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Historia natural de la infección por virus C de la hepatitis R Martín-Vivaldi Martínez*, R J Martín-Vivaldi * Jefe de la Unidad de Hepatología. Hospital Virgen de las Nieves de Granada.

1. INTRODUCCIÓN La infección por el virus C de la hepatitis (VHC) causa formas agudas y crónicas de enfermedad hepática, de diferente gravedad, constituyendo un problema de gran transcendencia en la actualidad a nivel mundial, ya que existe una prevalencia media del 3%, existiendo datos epidemiológicos sólidos de que una gran proporción (30-75% en diferentes áreas geográficas) de pacientes con enfermedad hepática terminal, carcinoma hepatocelular (CHC) o aquellos que son candidatos a trasplante hepático o fallecen por complicaciones de enfermedad hepática, están infectados por el VHC1. Aunque la hepatitis aguda C es generalmente asintomática y aparentemente una enfermedad leve, la infección viral persiste casi siempre, desarrollando una hepatitis crónica. De forma convencional se dice que existe una hepatitis crónica cuando las transaminasas permanecen elevadas más de 6 meses, aunque un subgrupo de pacientes continúa con infección crónica, con ARN-VHC positivo en suero, en ausencia de elevación de las enzimas hepáticas. Independientemente de una u otra forma, los pacientes suelen permanecer asintomáticos, lo que dificulta su diagnóstico. Una vez establecida la cronicidad, la enfermedad puede progresar histológicamente desde formas leves de hepatitis crónica hasta la cirrosis e incluso desarrollar CHC. Existen autores que opinan que esta progresión es inevitable y ocurrirá en todos los infectados si no fallecen antes por otra causa, mientras otros opinan que sólo una proporción de los infectados crónicamente desarrollará una enfermedad progresiva, debiendo de focalizar todos los esfuerzos en identificar a esta subpoblación con vistas a definir los factores responsables de tal progresión. El porcentaje exacto de individuos infectados crónicamente que desarrollarán una afección hepá-

tica grave es aún controvertido, no habiendo podido ser definido de una manera exacta. Existen múltiples variables, en parte independientes, pero a menudo relacionadas y sinérgicas, que pueden influir en la progresión o no del curso clínico. La heterogeneidad de estos factores ha complicado el desarrollo de un modelo general para poder describir la historia natural de la enfermedad. Para realizar estudios que informen ciertamente de la historia natural de esta afección, sería preciso incluir ciertos puntos críticos2 como son: a) fecha exacta de inicio de la enfermedad, b) identificar y evaluar el espectro completo de la enfermedad aguda, evitando el solapamiento de focalizar solamente la evaluación de las formas más graves de enfermedad, c) seguir el proceso hasta su resolución o hasta el final de la enfermedad crónica, lo cual puede durar décadas, d) evaluar el final de la enfermedad sin establecer ningún tipo de tratamiento que pueda modificar su curso y e) reunir un grupo control pareado sin infección por el VHC y hacerle el mismo tipo de seguimiento que a la cohorte de estudio (estudio casocontrol). Pero desafortunadamente este tipo de estudios no pueden ser realizados incluyendo dichos puntos, ya que la infección primaria es generalmente asintomática, además la fase crónica también permanece asintomática durante varias décadas, asimismo la mayoría de los estudios prospectivos son demasiado limitados en el seguimiento debido al relativamente reciente descubrimiento del VHC, además gran parte de los pacientes diagnosticados han sido tratados y muy pocos pacientes con enfermedad activa han sido seguidos prospectivamente sin ningún tipo de tratamiento durante periodos de tiempo prolongados. Por otra parte es imposible realizar un estudio caso-control sin conocer el momento exacto de infección.

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3. EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO TRAS HEPATITIS AGUDA

