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I CONSENSO VENEZOLANO DE ANEMIAS APLÁSICAS

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Diagramación y edición: Triphammer Comunicación, C.A. Todos los derecho reservados, Sociedad Venezolana de Hematología® Depósito Legal: If25220156102604 ISBN: 978-980-7371-05-6

I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas

Sociedad Venezolana de Hematología

CONTENIDO Introducción......................................................................................................... 5 Prólogo.................................................................................................................. 7 Abreviaciones........................................................................................................ 9 Capítulo 1.......................................................................................................... 11 Definiciones, clasificaciones, epidemiología y fisiopatología de la Anemia Aplásica Adquirida Capítulo 2.......................................................................................................... 35 Síndromes de Falla Medular: Constitucionales o Hereditarios Capítulo 3.......................................................................................................... 65 Tratamiento de Anemia Aplásica Adquirida en niños, adolescentes, adultos y en situaciones especiales Capítulo 4.......................................................................................................... 81 Soporte Transfusional en la Aplasia Medular Profilaxis antimicrobiana en pacientes con Anemia Aplásica Tratamiento de infecciones en anemia aplásica Inmunizaciones en pacientes con Anemia Aplásica Afrontamiento psicológico en el paciente con diagnóstico de Aplasia Medular

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I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas

Coordinación General: Dra. Zulay Chona

Coordinadores: Dr. Carlos Mendoza Dra. Exarela de Baena Dra. Zulay Chona Dr. Mauricio Salazar Colaboradores: (Por orden alfabético)

Dra. Mildred Borrego Dra. Ana Carvajal Dra. Zulay Chona Dr. Marcos Di Stefano Dra. Marie Laure García Dra. María Esther Guevara Dra. Sandra González Dra. Ada Hernández Dr. Marcos Hernández Dra. Mª Eugenia Landaeta Dr. Carlos Mendoza Dra. Ciramar Navarro Lic. Alejandra Oliveros Lic. Aramilena Prado Dr. Francisco Ramírez Dra. Carolyn Redondo Dr. Alejandro Rísquez Lic. Norma del Rosario Rodríguez Lic. Patricia Rodríguez Dra. Exarela Salazar Dr. Mauricio Salazar Dra. Christiane Saltiel Dra. Maureen Sánchez Dra. Elsa Tovar Dra. Dalia Velásquez

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Introducción La Aplasia Medular forma parte de los síndromes de insuficiencia medular, que quizás debido a su relativa baja incidencia, es una de las patologías que aún estaba pendiente por revisión por parte de la Sociedad Venezolana de Hematología, organismo que desde hace varios años viene auspiciando la elaboración de consensos y manuales que sirvan de guías diagnósticas, facilitando la divulgación del conocimiento en forma estandarizada, así como el establecimiento de guías terapéuticas. Durante el presente período, la junta directiva de la SVH, delegó en un grupo de expertos la labor de recoger y resumir la información actualizada sobre esta enfermedad, los cuales hoy nos presentan un completo consenso que será una valiosa herramienta en el manejo de los pacientes con aplasia. Mi reconocimiento al grupo de médicos que con gran capacidad de trabajo, responsabilidad y dedicación, hicieron posible la publicación de este consenso.

Dra. Mercedes Prieto Presidenta Sociedad Venezolana de Hematología 2015

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Prólogo El I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas tiene como objetivo unificar los criterios clínicos, diagnósticos y terapéuticos; presentarlos como una guía práctica y accesible para el médico, basados en la mejor evidencia científica disponible y adaptada al contexto nacional. Está organizado en 4 capítulos donde, en el primero se describen Definiciones, clasificaciones, epidemiología y fisiopatología de la Anemia Aplásica Adquirida, el segundo habla de los Síndromes de Falla Medular Constitucionales o Hereditarios, el tercero del Tratamiento de Anemia Aplásica Adquirida en niños, adolescentes, adultos y en situaciones especiales y el cuarto destaca las medidas de soporte que incluyen el Soporte Transfusional, la Profilaxis antimicrobiana, el Tratamiento de infecciones e Inmunizaciones en pacientes con Anemia Aplásica y el Afrontamiento psicológico en el paciente con diagnóstico de Aplasia Medular. Cabe destacar que los consensos están enmarcados dentro de los objetivos que se ha planteado la Sociedad Venezolana de Hematología, en su búsqueda por alcanzar la unificación del diagnóstico y tratamiento de las patologías hematológicas; para lo cual contamos esta vez con la participación de un grupo selecto de hematólogos, infectólogos, psicólogo y bioanalistas quienes tuvieron una participación activa y decisiva en el mismo, mediante reuniones de trabajo, revisiones bibliográficas actualizadas y discusiones grupales que finalmente se plasmó con las respectivas conclusiones y recomendaciones en este consenso. Por último agradezco a todos los profesionales de la salud que con compromiso, profesionalismo, ímpetu científico y devoción me han acompañado en la realización de este proyecto y por supuesto al laboratorio Sanofi-Aventis por su apoyo para la publicación y distribución del contenido de este consenso. Dra. Zulay Chona Coordinadora del I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas Caracas, Octubre 2015

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Abreviaciones: AA: Anemia aplásica AAa: Anemia aplásica adquirida ADN: Ácido desoxirribonucleico AF: Anemia de Fanconi ARN: Ácido ribonucleico CD: Complejo de diferenciación CMF: Citometría de flujo CMV: Citomegalovirus CPH Célula(s) progenitora(s) hematopoyética(s) CPM-MO: Célula(s) pluripotencial(es) mesenquimática(s) de la médula ósea CPPH: Células pluripotenciales/progenitoras hematopoyéticas CRC: Citopenia refractaria congénita CXCR4: Receptor tipo 4 de quimioquina, fusina o CD184 DC: Disqueratosis congénita FBTC: Factor beta transformador del crecimiento FNT-α: Factor de Necrosis Tumoral alfa FOXP3: “Forkhead box P3” (“caja de cabeza de tenedor” P3), o scurfina FSP: Frotis de sangre periférica FSP: Frotis de sangre periférica GPI Glicosil fosfatidil inositol HLA: Antígeno leucocitario humano HPN: Hemoglobinuria paroxística nocturna IFN-γ: Interferón gamma IL-17: Interleuquina 17 MIP-l alfa: Proteína inflamatoria derivada del macrófago 1 alfa MO: Médula ósea NCS: Neutropenia congénita severa PA-GPI: Proteínas ancladas al GPI PIG-A: Fosfatidil inositol n-acetilglucosaminiltransferasa RCP: Reacción en cadena de la polimerasa SDB: Síndrome de Diamond-Blackfan SMD: Síndrome mielodisplásico SSD: Síndrome de Shwachman-Diamond TAR: Trombocitopenia con ausencia de radio TCAM: Trombocitopenia congénita amegacariocítca TCPH: Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas TERC: Componente ARN de la telomerasa TERT: Telomerasa transcriptasa inversa Th: Linfocitos T “helper” (ayudadores) TIS: Terapia inmunosupresora TMO alo: Trasplante de médula ósea alogénico TMO: Trasplante de médula ósea Tregs: Linfocitos T reguladores VEB: Virus Epstein Barr VHH-6: Virus herpes humano 6 VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana

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Coordinador: Dr. Carlos Mendoza

Médico Hematólogo. Unidad Académica de Histología. Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes (ULA). Centro Integral de Hematología y Oncología Médica (CIMHO), Edo. Mérida

Colaboradores: Dra. Marie Laure García

Médico Patólogo. Sección de Hemo-Patología. Instituto de Anatomía Patológica José O’Daly. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.

