa pélvica (hematocolpos). -Los hallazgos son similares al cuadro anterior, pero suelen existir varios cm de vagina inferior normal. -La ecografía o la RMN permiten diferenciar este cuadro de la agenesia de cérvix. -Tratamiento: resección quirúrgica.

S. DE ROKITANSKY-KÜSTER-HAUSER














-Es la causa más frecuente de amenorrea por defecto anatómico. Afecta a 1/4000 mujeres. -Consiste en la agenesia total o parcial de vagina acompañada de un útero rudimentario habitualmente no canalizado. En 1/3 de los casos asocian malformaciones renales. También asocian con más frecuencia anomalías vertebrales. -Tienen cariotipo normal 46,XX, con función ovárica normal y caracteres sexuales secundarios normales. -Se diagnostica por exploración y se confirma por ecografía. -Tratamiento: Desde dilatación del fondo de saco vaginal a corrección quirúrgica con creación de una neovagina.

ESTENOSIS CERVICAL








•congénita: es un hallazgo muy raro. •adquirida: -Infecciones crónicas -Yatrogénica (criocoagulación, cauterización o cirugía con láser del cérvix, conización, amputación cervical, RDT). -Se diagnostica por el antecedente de instrumentación y por los hallazgos exploratorios: no se visualiza orificio cervical o éste es imposible de canalizar.

S. DE ASHERMAN








-Sinequias entre las paredes uterinas, habitualmente siguiendo a instrumentación o infección uterina (sobre todo postparto o postaborto). -Diagnóstico: clínico (hipo-amenorrea / infertilidad / aborto recurrente) con función ovárica normal, confirmándolo por visualización mediante HSG o histeroscopia. -Tratamiento: adherenciolisis histeroscópica con/sin impregnación estrogénica previa. Clásicamente se recomedó la colocación de una sonda de Foley o DIU, para prevenir la formación enuevas sdherencias, anque en la actualidad se prefiere la práctica de una segunda histeroscopia diagnóstica en 1-2 meses, que permite la lisis precoz y simple de estas adherencias si se hubieses producido. Se debe instaurar terapia estrógeno-gestagénica para promover la proliferación endometrial que ayuda a ubrir rápidamente los defectos endometriales.

SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR














-Ausencia o disfunción de los receptores androgénicos en pacientes 46,XY. -Frecuencia: 1/50.000 recién nacidos. -Herencia autosómica recesiva ligada al X (2/3 de los casos), el 1/3 restante no tiene antecedentes, se produce por mutaciones. También puede presentar una herencia autosómica dominante ligado al X con transmisión materna. -Fisiopatogenia y diagnóstico: Dado que los testículos funcionan de forma normal, producen testosterona a niveles masculinos normales y producen MIF. Los niveles de dihidrotestosterona son también normales, pero la insensibilidad a la misma hace que se desarrollen por defecto genitales externos femeninos. La producción de MIF hace que no exista útero y la vagina sea ciega o esté ausente. Los testículos son histológicamente normales y se localizan en cualquier punto desde la vulva a intrabdominales (lo más frecuente). El vello facial, corporal y pubiano es escaso. Las mamas tienen un desarrollo normal en función de la conversión periférica de los andrógenos. -Tratamiento: Asumir identidad femenina con infertilidad. Se debe realizar gonadectomía por el riesgo e malignización (a los 16-18 años para permitir un desarrollo puberal completo) y después instaurar THS.

DISGENESIAS GONADALES








-Gónadas rudimentarias sin células germinales que suele asociarse a una anomalía en los cromosomas sexuales. -Presentan un cuadro de infantilismo sexual con amenorrea primaria, gónadas rudimentarias bilaterales y elevación de las gonadotropinas. -Existen alteraciones genéticas en el 30% de las amenorreas primarias, siendo la más frecuente el S. de Turner. También son habituales los mosaicos 45,X/46,XX, de las cuales reglan el 20%.

INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA Fracaso ovárico precoz (menopausia precoz verdadera): -Gonadotrofinas elevadas (FSH > 40 mUI/ml) con hipoestrogenismo (por deplección de la reserva folicular ovárica) y síntomas climatéricos en mujeres < 40 años (35 según autores). -La mayoría son idiopáticas, aunque pueden ser de etiología autoinmune o yatrogénicas (QMT o RDT). -Tratamiento: THS. Fecundación con ovocitos donados. Síndrome de ovario resistente (S. de Savage) -Insensibilidad ovárica por anomalía en los receptores de LH/FSH: elevación de gonadotropinas con hipoestronismo (en presencia de folículos ováricos viables). -Puede ser de origen genético o autoinmune. -La confirmación se realiza teóricamente por biopsia ovárica (número suficiente de folículos primordiales), pero es probablemente innecesario por ser el manejo igual que en otras insuficiencias ováricas (salvo en aquellas pacientes que desean gestación). -Tratamiento: si se desea embarazo, apoyo hormonal periódico (cada 3-6 meses) ya que con relativa frecuencia recuperan función hormonal normal y logran embarazo de forma espontánea.