2. ESPECTRO CLÍNICO Tras los estudios prospectivos de hepatitis agudas no-A no-B postransfusionales3 y del retrospectivo de Di Bisceglie en el 19914 se estableció que una gran proporción de pacientes se hacían portadores crónicos (85%) tras la infección aguda, existiendo una pequeña proporción (15%) que conseguirían aclarar el virus. Aproximadamente un 12% de los infectados crónicamente se mantendrán, al menos durante largos periodos de tiempo, con las transaminasas normales, persistiendo la viremia y un 73% progresarían a hepatitis crónica con transaminasas elevadas o con fluctuaciones y viremia persistente. De estos un 20% en unas dos décadas desarrollará una cirrosis hepática y aproximadamente otro 20% de los cirróticos desembocará en una CHC durante el seguimiento. Los pacientes que llegan a cirrosis hepática suelen tener un curso indolente y asintomático hasta que se descompensan o sufren alguna complicación. Datos recientes indican la existencia de infecciones autolimitadas, clínicamente no detectables, en individuos expuestos de forma repetida a pequeños inóculos, como pueden ser las parejas de los portadores u otros contactos familiares, así como personal médico o de laboratorio. Estos sujetos desarrollan una respuesta de células T protectoras (principalmente respuesta CD8, tanto a proteínas estructurales como no estructurales del VHC), siendo seronegativos frente a dicho virus y teniendo memoria inmunológica, que es mantenida y persistente, tal vez, por bajos niveles de estimulación inducidas por infecciones inaparentes 5-7. En un subgrupo de pacientes infectados crónicamente por el VHC se asocian varias enfermedades extrahepáticas, la mayoría de base autoinmune8, existiendo unas fuertemente ligadas a dicha infección (crioglobulinemia mixta, glomerulonefritis membranoproliferativa, panarteritis nodosa y síndrome seco) y otras asociadas, pero menos demostrada su dependencia del VHC, aunque fuertemente sospechosas (tiroiditis autoinmunne, porfiria cutánea tarda, anemia aplásica, trombocitopenia autoinmune, linfoma noHodgkin de bajo grado, diabetes mellitus, neuropatías, artritis, liquen plano, fibrosis pulmonar idiopática y fibromialgia). Este espectro clínico de evolución de la infección por el VHC varía ampliamente de unas series a otras, dependiendo ampliamente según el tipo de población estudiada, como pueden ser pacientes con inicio conocido de la enfermedad, pacientes que ya se presentan con hepatitis crónica o aquellos en que se descubren en fase de cirrosis.

En este grupo de pacientes la infección crónica puede desarrollarse con o sin anormalidades de la ALT y con viremia persistente o intermitente. A la luz de los estudios prospectivos se ha puesto de manifiesto que entre los pacientes con ALT elevada un 60-90% progresa a la cronicidad y un 10-40% desarrolla estado de portador con normalidad de la ALT, siendo clínicamente de importancia pues estos últimos tiene un curso mucho más benigno, con menor progresión histológica. En el grupo de pacientes con ALT elevada la progresión a cirrosis ocurre en 2-40% de pacientes al cabo de 10-20 años. En uno de los más extensos estudios de hepatitis post-transfusional, realizado por Seeff y cols.9, que incluía un grupo control y en la revisión posterior de dicho estudio realizado por el mismo grupo10 después de más de 20 años de la infección, un 26% de los pacientes se recuperó, 40% desarrollaron una hepatitis crónica y un 15% una cirrosis hepática. La muerte relacionada con la afección hepática ocurrió en el 4% comparado con el 1,7% en el grupo control (p=0.009). En una revisión de cinco estudios similares3, 4, 9, 11, 12 sobre un total de 895 pacientes, con seguimiento medio de 6 a 20 años, la media de evolución a la cronicidad fue del 71% (49-77%), con desarrollo de cirrosis en el 23% (10-50%) y CHC en el 1%. No obstante estos estudios presentan algunos sesgos, ya que sólo ciertos subgrupos de pacientes fueron seguidos por biopsias secuenciadas, lo que podría haber sobrestimado la tasa de progresión y por otra parte la tasa de mortalidad no relacionada con afección hepática fue alta, lo que puede haber infravalorado el riesgo de mortalidad de causa hepática. En un reciente estudio, en el que también se conocía el momento de la infección, tras la administración de gammaglobulina anti-D durante 1977-78, a un grupo de 704 mujeres irlandesas13, el 55% de ellas fue ARN-VHC positivo en marzo del 94. De éstas el 96% (376) se evaluaron por afección hepática, siendo un 81% sintomáticas, presentando el 66% astenia, 47% discreta elevación de la ALT y sólo un 8% tenían cifras de ALT superiores a 100 U.I./l. La biopsia hepática mostró inflamación en el 98%, pero en la mayoría la hepatitis crónica fue leve (41%) o moderada (52%) y aunque el 51% tenía fiobrosis, sólo un 2% tenía cirrosis. Si se compara esta cohorte de pacientes con los que contrajeron la enfermedad por vía postransfusional, se aprecian unos resultados diferentes al cabo de unas 2 décadas de seguimiento, con 10 veces más

