Linfomas cutáneos Natividad Martínez Banaclocha Hospital General Universitario de Elche

Introducción • Definición: o o o o o

Origen primario cutáneo Grupo p heterogéneo g de neoplasias p linfoides 3.9 % todos los linfomas no Hodgkin Descartar origen g gganglionar g ((0-6m)) Supervivencia prolongada

• Epidemiología: o 75 75-80% 80% LCCT o 20-25% LCCB

J AM ACAD DERMATOL, 2002; 46, (3):325-360

Diagnóstico g • Correlación clínico-patológica • Equipo multidisciplinar • Numerosas variantes /dx diferencial lesiones benignas

• Biopsia representativa (en huso) o Arquitectura • Afectación epidérmica • Patrón de la infiltración linfoide • Características citológicas

• Parafina (molecular) ( ) • Fresco-congelado (IHQ)

J AM ACAD DERMATOL, 2002; 46, (3):325-360

Linfomas T cutáneos •Incidencia: 6.4-9.6/millón 6 4-9 6/millón hab/año •MF + SS (53%) •Edad avanzada (55-60) •Ratio H:M 1.72 •Raza negra (5.9) y blancos no hispanos (4.1) Tronco (22%), (22%) EEII (16%) (16%), EESS (11 (11.3%), 3%) C y C (9 (9.7%) 7%) •Tronco y multilocalización (2.5%) •Epidermotropismo •Expresión panT •MF y SS: Riesgo de segundos linfomas Blood, 2009;113:5064-5074 J Am Acad Dermatol. 2014, 70;205:e1-e16

Clasificación LINFOMAS T

J Am Acad Dermatol 2014;70:205.e1-16 Blood, 2005;105 (10):3768-3785

Micosis fungoide (MF): Etiopatogenia Estimulación ó antigénica crónica

Expansión clonal descontrolada

R-Toll-like R Toll like 2 2, 4 4, 9 (queratinocitos) Enf. Inflamatorias /alérgicas Colonización Staf Aureus

Micosis Fungoide

Acumulación Linfocitos T Helper en la piel

J Am Acad Dermatol 2014;70:205.e1-16 N Engl Med, 2004;350:1978-1988

MF: clínica • Afectación cutánea durante años – Retraso diagnóstico 6 años (gran simuladora) – Zonas no expuestas

• Evolución: mancha-placa-tumor – 30% presentan eritrodermia /tumor al dx. – Diseminación ganglionar y visceral

• Varones 5 5ª-6ª 6 década (Incid:0.36/100.000 hh-año) año) • SV5a: – Fase placas: similar a controles sanos – Fase tumoral-eritrodérmica: 40%

• Variantes: V i t foliculotropa, piel laxa granulomatosa, reticulosis pagetoide. J Am Acad Dermatol 2014;70:205.e1-16

N Engl J Med 2004;350:1978-88

MF: histopatología •Epidermotropismo (fases iniciales) •Microabcesos de Pautrier (25%) •Linfocitos T memoria maduros CD4+ CD45RO+ •Núcleo cerebriforme, citoplasma claro •Pérdida de Ag Ag. de superficie (CD2 (CD2, CD5, CD5 CD7) •Reordenamiento gen TCR /clonalidad •Lesiones iniciales: poco específicas – Dx Dx. Diferencial lesiones inflamatorias/otros linfomas T

•Valoración clínica longitudinal

microRNA: diferenciar CTLC de procesos benignos

– Repetir biopsias (mancha-placa-tumor) Blood, 2011;118 (22):5891-5900 J Am Acad Dermatol 2014;70:205.e1-16

J Am Acad Dermatol, 2002;46(3): 325-327

MF: hallazgos genéticos y moleculares •Déficit expresión Fas: apoptosis disfuncional – Expresión E ió aberrante b t d de cFLIP: FLIP iinhibidor hibid FFas

•Activación constitutiva STAT3: p proliferación celular •Amplificación JUNB: proliferación celular •Disminución expresión de p14, p15 y p16: alteración regulación g ciclo celular •Novedad: Mutaciones PLCG1 : Proliferación celular

MF: estadificación •Equipo multidisciplinar •Exploración E l ió fí física i completa l •Afectación Afectación cutánea (Criterios SWAT) (T) •Analítica completa (LDH, B2microglobulina)) •Contaje Céls Sezary en sangre (B) •TC total Body (N y M) •Serologías HIV y HTLV I •BMO? •DETERMINA PRONÓSTICO Ó Y TRATAMIENTO Actas Dermosifiliogr. 2012;103(8):694-707 Blood. 2007;110:1713-1722