SOP








-LH elevada con niveles disminuidos o normales de FSH (relación LH/FSH cercana a 3:1). Con frecuencia asocian elevación de niveles androgénicos. -Ecográficamente, ovarios normales o aumentados de tamaño con múltiples folículos e hiperplasia del estroma. -Tratamiento: gestágenos cíclicos si no desea gestación. Anticonceptivos si presenta hirsutismo. Inducción de ovulación si desea gestación.

TUMORES
















-El tipo más común son los prolactinomas: -Cursan con patrón menstrual variable, desde normal, insuficiencia de fase lútea, oligomenorrea a amenorrea (son responsables de 1/3 de las amenorreas secundarias). -1/3 de las enfermas presentan galactorrea. Los de gran tamaño pueden producir hemianopsia bitemporal por compresión del quiasma. -Los niveles séricos de PRL están elevados (generalmente > 100). La amenorrea se suele asociar a niveles de PRL > 50. -Tratamiento: farmacológico (agonistas dopaminérgicos). En los macroadenomas es planteable el tto. quirúrgico. En los microadenomas sólo se realiza tto. si desean gestación, presentan galactorrea o están hipoestrogénicas. -Otros tumores: los más frecuente, adenomas productores de ACTH y GH.

Origen hipofisario S. DE SHEEHAN
-Necrosis hipofisaria postparto resultado de hipovolemia por hemorragia obstétrica.
-La pérdida hormonal sigue un patrón ordenado (PRL, gonadotrofinas, GH, TSH, ACTH), aunque muchas presentan un compromiso incompleto. S. DE LA SILLA TURCA VACÍA
-Ausencia o discontinuidad del diafragma selar, por lo que la presión del LCR aplana la hipófisis contra la silla turca y produce la ausencia aparente de la glándula en la RMN o en la TAC.
-El defecto puede ser congénito o adquirido (secundario a cirugía, RDT o infarto tumoral).
-A menudo asocia hiperPRL.

Origen hipotalámico S. DE KALLMAN
-Atrofia de la corteza olfativa acompañada de infantilismo sexual y amenorrea (probablemente por secreción insuficiente de GnRH debida a hipoplasia del hipotálamo anterior).
-Patrón de herencia autosómica dominante (más frecuente en varones).
-Con frecuencia asocian deformidades faciales de línea media y formación anormal de la lámina cribosa.
-Tratamiento: THS. Inducción de ovulación con gonadotropinas exógenas si desean gestación. CRANEOFARINGIOMA
-Tumor de origen embrionario, más frecuente en varones, derivados de la bolsa de Rathke, que se localiza por encima de la silla turca (aunque en el curso de su evolución la puede invadir). Suelen ser quísticos (60%), aunque pueden ser sólidos o mixtos.
-Puede producir defectos hormonales por compresión del tallo hipofisario: lo más típico es la afectación gonadotropa, la ACTH y TSH se afectan sólo en el 50% de los individuos.
-Puede asociar hiperPRL por sección del tallo hipofisario.
-Tiene un comienzo precoz, pero por su lenta evolución su sintomatología puede no manifestarse hasta la pubertad.
-Este y otros tumores pueden manifestarse asociados a obesidad, enanismo e infantilismo sexual constituyendo el S. de Froehlich.

HIPOGONADISMOS HIPOGONADOTROPOS FUNCIONALES













•Ejercicio: el 20-50% de las atletas presentan alteraciones menstruales (estrés, dietas, peso corporal, …). Puede relacionarse con un aumento de los opioides endógenos con disminución de los niveles de GnRH. Mu y frecuente en deportistas de alta competición, sobre todo en ejercicios extenuantes (fondistas) Es típica la Tríada de las atletas: Trastornos de la alimentación, amenorrea y osteoporosis •Estrés •Pérdida de peso: se necesita aproximadamente un 17% de grasa corporal por peso para iniciar la menarquia y un 20% para mantener la menstruación. Pérdidas del 15-20% por debajo del peso ideal se asocian a amenorrea.
Anorexia nerviosa: merece especial atención ya que en muchos casos es el síntoma que lleva a la paciente a consultar, aunque el principal problema es el psíquico y no la amenorrea. •Amenorrea “postpíldora”: aunque no está clara la relación, puede presentarse en el 1% de las tomadoras de ACHO al suspenderlos. El 80% reanudarán la menstruación en 3-6 meses y más del 90% en 1 año.