Dra. María Esther Guevara

Médico Patólogo. Sección de Hemo-Patología. Instituto de Anatomía Patológica José O’Daly. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.

Lic. Alejandra Oliveros

Lcda. en Bioanálisis. Especialista en Citometría de Flujo. Sección de Citometría de Flujo del Hospital Dr. Domingo Luciani (IVSS). Caracas.

Dra. Aramilena Prado

MSc. Biología Celular. Sección de Citometría de Flujo. Laboratorio UNIDIN. Caracas.

Lic. Patricia Rodríguez

Lcda. en Bioanálisis. Especialista en Citometría de Flujo. Unidad de Citometría de Flujo del Banco Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Caracas.

Dra. Christiane Saltiel

Médico Hematólogo. Banco Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Policlínica Metropolitana. Caracas.

Dra. Elsa Tovar

Médico Hematólogo. Laboratorio Biocell. Caracas.

Dra. Dalia Velásquez

Médico Hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.

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CAPÍTULO 1 Definiciones, clasificaciones, epidemiología y fisiopatología de la Anemia Aplásica Adquirida Definición y clasificación etiológica La anemia aplásica (AA) es una enfermedad hematológica no maligna, poco frecuente, que forma parte de los síndromes de falla medular, caracterizada por pancitopenia periférica y médula ósea (MO) hipocelular de forma persistente, en ausencia de signos morfológicos displásicos mayores y fibrosis, más al menos dos de los siguientes hallazgos:1 a. Hemoglobina < 10 g/dL b. Cuenta de plaquetas < 50 x 109/L c. Cuenta de neutrófilos < 1,5 x109/L Desde el punto de vista etiológico, puede tratarse de un problema adquirido o congénito. A su vez, la anemia aplásica adquirida (AAa), puede ser primaria/idiopática o secundaria. La mayoría de los casos corresponde a AAa idiopática. Puede afectar a niños y adultos2 (Tabla 1). Tabla 1. Clasificación etiológica de los síndromes de Falla Medular 2,3 Hereditarios:

Anemia de Fanconi (AF), Disqueratosis Congénita (DC), Síndrome de Diamond-Blackfan (SDB), Síndrome de Shwachman-Diamond (SSD), neutropenia congénita severa (NCS), trombocitopenia congénita amegacariocítica (TCAM) y trombocitopenia con ausencia de radio (TAR)

Adquiridos:

1) Primario/idiopático: Representa el 70% - 80% de los casos 2) Secundario a infecciones, medicamentos, tóxicos, irradiación

Fuentes: Miano M, Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol. 2015 Jun;101(6):527-35. Shimamura A. Inherited bone marrow failure syndromes: molecular features. Hematology A Soc Hematol Educ Program. 2006:63-71.

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Epidemiología Se calcula que la incidencia en Europa y en los Estados Unidos de América es de 2 a 2,34 casos por millón de habitantes; mientras que en el este y en el sureste asiático es mayor (3,9 a 5 casos por millón de habitantes en Tailandia y 7,4 casos por millón de habitantes en China).4 La AA en niños también pareciera ser más frecuente en los países asiáticos, por ejemplo en Alemania se ha informado una incidencia de 2 casos pediátricos por cada millón de habitantes por año, en comparación con lo reportado en Corea del Sur de 4,6 casos pediátricos de AA por cada millón de habitantes. En los niños con AA se ha tratado de identificar algunas diferencias en relación con los adultos, por ejemplo la frecuencia de HLA-DR2 en la edad pediátrica. La evaluación de los niños requiere una mayor atención en el reconocimiento de síndromes hereditarios en los que la insuficiencia de la médula ósea (MO) es una característica.5 La AA es más frecuente en hombres que en mujeres. En Venezuela, no contamos con un registro confiable de los casos con AA, sin embargo, en un estudio de seguimiento a 40 pacientes, durante 16 años realizado en el Hospital Dr. Domingo Luciani (Caracas, Venezuela) se reportó que el 37,5% de los pacientes eran de sexo femenino y el 62,5% de sexo masculino, el 80% presentó AA idiopática.6 Criterios de severidad La clasificación de la severidad de la AA de acuerdo con la intensidad de la disminución de la celularidad en la MO y de las citopenias periféricas, se mantiene desde 1976 (Tabla 2).7,8 Tabla 2. Clasificación de la AA de acuerdo con la severidad7,8 GRADO

CRITERIO

Severa

Celularidad en la MO 2

>1?

>3

1

?

Abreviaciones: Masc., Masculino; Femen., Femenino; AR, Autosómico Recesivo; RLX, Recesivo Ligado al cromosoma X; AD, Autosómico Dominante; SMD, Síndrome Mielodisplásico; Cabeza y cuello, carcinoma escamoso de cabeza y cuello; Osteosarc., Osteosarcoma; Ginecolog, Ginecológico. Fuente: Alter BP. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:29-39.

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I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas

Coordinadora: Dra. Zulay Chona

Médico Hematólogo y Pediatra. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas (UCV) y Hospital Dr. Domingo Luciani IVSS. Caracas.

Colaboradores: Dra. Mildred Borrego

Médico Hematólogo. Banco Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Hospital de Clínicas Caracas

Dra. Exarela De Baena

Médico Hematólogo. Hospital de niños de Maracaibo. Instituto Hematológico de Occidente. Edo. Zulia.

Dr. Marcos Di Stefano

Médico Hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de sangre Hospital Dr. Domingo Luciani IVSS. Hospital de Clínicas Caracas

Dra. Sandra González

Médico Hematólogo. Hospital Metropolitano del Norte. Valencia, Edo. Carabobo

Dra. Ada Hernández

Médico Hematólogo y Pediatra. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas (UCV)

Dr. Marcos Hernández

Médico Hematólogo. Hospital Central Ciudad Tejera. Valencia. Edo. Carabobo

Dra. Ciramar Navarro

Médico Hematólogo. Clínica Briceño Rossi. Caracas

Dr. Francisco Ramírez

Médico Hematólogo. Hospital de Clínicas Caracas. Caracas

Dra. Christiane Saltiel

Médico Hematólogo. Banco Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Policlínica Metropolitana. Caracas.