Evaluación cutánea • Criterios de SWAT – Mancha x1 – Placas x 2 – Tumor x 4

• Suma del total • Severidad lesiones – – – – –

Eritema Descamación Elevación placa Hipo/hiperpigmentación Tamaño de la lesión

• Suma del total Jawed et al. J Am Acad Dermatol, 2014;70:223 e1-e17

Criterios de respuesta • Respuesta cutánea • Respuesta ganglionar • Respuesta visceral • Respuesta sanguínea EVALUACIÓN GLOBAL DE LA RESPUESTA J Clin Oncol. 2011; 29:2598-2607

MF: Factores pronóstico (CLIPi) • Enfermedad temprana: Varón • T >60 añosavanzada • Edad • LDH Placas • B2 microglobulina Foliculotropa • Transformación a célula ggrande N1 • Variante Foliculotropa • Alto contaje de céls Sezary • Enfermedad tardía: • Pérdida de CD5 y CD7 – Varón • Anormalidades cromosómicas en cél. T – >60circulantes años – B1/B2 – N2/N3 / – Visceral (M1) – – – – –

E.C. Benton et al. European Journal of Cancer, 2013; 49:2859–2868

• • • • •

Extensión enfermedad Impacto en calidad de vida Factores pronóstico Edad Comorbilidades

Actas Dermosifiliogr. 2012;103(8):694-707 Jawed et al: J Am Acad Dermatol. 2014;70: 223.e1-223.e16

Jawed et al: J Am Acad Dermatol. 2014;70: 223.e1-223.e16

Bexaroteno • UNIÓN SELECTIVA RXRs : efecto antiproliferativo, de diferenciación celular y proaptoptótico. y expresión p • Disminuye de CCR4 y E-selectina (q (quimiotaxis)) • Inhibe linfocitos tumorales y estimula la apoptosis. • Índice repsuestas 45-55% (refractarios / avanzada) • Tópico/ Oral, Dosis vo: 300mg/m2 • Control TG (no gemfibrozilo) y HHTiroideas – Anticiparse a su aparición

• Combinación /mantenimiento Actas Dermosifiliogr. 2012;103(8):694-707 Jawed et al: J Am Acad Dermatol. 2014;70: 223.e1-223.e16

Expert Opin. Pharmacother. (2013) 14(13):1711-1721

Jawed et al: J Am Acad Dermatol. 2014;70: 223.e1-223.e16

Linfomas B cutáneos • Grupo heterogéneo • 25% de los linfomas cutáneos • Predominio en varones / raza blanca • Diferencias geográficas (menos frecuentes en países asiáticos) • Clasificación OMS-EORTC 2005 – características clínico-patológicas, p g inmunohistoquímicas q y genéticas • SG 5 años >95% • Tendencia a la recidiva (25-68%) • Heterogeneidad manejo terapéutico (ESCASA EVIDENCIA) Blood, 2005; 105(10):

, women

IgG, Ig A, IgE

c-REL amplification (63%)

IgM+

Del 14q (68%)

•Infiltrado nodular, preservación de epidermis (zona de Grenz) •Linfocitos pequeños, citoplasma acuoso y pálido •Linfocitos T reactivos Cancer Control July 2012, Vol. 19, No. 3

•Infiltración nodular o difusa, respeta p epidermis p •Varía según tiempo de evolución •Tumor: pérdida de estructura folicular •Células centrocíticas y centroblastos

Cancer Control July 2012, Vol. 19, No. 3

•Infiltrado difuso, envuelve completamente p la dermis y se extiende a grasa subcutánea g •Predominio de células inmunoblásticas •Cromatina vesicular y nucléolos p prominentes Cancer Control July 2012, Vol. 19, No. 3

Estudio retrospectivo, p , multicéntrico N=270, 28 centros Revisión de los diagnósticos previos a 2005 Reclasificación

• LDH> LSN • > 2 LESIONES • LESIONES NODULARES

Ann Hematol (2011) 90:401–408

Blood, 2008;112(5):1600-1609

LOCALIZACIÓN

TG1042 Interferon gamma DNA virus Novel monoclonal Ab

Cancer Control July 2012, Vol. 19, No. 3

Conclusiones • Heterogeneidad de los linfomas cutáneos • Descartar Linfoma ganglionar • BIOPSIA EN HUSO • Importancia de la clasificación – Correlación clínico-patológica

• Estadificación según TNM específico • Factores pronóstico ó – Linfomas T – Linfomas B

Conclusiones II • Decisión terapéutica – Múltiples opciones combinables entre ellas y con eficacia a lo largo de la enfermedad • Linfomas B cutáneos – Clasificación y estadificación – Terapias intralesionales (INF (INF, Rituximab Rituximab, ADN virus) • Factores pronóstico y predictivos – Biología Molecular, investigación traslacional