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tasa de cirrosis en el último grupo, habiéndose imputado, como uno de los factores determinantes de estos hechos, el mayor inóculo infectante en la afección contraída por vía pos-transfusional, así como la predominancia de varones y el mayor consumo de alcohol en este grupo. A la luz de estos resultados, cuando se conoce el momento de la infección, podría inferirse que se trata de una afección relativamente benigna, muy poco sintomática, con larga evolución y poca repercusión en la supervivencia. Si bien una serie de cofactores como consumo de alcohol, edad en el momento de la infección, coinfección con otros virus, etc., pueden acelerar la progresión y pronóstico de la enfermedad.

dores rápidos” (50 años). Existió una alta significación estadística entre el estadio de fibrosis con la edad de la infección y en que se realizó la biopsia (>40 años), consumo de alcohol (>50 gr./día) y sexo masculino, no encontrando relación con el genotipo viral ni la viremia, así como tampoco como el origen de la enfermedad. La progresión clínicamente relevante de la hepatitis crónica C, fue mejor estimada con el estadio de fibrosis que con el grado de actividad necro-inflamatoria, con una relación casi lineal respecto al tiempo de aquella.

4. EVOLUCIÓN EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA

5. EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICA COMPENSADA

Los datos son diferentes cuando se analizan estudios de pacientes diagnosticados ya en fase de hepatitis crónica, lo cual es lo más habitual, sobre todo cuando se trata de enfermos enviados para su evaluación a centros terciarios de referencia. No obstante, la mayoría de estos estudios son retrospectivos, con un número pequeño de pacientes, con análisis de la biopsia hepática por métodos que no distinguen entre estadio (progresión de la fibrosis) y actividad histológica14, y en algunos sólo se incluyen pacientes con infección postransfusional, no analizándose otros posibles factores de riesgo de progresión de la fibrosis, tales como edad de la infección, ingesta de alcohol, sexo, etc.15-17; pero encontrando en general una alta tasa de progresión a la cirrrosis con rango que oscilaban entre 1,5-16 años en el 25% de los pacientes. En uno de los estudios17 con seguimiento de hasta 26 años con biopsias repetidas, 35 de 70 pacientes (50%) desarrollaron cirrosis. Analizando cada biopsia según las recomendaciones de Desmet et al.14, encontraron como mejores predictores de evolución a la cirrosis, el grado de actividad histológica y el estadio de fibrosis, desarrollando cirrosis en la primera década los pacientes con estadio avanzado (C: fibrosis septal con regeneración nodular incompleta) y con alto grado de necrosis e inflamación lobular. En otro estudio más reciente, de cohorte transversal, multicéntrico, realizado en Francia por Poynard y cols.18, se calculó la media anual de progresión de la fibrosis hepática, mediante el análisis de una biopsia única, el cual ha permitido el desarrollo de un modelo, que sugiere un amplio espectro de patrones de progresión a la cirrosis desde el momento de la infección, encontrando un tercio de “progresa-

Existen diversos estudios que analizan la evolución de la cirrosis hepática por VHC en pacientes compensados y diagnosticados mediante biopsia hepática. Los más recientes19, 20 encuentran una tasa de descompensación a los 5 años entre el 18-20%, desarrollo de CHC del 7-16% y mortalidad de causa hepática del 9-16%. Los factores relacionados con la evolución fueron la edad, el estadio funcional de la cirrosis y si habían sido o no tratados con InterferónAlfa. En estas series se excluyeron pacientes con ingesta etílica, coninfección con VHB o VIH, lo que junto al que el diagnóstico era histológico, pueden explicar la baja tasa de progresión en comparación con otras series.

6. FACTORES INVOLUCRADOS EN LA PROGRESIÓN DE LA HEPATOPATÍA POR EL VHC Existen una serie de variables que se han involucrado en el resultado final de la infección crónica por el VHC, unos derivados del propio virus (genotipo, carga viral, quasispecies), otros en relación con el huésped (edad, sexo, raza) y por último factores exógenos (ingesta alcohólica, co-infección viral VHB/VIH, ambientales, tabaquismo, geográficos)2. En los estudios epidemiológicos sobre infección crónica por el VHC, la edad, duración de la enfermedad, consumo de alcohol y sexo masculino son factores independientes relacionados con la gravedad histológica. Asimismo existen sólidas evidencias de aceleración de la evolución de la enfermedad en relación con la coinfección con VHB y VIH. En cambio, en lo re-