Dra. Maureen Sánchez

Médico Hematólogo. Hospital Dr. Domingo Guzmán Lander IVSS. Barcelona Edo. Anzoategui

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CAPÍTULO 3 Tratamiento de Anemia Aplásica Adquirida en niños, adolescentes, adultos y en situaciones especiales. Introducción Las estrategias de tratamiento para los pacientes con Anemia Aplásica Adquirida (AAa) dependerán de la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente y la disponibilidad de un donante emparentado. Las mejoras en la supervivencia se deben también en parte a la terapia de apoyo o de soporte, ya que las infecciones y el sangrado siguen siendo una causa importante de la morbilidad y la mortalidad.1 La supervivencia es significativamente mejor en los niños en comparación con los adultos.2 Es recomendable un enfoque multidisciplinario en su atención. Hay dos opciones terapéuticas: la primera y de elección, es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), de preferencia con un donante emparentado compatible u otra fuente de CPH, y la segunda, un tratamiento médico dirigido a la supresión del proceso destructivo inmunológico.3 Medidas Generales: Los síntomas relacionados con la anemia y trombocitopenia pueden corregirse con transfusiones, las infecciones se deben abordar con antibióticos de amplio espectro cuando la fiebre o infección se produzca en presencia de neutropenia severa ( 40 AÑOS

1era línea

TMO donante idéntico GAT+CsA si no hay donante

GAT + CsA

2da línea

TMO con donante no relacionado GAT + CsA si no hay donante

TMO con donante idéntico GAT + CsA si no hay donante

3era línea

Terapia inmunosupresora experimental TMO con donante alternativo Mejores cuidados de soporte

TMO con donante no relacionado Tratamiento inmunosupresor experimental Mejores cuidados de soporte

Fuente: Jakob R. Passweg and Judith C.W. Marsh. et al. Aplastic Anemia: First-line Treatment by Immunosuppression and Sibling Marrow Transplantation . 52nd ASH.Education Program book. pag 36-42.Orlando.Florida. December. 4-7,2010.

La terapia específica comprende: 1. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH). 2. Tratamiento inmunosupresor (TIS) 1. Trasplante de TCPH En el trasplante alogénico, el paciente recibe células madres de un donante emparentado idéntico; es el tratamiento de primera línea en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (< 40 años). Las tasas de trasplantes exitosos son mayores en niños. O bien recibe células de un donante no relacionado o de cordón umbilical. Más del 80% de los pacientes trasplantados tienen recuperación completa de la función medular.8 Se ha confirmado que los factores predictores de sobrevida al TMO, incluyen: Un donante hermano HLA compatible, edad inferior a 16 años, trasplante temprano (tiempo desde el diagnóstico hasta el trasplante menor de 83 días) y sin régimen de acondicionamiento con radiación.9 Una ventaja del TMO sobre el tratamiento inmunosupresor estándar es la marcada reducción tanto en el riesgo de recaída como evolución hacia trastornos clonales como SMD y HPN.7,10 En pacientes con donante HLA idéntico, en quien el TMO no es usado como tratamiento de primera línea, permanece como una opción de tratamiento de segunda línea en caso de falla del TIS.6

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La selección del mejor régimen de acondicionamiento para el trasplante depende de la condición del paciente, los tratamientos previos recibidos, el número y calidad de las transfusiones recibidas que a menor cantidad la primera opción es Ciclofosfamida (CFA) y a mayor número por aumentar la posibilidad de rechazo temprano o tardío hasta en un 20%, se asocian otros agentes como Busulfán (BU) y Fludarabina (FLU).11,12 Los pacientes deben ser tratados en centros con personal calificado y recursos adecuados de soporte para una pancitopenia profunda y prolongada. La sobrevida ha mejorado en forma progresiva al ser analizada por décadas.13 Es de buen pronóstico la realización de TCPH emparentado en los 3 primeros meses del diagnóstico y la identificación de anemia aplásica refractaria al tratamiento inmunosupresor, que pudiera estar asociada con alteraciones no inmunológicas14 como síndrome de telómeros cortos y que requiere con urgencia de un donante no emparentado para el trasplante, obtenido de los registros internacionales.15,16 La posibilidad de utilizar un donante emparentado con la implementación de trasplante Haploidéntico administrando Ciclofosfamida posterior a la infusión de Células Progenitoras Hematopoyéticas (CPH) es una buena opción de tratamiento17,18 y es reportada su aplicación en centros internacionales incluyendo los países Latinoamericanos (LABMT). Tabla 2. Donante emparentado idéntico: Tipos de acondicionamiento de acuerdo al número de transfusiones.19 a) ≤ 15 transfusiones D-6

D-5

D-4

D-3

CFA

CFA

CFA

CFA

D-2

D-1

D-CERO TMO

b) 16-50 transfusiones D-8

D-7

D-6

D-5

BU

BU

BU

BU

D-4

D-3

D-2

CFA

CFA

D-1

D-CERO

D-1

D-CERO TMO

c) > 50 transfusiones D-6

D-5

D-4

D-3

D-2

FLU

FLU

FLU

FLU + BU

FLU + BU

TMO

Fuente: (Directrices Brasileñas de Trasplante 2012. Falencias medulares adquiridas e hereditarias capitulo 2 pag. 19-30 Boffim C, Medeiros L, Calado, R Pasquini R)

En el grupo de menos de 15 transfusiones se asocia Globulina antilinfocito obtenida de conejo (GAL) 3,5 mg/kg o de caballo (GAT) 30mg/kg/3 días. La fuente de obtención de células progenitoras hematopoyéticas (CPH), recomendada es la medula ósea en dosis mayores a 2 x 108 mononucleares por kg de peso del receptor con CD34+ mayor a 2 x 106 kg de peso del receptor.