ANAMNESIS















Historia detallada recogiendo los siguientes aspectos: -Edad de la menarquia, pubarquia y telarquia. Desarrollo estatural. -Antecedentes familiares de anosmia. -Ejercicio. -Cambios importantes de peso. -Toma de fármacos (en particular los que pueden producir hiperprolactinemia y los anabolizantes ilegales en las atletas). -Estrés o problemas psicológicos. -Otros síntomas de enfermedades de SNC.

EXPLORACIÓN












Valorando fundamentalmente: -Desarrollo de caracteres sexuales secundarios -Aspecto somático general. Presencia de estigmas asociados. -Exploración ginecológica: •Aspecto de los genitales externos •Presencia de vagina normal •Valoración de impregnación estrogénica •Presencia de útero -Presencia de signos de hiperandrogenismo

Test de GnRH

Test de gestágenos








administración de 5-10 mg de acetato de medroxiprogesterona durante 5-10 días (o 100-200 mg im de progesterona oleosa). Si se produce hemorragia por deprivación, (aunque sea mínima, en las 2 semanas siguientes al tratamiento) indica que los niveles de E2 son > 40 pg/ml. Este test es cuestionado por algunos autores por los siguientes motivos:





Opinan que para valorar el nivel estrogénico basta la exploración clínica de la hipotrofia de la mucosa genital (sin embargo parece difícil de valorar en enfermas con himen íntegro). En cualquier caso, y dado que la anovulación es una causa frecuente (con los riesgos de Ca que asocia), se va a realizar biopsia de endometrio, lo que permite valorar no solo la impregnación estrogénica sino también la patología endometrial que pueda existir. Sin embargo, no todas las pacientes son anovulatorias y no todas son tributarias de biopsia.




-El test de estrógenos+gestágenos para ser considerado negativo debe repetirse en dos ocasiones (si el hipoestronismo es muy marcado requiere impregnación estrogénica).

Consideraciones


-Algunos autores opinan que la determinación exclusiva de LH es suficiente para establecer el diagnóstico de SOP. Sin embargo, se pueden plantear varias objeciones a esto:








•La LH en estas pacientes no siempre está muy elevada y puede ser más significativa la alteración de la relación LH:FSH. • La determinación simultánea de FSH permite excluir aquellas LH elevadas como reflejo del pico ovulatorio. Se debe interrogar siempre sobre la fecha de la siguiente regla. Tener en cuenta que en el pico ovulatorio la LH se multiplica por 3 y la FSH por 2. Si no se produce regla 2 semanas después de la determinación elevada, esta no corresponde a la ovulación.

•Además, la FSH es útil como parte del protocolo diagnóstico de aquellas mujeres con SOP que deseen gestación.
















-Algunos autores consideran preferible en el grupo de test de gestágenos (+) establecer directamente el diagnóstico de anovulación e iniciar el tratamiento con gestágenos sin otros estudios. -Aunque la elevación de gonadotrofinas se debe considerar como indicador de deplección folicular, existen otras posibles causas: •Síndrome de resistencia ovárica a gonadotrofinas •Tumores productores de gonadotrofinas (Ca de pulmón) •Déficit de 17-OHlasa •Déficit de 1 gonadotropina (LH elevada con FSH normalbaja) -Una posibilidad (aunque inusual y difícil de verificar) de encontrar niveles normales normales de gonadotrofinas con hipoestrogenismo es la existencia de moléculas biológicamente inactivas.

Tratamiento Amenorreas primarias









-Criptomenorrea: drenaje. -Hipogonadismos: •Tratamiento etiológico si procede. •Administración de tratamiento hormonal para inducir desarrollo se caracteres sexuales. !Ojo!, el tejido mamario es extremadamente sensible a la administración de estrógenos, por lo que deben iniciarse dosis bajas. Al comienzo, las dosis recomendadas son de 10 µg de etinilestradiol ó 0.3 mg de estrógenos equinos conjugados ó 0.5 mg de valerianato de estradiol durante varios meses antes de incrementar las dosis. La idea es mimetizar el lento proceso normal de crecimiento mamario que ocurre en la pubertad. La utilización de dosis mayores no induce un tamaño mamario final mayor. El uso conjunto de progestágenos no modifica el efecto estrogénico en el desarrollo mamario. Quizás sea recomendable mantener el tratamiento sólo con estrógenos hasta conseguir desarrollo puberal (aproximadamente 2 años), añadiendo tras ese tiempo gestágenos cíclicos. Posteriormente continuar THS para prevenir efectos de la depleción hormonal. •Si cariotipo XY: gonadectomía por el riesgo de malignización.

Tratamiento Amenorreas secundarias









-Tratamiento etiológico si procede. -Defecto de órgano terminal: tratamiento si deseo de gestación, probablemente no tiene sentido en caso contrario. -Anovulación: el principal motivo del tratamiento es la prevención de los efectos nocivos del hiperestronismo relativo (oncogenicidad). -Hipogonadismos: terapia hormonal sustitutiva.