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ferente a la influencia del genotipo y carga viral los resultados son controvertidos, así como el ser portador de la mutación HFE de la hemocromatosis o la sobrecarga de hierro1. Más recientemente se ha demostrado una significativa asociación entre el aumento de índice de masa corporal con la esteatosis y fibrosis hepática en la hepatitis crónica por el VHC21. Sin embargo de forma individual los factores que determinan el incremento de la fibrosis y la progresión de la enfermedad, permanecen desconocidos. Las citoquinas segregadas en respuesta a la injuria celular tienen un papel preponderante en la patogenia de la fibrosis hepática22. La citoquina fibrogénica dominante en la fibrosis hepática es el TGF-B1, que contribuye a la activación de las células estrelladas y la producción extracelular de matriz protéica23. En un estudio reciente24, la influencia de factores genéticos en la progresión de la hepatitis crónica por el VHC, detectan que el polimorfismo en los genes del TGFB1 y del angiotensinógeno podrían tener un papel determinante en la progresión de la fibrosis, así los pacientes genéticamente predispuestos a producir mayor cantidad de proteína TGF-B1 libre, podrían ser más proclives a la fibrosis hepática debido al incremento de concentración de esta citoquina fibrogénica. El conocimiento exacto de los factores que pueden acelerar la progresión de la enfermedad podría tener además de una significación pronóstica, cierta acción preventiva y el poder aplicar una terapia más precoz y agresiva en dichos pacientes.

7. INFECCIÓN POR VHC Y HEPATOCARCINOMA La asociación entre la infección crónica por el VHC y el CHC se ha documentado ampliamente en distintos puntos geográficos25, 26, y en un estudio realizado en nuestro país el 78% de los pacientes con CHC eran anti-C positivos por técnicas de 2ª generación27. El VHC no se integra en el genoma del huésped y no ha sido demostrada activación de protooncogenes específicos o inactivación de genes supresores tumorales, por lo que el mecanismo de hepatocarcinogénesis permanece desconocido en la actualidad. No obstante se desarrolla casi exclusivamente en el contexto de una cirrosis hepática, por lo que parece ser que es la cirrosis la que predispone a a su desarrollo. El riesgo de carcinogénesis se ve incrementado en los coninfectados por el VHB o en los consumidores de alcohol, estimándose una incidencia del 2-5% anual28.

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8. CONCLUSIONES Si bien como refería Dusheiko29, a la luz de los estudios existentes, que la hepatitis crónica por el VHC es una enfermedad crónica progresivamente fibrosante, que lleva finalmente a la fibrosis hepática extensa o a una cirrosis al 30-40% de los pacientes tras varias décadas, lo cierto es que tras diez años del descubrimienmto del VHC, la historia natural de esta afección es aún incompleta. Los datos actuales sugieren que durante las primeras dos décadas el curso suele ser asintomático e indolente con muy baja morbi-mortalidad, existiendo un subgrupo de pacientes que progresa a la cirrosis y CHC, con la posibilidad de fallecer en relación con dicha afección, si bien la proporción exacta de individuos con tal evolución no está clara en los diversos estudios epidemiológicos. Una importante proporción de pacientes infectados crónicamente tienen una forma leve de enfermedad, pudiendo permanecer estables con poca o nula progresión de la fibrosis durante décadas en ausencia de cofactores. En cambio otros portadores crónicos progresan a cirrosis en pocos años, con significativo riesgo de descompensación y desarrollo de CHC. Los factores más importantes identificados que determinan esta evolución, son la edad de la infección, consumo de alcohol y la coinfección con VHB y VIH, pero sólo explicarían la evolución en una minoría de los casos, existiendo, probablemente, otra serie de variables no identificadas que jueguen un importante papel en este desenlace. Por otra parte parece existir un mayor número de infecciones autolimitadas de lo que se creía anteriormente, como son aquellos individuos expuestos de forma repetida a bajas dosis de inóculo. Existe, por tanto, una urgente necesidad de definir con mayor precisión el curso final de la infección crónica por el VHC, así como identificar nuevas variables en relación con la progresión de la afección y analizar más profundamente el efecto de la infección crónica en la calidad de vida de los pacientes y la investigación de marcadores de fibrosis que puedan ser útiles en la detección de la fibrosis sin tener que recurrir a la biopsia hepática. Por otra parte más conocimientos en la patogenia y frecuencia del CHC y el desarrollo de medios para mejorar la historia natural.

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