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Inmunoprofilaxis: Se realiza con metotrexate 15mg/m2 SC día +1 (24 horas después de la infusión de CPH) y 10 mg/m2 día +3, +6,+11, y ciclosporina desde día -1 a 3 mg/kg endovenoso en el periodo del trasplante y luego vía oral a dosis de 5-7mg/kg de peso para mantener niveles en sangre entre 200 y 300 mg., la retirada lenta después del año al tener independencia de transfusiones, valores hematológicos normales, sin enfermedad injerto contra huésped y en una forma muy lenta en el tiempo por el riesgo elevado de rechazo tardío. - Donantes no emparentados, requieren mayor inmunosupresión con GAL, radioterapia corporal total en bajas dosis y otros agentes inmunosupresores como tacrolimus y micofenolato. - Trasplante singénico, merece una consideración especial ya que un 30% de los pacientes que reciben infusión de medula ósea, sin acondicionamiento pueden recuperar la función hematopoyética, los que no responden reciben acondicionamiento logrando buena sobrevida.20,21 - Los paciente con HPN y forma aplásica tienen indicación de TCPH con donante emparentado compatible, el trasplante no emparentado tiene mayor riesgo de EICH aguda y crónica, requiere mayor inmunosupresión con GAL, debe ser realizado en centros con experiencia reconocida. También debe considerarse el TCPH en pacientes que no logren acceso o respuesta al eculizimab. 2. Terapia inmunosupresora (TIS) En pacientes sin indicación de TCPH o que no cuenten con un donante compatible. Los fármacos inmunosupresores que se utilizan en el tratamiento estándar con más frecuencia son: la globulina antitimocítica (GAT) en combinación con un inhibidor de la calcineurina: la Ciclosporina-A (CsA) más metilprednisolona; por un período Tabla 3. Diferentes tipos de Globulina Antitimocítica.7 Tipo de GAT

Células usadas para inmunización

Especie animal

Dosis

ATGAM (globulina anti-timocítica de caballo)

timocitos humanos

Caballo

40mg/kg/día x 4 días Tratamiento estándar en USA

LINFOGLOBULINA

timocitos humanos

Caballo

15mg/kg/día x 5 días

Ya no disponible

TIMOGLOBULINA (globulina anti-timocítica de conejo)

timocitos humanos

Conejo

3,75 mg/kg/día x 5 días

Pocos estudios publicados. Única disponible en Europa

GAT Fresenius

Línea celular Jurkat LLA-Células T*

Conejo

5mg/kg/día x 5 días

Datos de respuesta inferiores en estudios con un número limitado de pacientes

Observaciones

* LLA –T: Leucemia Linfoblástica Aguda a células T. Fuente: Passweg JR, Marsh JC. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:36-42.

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de tres o más meses junto con la terapia de apoyo, obteniéndose un 60-80% de respuesta, que puede ser completa o parcial y 75% de supervivencia a los 5 años, mayor en los pacientes más jóvenes.22 2.1.- La Globulina anti–timocítica (GAT) es obtenida por inmunización de conejos o caballos con timocitos humanos y una tercera globulina antilinfocítica se obtiene de la línea celular de LLA T Jurkat. Mecanismo de acción: - Produce intensa depleción de las células T en sangre, bazo, ganglios, por lisis mediada por complemento. - Modula los mecanismos de activación, de migración celular y citotoxicidad de las células T. - Induce apoptosis de células B, NK y monocitos, pero en poca intensidad. - La depleción ocurre a las 24 horas de la primera dosis y el efecto es profundo y prolongado. Dosis: - Globulina Anti-timocítica de caballo: 40 mg/kg/día X 4 días - Globulina Anti-timocítica de conejo: 3,75 mg/kg/día x 5 días o 1,5 fco. Ampolla/ 10 kg peso/día x 5 días. - Globulina Anti-linfocítica (línea celular LLAT Jurkat): 5 mg/kg/día x 5 días. Infusión de la GAT. Prueba de sensibilidad: Se lleva a cabo una prueba de sensibilidad intradérmica solo para el suero de caballo; y se realiza desensibilización a los que reaccionan a la inyección intradérmica. La infusión se coloca a través de una vía central preferiblemente bilumen o trilumen y se mantienen las cifras de plaquetas > 20 x 109/L durante el período de administración. Se recomienda la supervisión de la infusión por personal médico. La infusión inicial se realiza durante varias horas según la GAT empleada, con premedicación 30 minutos antes (maleato de clorfeniramina, antipiréticos, hidrocortisona), para reducir las reacciones a la infusión que suelen ser severas, como la aparición de anafilaxia, fiebre, temblores, rash, hipertensión y/o hipotensión, trombocitopenia. La enfermedad del suero, consecuencia de la administración de esta proteína heteróloga, ocurre entre 7 y 14 días de iniciada la infusión y se manifiesta por artralgias, mialgias, rash, fiebre y/o proteinuria; se previene con el empleo de metilprednisolona y se trata con hidrocortisona hasta la mejoría del cuadro. 2.2.- Metilprednisolona/Prednisona: a dosis de 2 mg/kg/día IV desde el día 1 a 5 de la infusión de la GAT, luego Prednisona a 1 mg/kg/día VO desde el día 6 al 11 y descenso gradual hasta suspensión el día 21. 2.3.- Ciclosporina A (CsA): inhibidor potente de los linfocitos T, vía inhibición de la calcineurina. Es la única droga que tiene eficacia en la anemia aplásica comparable a la GAT, pero los estudios han demostrado que su efecto es mayor al asociarla a esta

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última. Se administra a dosis de 15 mg/kg/día en niños y a 10 mg/kg/día en adultos VO repartido en dos dosis, cada 12 horas, comenzando el mismo día de la GAT, o más tardíamente, una vez suspendida la metilprednisolona. Se recomienda realizar el nivel sérico el día 14 que debe encontrarse entre 200-400 μg/L en adultos y niños.23 El descenso de la CsA, se inicia después de 12 meses de obtenida la máxima respuesta (este lapso de tiempo puede variar, pero todos los protocolos recomiendan dejar pasar al menos 3 meses, luego de obtenida la máxima respuesta). Este debe ser muy lento, aproximadamente el 10% de la dosis por mes. El descenso rápido de la CsA se correlaciona con desarrollo de recaída de la enfermedad. Un 15% a 20% de los pacientes requieren CsA permanentemente. Anemia aplásica en el embarazo La anemia aplásica puede presentarse en el embarazo debido al azar y a otras causas que deben ser investigadas. La enfermedad puede remitir después de la culminación de la gestación bien sea espontánea o terapéuticamente. Puede progresar durante el embarazo y hay un riesgo significativamente alto de recaída en pacientes quienes previamente habían respondido con la terapia inmunosupresora. En contraste, después del TMO alogénico exitoso, el embarazo no parece desencadenar la recaída de la enfermedad.12 Es posible para una paciente con anemia aplásica tener un embarazo seguro. El pronóstico es mejor que hace años atrás, en gran parte debido a mejores cuidados de soporte particularmente con apoyo transfusional. Los cuidados de soporte es el principal tratamiento en la anemia aplásica del embarazo y el contaje plaquetario pudiese si es posible, mantenerse por encima de 20 x 109/L con transfusiones plaquetarias.12,24 La GAT no se recomienda durante el embarazo.4,25 Se puede considerar la ciclosporina en el embarazo a la dosis de 5 mg/kg por día, para mantener los niveles entre 150 μg/dl y 250 μg/dl. La respuesta a la ciclosporina es tardía y puede observarse entre 6 y 12 semanas. Es esencial que la paciente y sus recuentos sanguíneos sean monitoreados frecuentemente a lo largo del embarazo.12 Anemia aplásica en el Anciano La decisión de usar GAT en pacientes ancianos puede ser difícil y requerir una valoración cuidadosa y discusión de los riesgos del paciente. Los porcentajes de respuesta y supervivencia son bajos comparados con los pacientes jóvenes.7,12 Los porcentajes de respuestas para los pacientes en mayores de 60 años, 50-59 y menores de 50 años son de 37%, 49% y 57%, la supervivencia a 5 años es de 50%, 57% y 72% respectivamente. Para los pacientes mayores de 70 años, la supervivencia a 10 años es de 33% comparado con 60% para aquellas edades comprendidas entre 50 y 70 años.7,12 Los pacientes mayores de 60 años también tienen un alto riesgo de eventos cardíacos serios después de la GAT. Aunque no hay una edad límite para el tratamiento con GAT, las consideraciones para el tratamiento pueden ser precedidas por valoraciones médicas que excluyan co-morbilidades significativas y reevaluación de médula ósea incluyendo citogenética y/o FISH para excluir SMD hipoplásico. Se debe explicar al

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paciente el riesgo de mortalidad por sangrado, infección o eventos cardíacos del tratamiento con GAT. La ciclosporina debe considerarse, pero debido a que incrementa el riesgo de toxicidad renal e hipertensión en pacientes ancianos debe utilizarse una dosis que mantenga los niveles de ciclosporina entre 100-150 µg/l.7,12 Tabla 4. Esquemas de TIS en AAa en niños, adolescentes y adultos2

MEDICAMENTO PREMEDICACION*: Acetaminófen/Paracetamol Maleato de Clorfeniramina/ Clorotrimeton® ATGAM * (globulina antitimocítica de caballo) ó Timoglobulina * (globulina antitimocítica de conejo) Ciclosporina (CsA)

DOSIS

VÍA DE ADMINISTRACIÓN VO

Ambos 30 minutos antes de la infusión de GAT

10-15 mg/Kg/dosis 2,5 mg/m2/dosis MAXIMA 12 MG

IV / VO

40 mg/Kg/día

IV

3.75 mg/Kg/día

IV

10 mg/Kg/dosis Adultos

VO

A partir del día 1 ó 5 Realizar nivel sérico el día 14 y debe estar entre 200-400 ng/ml. Se administra por 12 meses, luego del año disminuir según respuesta.

IV / VO

Días 1 al 5: 2mg/kg/dosis Después del GAT cambiar a prednisona 1 mg/kg/dosis VO del día 6 al 10, con reducción del día 11 al 21.

15 mg/Kg/dosis Niños

Metilprednisolona/ prednisona

ESQUEMA

2 mg/Kg/dosis

Días 1 al 4 Infusión: 4 a 6 horas Días 1 al 5 Infusión: 6 a 8 horas

Fuente: Modificada de Hartung HD, Olson TS, Bessler M. Acquired aplastic anemia in children. Pediatr Clin North Am. 2013 Dec;60(6):1311-36.

Respuesta al Tratamiento Las tasas históricas de respuesta publicadas son de 50%-70%. Sin embargo, los últimos trabajos prospectivos con GAT de conejo mostraron resultados inferiores, en el orden del 35% - 50%. La respuesta es evidente dentro a los 3-4 meses de iniciado el tratamiento. Un número importante de pacientes mejora la calidad de la respuesta a los 6 meses. La mortalidad temprana reportada es de 0 a 6%4.

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Tipos de respuesta al tratamiento inmunosupresor: - Respuesta Completa (RC): independencia transfusional asociada a recuentos: Hb > 11 g/dL Plaquetas > 100 x109/L Neutrófilos > 1,5 x 109/L - Respuesta Parcial (RP): independencia transfusional, pero sin lograr los valores de la RC en el hemograma. - No respondedores (NR): no obtienen la independencia transfusional. La no respuesta puede definirse a los 6 meses de recibido el tratamiento inmunosupresor. Factores predictivos de no respuesta al tratamiento inmunosupresor: 1. Edad > 18 años. 2. Recuento absoluto de linfocitos < 1 x 109/L 3. Reticulocitos < 25 x109/L4,7 Seguimiento El seguimiento después del tratamiento con GAT y ciclosporina, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente con contajes sanguíneos completos para evidenciar recaídas y también para detectar desordenes clonales tardíos tales como HPN, SMD y LMA. A los 3-4 meses post-GAT, un estudio para HPN pudiese ser realizado. La reevaluación de la médula ósea con citogenética está indicada si hay evidencia de recaída o algún otro cambio en la cuenta sanguínea.7 Recaída de la enfermedad Es la reaparición de pancitopenia, luego de por lo menos 3 meses de independencia transfusional, tras excluir la progresión clonal a LMA o SMD. Las tasas de recaída publicadas oscilan del 13% en pacientes pediátricos al 20% en adultos, a los 5 años post-tratamiento, tasas que se han reducido significativamente desde la década de 1980, con la administración prolongada de CsA. La mayoría de los pacientes que recaen lo hacen entre los 2 a 4 años post-tratamiento, aproximadamente el 60% pueden responder a un segundo ciclo de GAT más ciclosporina.4,26,27 Pacientes refractarios al primer ciclo de tratamiento inmunosupresor Excepto el TCPH, ninguna otra terapia ha demostrado hasta la fecha ser una opción terapéutica apropiada, en pacientes refractarios. Algunos pacientes pueden responder a: - Nuevo ciclo de GAT + CsA. (30%) - Danazol: logra 20% de RC a 3 meses de iniciado el tratamiento. Se asocia a un aumento importante de recaída en niños.

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- Aumentar los niveles de CsA: puede mejorar la respuesta. - Otros tratamientos inmunosupresores no han demostrado superioridad a la combinación GAT-CsA y se usan en grupos seleccionados de pacientes. Micofenolato de Mofetil: Puede ser una alternativa para los pacientes no respondedores.7,12 Ciclofosfamida: en altas dosis 45 mg/kg/día x 4 días se observa respuesta en 40% de los pacientes, pero con alta morbimortalidad debida a una aplasia muy prolongada, es considerada solo como terapia de 2ª y 3ª línea.2,28 Oximetolona: Está disponible como opción para aquellos pacientes en quienes fallaron varios cursos de GAT y ciclosporina y en aquellos donde el tratamiento estándar inmunosupresor no es posible.12 Agonistas de TPO: en este momento existen trabajos en curso son eficaz para el tratamiento de la AAS refractaria a TIS. Existe evidencia de que la droga actúa estimulando directamente las células progenitoras hematopoyéticas medulares promoviendo la recuperación hematológica en los pacientes con falla medular. Muchos estudios están en curso en este momento asociando esta droga con la TIS convencional para el tratamiento de AAS, AA refractaria y AANS. Una preocupación en relación al uso del Eltrombopag es la potencial evolución clonal; sin embargo, es muy pronto para saber si esta droga aumento el riesgo de transformación clonal.21,22 Estudios recientes sugieren que eltrombopag y otros agonistas de los receptores de trombopoyetina (c-MPL), pueden representar un nuevo enfoque para el tratamiento de la AAa, una preocupación importante es el posible aumento del riesgo de evolución clonal y leucemia.2,28,29,30,31 Alemtuzumab: (Campath) Datos recientes provenientes de diferentes grupos de trabajo han demostrado claramente la eficacia biológica especialmente en el contexto de la AA en recaída, con experiencia menos amplia en pacientes con AA refractaria de acuerdo al consenso del EBMT para pacientes con AA que fallan a la terapia inicial con GAT y no son candidatos a trasplante.32,33 Inhibidores de la kinasa mTOR: sirolimus (rapamicina), en la prevención del EICH. Se han estudiado anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antígenos de los linfocitos T. A excepción de reportes de casos, nada ha sido probado como tratamiento, Anti-IL2R (anti-CD25) (daclizumab): respuesta en 20%.28 Rol del FEC-G en el tratamiento de la anemia aplásica adquirida. Agregar FSC-G no ha demostrado aumentar la tasa de respuestas, ni la supervivencia global. Se evidencia una menor incidencia de infecciones y reducción en los días de hospitalización. Se ha reportado la asociación de su administración prolongada con

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desarrollo de evolución clonal a LMA y SMD. Por ello, se recomienda su empleo sólo en pacientes con infecciones severas, por periodos cortos y que al presentar aumento del recuento de neutrófilos dentro de la semana de iniciado el FSC-G se suspenda. Del 10% al 15% de los pacientes pueden presentar progresión clonal a LMA, SMD o expansión de un clon HPN con franca hemólisis a 5-10 años del diagnóstico.34,35 El tratamiento inmunosupresor en comparación con TMO La tasa de respuesta hematopoyética después de GAT / CsA es del 60-70% y la probabilidad de supervivencia a los 5 años varía de 60 a 85%, sin embargo, hasta 40% de los pacientes eventualmente recaen. En un estudio reciente de los resultados de la EBMT de 2479 pacientes con AAS, los análisis de supervivencia actuariales se realizaron de acuerdo a si el tratamiento de primera línea del paciente era TMO o TIS. A los 10 años la supervivencia fue del 73% en receptores de TMO y 68% en los tratados con TIS (p= 0,002). Las tasas de cáncer secundario fue diez veces mayor en los pacientes que recibieron TIS solo (1,2%) en comparación con los que recibieron TMO (0,1%).36 Anemia aplásica y clon de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) El tratamiento de la HPN en el contexto de AA no ha sido bien estudiado. La hemólisis por HPN no se beneficia de globulina antitimocítica, pero los pacientes en los que coexiste AA y HPN pueden responder a ciclosporina. Los pacientes con HPN que responden a eculizumab, no mejoran sus recuentos de plaquetas ni de neutrófilos. Cuando los pacientes con HPN tienen reticulocitopenia, la anemia está probablemente más relacionada con producción eritroide deficiente que con hemólisis, aunque la falla medular y la hemólisis pueden coexistir. El inhibidor de complemento Eculizumab es un tratamiento altamente efectivo para reducir la hemólisis y el riesgo de trombosis, pero no mejora la función medular ni la AA que acompaña a HPN, de modo que el medicamento está indicado fundamentalmente para los pacientes con HPN clásica. En el primer reporte del registro internacional de HPN, 43.5% de los 1.610 pacientes registrados tenían diagnostico de AA37. Independientemente del tamaño del clon HPN, el diagnóstico de AA severa debe ser atendido de inmediato con TIS o TCPH, debido a que las complicaciones de las pancitopenias severas (en especial la neutropenia) representan la causa principal de morbimortalidad en AA severa.38 Clones HPN como marcador pronóstico en AA Aunque en varios estudios la presencia de clonas HPN ha resultado ser un factor de buen pronóstico para la respuesta a TIS, la teoría del privilegio inmune de la evolución de la HPN, implicaría que en los pacientes respondedores al tratamiento se aliviaría la presión inmune que lleva al escape. Por el contrario, muchos pacientes que responden a globulina antitimocítica o ciclosporina muestran progresión a hemólisis por HPN, debido a desinhibición de la proliferación de los clones HPN. Esta observación es consistente con la posibilidad de que el fenotipo HPN pueda ser un dispa-

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rador para la reacción inmune, que no es selectiva, por lo que, ahora sin inhibición, los clones HPN proliferan libremente.39 Hay poca evidencia concreta y reproducible de que la población celular HPN sea más susceptible a TIS.40 La presencia de un clon HPN ha sido reportada como predictiva de buena respuesta a TIS por unos,40,41 pero otros autores no han encontrado los mismos resultados.42,43,44 Uno de los problemas es la falta de consenso para definir expansión clonal, con rangos entre 0,003% a 1%.45 En la evaluación de la historia natural de 27 pacientes con AA y clon HPN tratados con inmunosupresores o con ciclofosfamida, Pu y cols describieron que en aproximadamente la mitad de ellos el tamaño del clon aumentó, mientras que en el 25% se redujo y en otro tanto permaneció estable. En ese estudio, la hemólisis (evidenciada por nivel de lactato deshidrogenasa mayor de 1.5 el límite superior), se correlacionó con el tamaño del clon en glóbulos rojos y en granulocitos; en un solo paciente la hemólisis intravascular fue significativa y requirió terapia con eculizumab y ninguno desarrolló trombosis.46 En un reporte de 807 pacientes con AA en un único centro en China, el grado de leucopenia fue el único factor de riesgo para la evolución de AA a HPN.47 En 207 pacientes con AA estudiados retrospectivamente, Scheinberg y cols encontraron que el desarrollo de clones HPN en pacientes que no lo tenían previo a la TIS con el esquema de globulina antitimocítica de caballo y ciclosporina, es poco común, y en aquellos con clones HPN preexistentes, lo más probable es que el gen disminuya de tamaño en los años siguientes. Solo en 25% de ellos el clon se expande, y la hemólisis suele ser leve o subclínica y la trombosis muy infrecuente.46 En Venezuela, Gutiérrez y cols presentaron en 2007, la detección de clones HPN por citometría, en glóbulos rojos y polimorfonucleares en 65% de pacientes con AA, que se correlacionó con mejor respuesta al TIS. En esta investigación solo se utilizó el marcador CD55.48 Antes de la introducción del eculizumab, los pacientes con HPN clásica con síntomas severos (trombosis, dolor intratable, hemólisis severa) y aquellos con HPN asociada a falla medular (AA) eran tratados con trasplante de CPH, especialmente si tenían donante emparentado. Hoy en día, la indicación de trasplante ha cambiado sustancialmente. El trasplante de CPH no debe ser ofrecido como terapia inicial a los pacientes con HPN clásica, excepto si el eculizumab no está disponible. Tanto la HPN como la AA pueden ser curadas con trasplante alogénico de médula ósea pero solo es ofrecido a la minoría debido a la elevada morbimortalidad potencial y a la disponibilidad de terapias menos tóxicas49. El Internacional Bone Marrow Transplant Registry reporta SV a los 2 años de 56% y el European Blood and Marrow Transplant Group reporta SV a 5 años de 70% después de trasplante alogénico, aunque en este último sólo la mitad de los pacientes cumplían criterios de HPN clásica. Los pacientes con peor SV fueron aquellos en los que la indicación de trasplante fue tromboembolismo50. El trasplante con acondicionamiento no mieloablativo ha demostrado ser capaz de erradicar el clon HPN.51 El trasplante de CPH es la mejor opción para los pacientes con HPN que cum-

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plen criterios de AA severa o aquellos raros pacientes con HPN clásica que no responden a eculizumab. Síndromes Mielodisplásicos (SMD) Los SMD son un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas de desórdenes clónales caracterizados por displasia, hematopoyesis inefectiva y la presencia de citopenias de grado variable con una tendencia a evolucionar a leucemia mieloblástica aguda (LMA), en un 25% de los casos.52 Así mismo es la neoplasia hematológica más frecuente en personas de edad avanzada, con una mediana de presentación de 70 años, y un 25% de los pacientes diagnosticados con más de 80 años. El diagnóstico de los SMD requiere siempre poner en marcha un procedimiento amplio que permita excluir la existencia de otras enfermedades que presentan algunas características comunes. Es imprescindible tener presente que mielodisplasia no es sinónimo de SMD. Al no disponer de un dato patognomónico de SMD, en todos los casos, se debe excluir toda causa de citopenia y displasia transitoria. Los estudios deben realizarse tanto en sangre periférica (SP) como en MO. La terapia Inmunosupresora (TIS) ha demostrado de inducir respuesta hematológica en un grupo de pacientes con SMD. Hay estudios con el uso de globulina antitimocitica, no se conocen los mecanismos precisos, se ha planteado que se produce una disminución en la supresión mediada por linfocitos al microambiente de la MO. La consideración de TIS en los SMD, consistente en el uso de GAT combinada o no con CsA.53 Si bien se han usado ambos agentes por separado, la combinación se ha asociado con mejores resultados. Aunque controvertidos, los factores descritos asociados a una mejor probabilidad de respuesta al TIS son la edad inferior a 60 años, HLA DR15, un IPSS intermedio-1 (el número de IPSS bajo en la serie era muy pequeño), menor duración del requerimiento transfusional, sin blastos en MO, MO hipoplasica y cariotipo sin alteraciones o presencia de trisomía 8.54 Aunque no se puede recomendar un número mínimo de criterios para iniciar el tratamiento, es aconsejable que estas pruebas estén disponibles antes del inicio del TIS. En una serie publicada55 las respuestas globales con TIS fueron del 30%. Un tercio de ellas fueron respuestas completas, y el resto, respuestas parciales. La mediana de duración de la respuesta fue de 3 años. Comparando pacientes que habían recibido TIS (ATG, CsA o ambos) en tres protocolos consecutivos frente a la base de datos internacional de pacientes con SMD (estos pacientes sólo habían recibido tratamiento de soporte) se evidenció que los pacientes que respondían al TIS presentaban una mejor SG y mejor supervivencia libre de evolución a LMA.56 Sin embargo, en un estudio clínico en fase III recientemente publicado en el que se comparaba TIS (GAT/CsA) en 45 pacientes frente al mejor tratamiento de soporte en 43 pacientes, se demostró que el tratamiento con GAT/CsA se asociaba a mejor respuesta hematológica, pero sin impacto sobre la SG (49% vs. 63% a los 2 años) ni supervivencia libre de transformación leucémica (46% vs. 55% a los 2 años.57 Recientemente se han publicado unos resultados preliminares muy alentadores con alemtuzumab en un grupo de pacientes con SMD altamente seleccionado.58 Las indicaciones del TIS en SMD de bajo riesgo son muy limitadas en

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la actualidad y debe reservarse a pacientes que han fracasado a otras líneas previas de tratamiento y presenten una elevada probabilidad de respuesta. El TIS en los SMD de bajo grado se debe basar en el uso de ATG asociada o no a CsA. Ambas GAT de suero de equino y de conejo se han utilizado en este grupo de pacientes, combinado con ciclosporina. Es la reaparición de pancitopenia, luego de por lo menos 3 meses de no soporte transfusional, tras excluir la progresión clonal a LMA o SMD. Las tasas de recaída publicadas oscilan del 13% en pacientes pediátricos al 20% en adultos, a 5 años post-tratamiento. Se han reducido significativamente desde la década de 1980, con la administración prolongada de CSA. La mayoría de los pacientes que recaen lo hacen entre los 2 a 4 años post tratamiento. Aproximadamente el 60% pueden responder a un segundo ciclo de GAT más CSA.57,58 Referencias 1.

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Coordinador: Dr. Mauricio Salazar

Médico hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.

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CAPÍTULO 4 Tratamiento de Soporte

Soporte Transfusional en la Aplasia Medular Profilaxis antimicrobiana en pacientes con Anemia Aplásica Tratamiento de infecciones en Anemia Aplásica Inmunizaciones en pacientes con Anemia Aplásica Afrontamiento psicológico en el paciente con diagnóstico de Aplasia Medular

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I CONSENSO VENEZOLANO DE ANEMIAS APLÁSICAS

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Soporte Transfusional en la Aplasia Medular Dr. Mauricio Salazar Médico hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.

Consideraciones Generales1,2,3,4 La aplasia medular debe ser considerada como una emergencia médica, principalmente por las graves consecuencias de la pancitopenia severa que no son reconocidas a tiempo. Su manejo a menudo requiere de apoyo transfusional intensivo con componentes de la sangre, sin embargo una política transfusional no planificada aumenta el riesgo en estos pacientes, pero también es cierto que un enfoque transfusional excesivamente conservador, puede poner en peligro la vida del paciente y aumentar su morbilidad. La terapia de soporte requiere por lo tanto una actitud observadora, con respecto a los problemas diarios que se producen como consecuencia de la pancitopenia y el reconocimiento de su impacto sobre sus posibilidades de curación o mejoría. Las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos (CGR) y concentrados de plaquetas (CPL) son esenciales para estos pacientes, tomando en cuenta que esta práctica lleva implicita una serie de complicaciones que incluyen la transmisión de infecciónes virales y bacterianas, la enfermedad injerto vs huesped asociada a la transfusión (EIvH-AT), reacciones transfusionales febriles no hemolíticas (RTFNH) y el daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI), así como la aloinmunización (AI) a los antígenos de los glóbulos rojos (GR) que puede llegar a generar dificultades en la selección de sangre compatible y a los antígenos leucocitarios humanos (HLA) expresados sobre las plaquetas (PL) que provocaría posteriormente refractariedad a la transfusion de estas últimas. El uso apropiado de cada uno de los componentes de la sangre, ayuda a minimizar estas complicaciones, muchas de las cuales no son específicas para una patología en especial, por eso se hace obligatorio definir políticas y procedimientos transfusionales robustos basados en guías nacionales e internacionales y documentos de consenso que describan los umbrales y las dosis a ser usadas para la transfusión de cada componente y situación clínica en particular, que debe conducir a auditorías regulares para asegurar que los mismos están siendo utilizados apropiadamente. Como una guía para los médicos que participan en la prescripción de cada uno de los componentes de la sangre en estos pacientes, se presentan a continuación las re-

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comendaciones actuales para el uso de cada uno de estos componentes que incluyen: CGR, CPL, CG, componentes plasmáticos (PFC y crioprecipitados) y componentes especiales como CGR y CPL irradiados y leucoreducidos. Soporte de glóbulos rojos: Concentrados de glóbulos rojos (CGR) Recomendaciones:5,6.7,8,9,10,11,12,13 • Los CGR son transfundidos para corregir la anemia sintomática debido a falla medular, hemorragia o hemólisis con el objetivo de mantener el nivel de hemoglobina o el volumen celular por encima de los valores predefinidos para asegurar una adecuada oxigenación de los tejidos. • Los requerimientos de cada paciente deben estar basados en su estado clínico mas que en valores predeterminados de hemoglobina(Hb) y hematocrito(Hto). El nivel de Hb y del Hto por debajo del cual las transfusiones de CGR deben ser administradas, debe ser fijado. Se sugiere una Hb menor de 8,0 g/dL y un Hto menor de 25%. • En los adultos 1 unidad de CGR eleva la Hb en 1 g/dL y el Hto en aproximadamente 3%. En los pacientes pediátricos, la dosis recomendada es de 10 – 20 mL/ kg o puede ser calculado el volumen a transfundir mediante la siguiente fórmula: Volumen= Aumento requerido de la Hb (gr/dl) x 4 x Peso (Kg). La transfusión de 10 mL/kg en los niños aumenta la concentración de Hb en 2 - 3 g/dL y el Hto en aproximadamewnte un 6%. Medir resultados, aproximadamente, 24 horas después de la transfusión. • Los CGR deben ser ABO y Rh compatibles y un fenotipo extendido para antígenos Kell, Duffy, Kidd, MNSs, puede ser aconsejable para estos pacientes debido al soporte transfusional sostenido. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH)14 • La mayoria de los receptores de TCPH requieren soporte transfusional en el periodo peritrasplante. • La anemia sintomática es la principal causa de la necesidad de transfusión en los receptores de TCPH • En ausencia de anemia sintomática el estatus del paciente y las condiciones de comorbilidad pueden ser usadas para determinar cuando la tranfusión debe ser garantizada. • No existe un umbral específico para la transfusión, pero un nivel de 7 gr/dL es comunmente apropiado para receptores adultos estables, no en postoperatorios. Un umbral de 8gr/dL es apropiado para adultos con enfermedad cardiaca preexistente, riesgo de daño orgánico o receptores de TCPH en estado postoperatorio. • Los recipientes de TCPH allogénica experimentan un prolongado período de niveles bajos inapropiados de EPO endógeno, durante el período post trasplante que siempre necesita soporte transfusional prolongado, lo cual no es necesario en los recipientes de TCPH autólogo.

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Soporte de plaquetas: Concentrados de plaquetas (CPL) Recomendaciones:10,11,12,13,15,16,17,18 • Los CPL están indicados para el tratamiento del sangrado asociado con trombocitopenia o disfunción plaquetaria. Pueden también estar indicados en pacientes durante procedimientos quirúrgicos o antes de ciertos procedimientos invasivos en pacientes con recuentos bajos de PL • Las transfusiones de CPL deben ser dadas terapéuticamente en el caso de una hemorragia manifiesta y pueden estar indicadas cuando el recuento de plaquetas es menor de 10 x 109/L. • La transfusión profiláctica de CPL está indicada para reducir el riesgo de hemorragia en pacientes con trombocitopenia grave de menos de 10 x 109 plaquetas/L, asociada con una médula hipoplásica resultante de quimioterapia, invasión tumoral o aplasia primaria. Este rango puede ser más alto para pacientes con factores clínicos complicantes. No se han observado diferencias en el riesgo de sangrado entre los umbrales de la transfusión con PL de 10 x 109/L y 20 x 109/L. • La dosis usual para un paciente trombocitopénico que sangra es de 1 unidad de CPL (con al menos 5.5 x 1010 PL) por 10 Kg de peso corporal, generalmente de 4 a 8 unidades para un adulto. El estándar de las PL colectadas por aféresis ha sido aceptado como de 3.0 x 1011 /U y representan un incremento similar a la transfusión de un pool de 6 a 8 unidades de PL obtenidas de sangre total (ST). Una unidad de CPL usualmente eleva el recuento de PL en un adulto de 70Kg en 5.000/uL y una unidad de PL de aféresis puede aumentar usualmente en 30.000 – 50.000/uL. • Una dosis de CPL calculada de 5 a 10 mL/kg para los recién nacidos (RN) y 0,1 a 0,2 U/kg para los niños de más de 10 kg debe resultar en un incremento del recuento de PL de 50.000/uL a 100.000/uL, si no existen factores de riesgo predisponentes de refractariedad. • Hay que destacar que no todos los pacientes trombocitopénicos requieren o se beneficiarán de la transfusión de CPL y que la decisión de administrarlos no está basada únicamente en la cuenta de PL, sino más bien individualizada según la situación clínica específica. • Es importante considerar que el umbral para la transfusión varía según el diagnóstico del paciente, la condición clínica, la causa del sangrado, el número y funcionalidad plaquetaria y la modalidad de tratamiento. • Los factores clínicos considerados al evaluar la necesidad de una transfusión de CPL incluyen: el diagnóstico inicial, la función de la médula ósea y su capacidad para compensar o recuperarse, la presencia de fiebre, sepsis o esplenomegalia, que aumenta el consumo de PL y la presencia de uremia o medicamentos que alteran la función plaquetaria.

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Umbral del recuento de PL para la transfusión profiláctica de CPL: 10,11,15, 16, 17 • Se recomienda en este caso emplear un umbral de 10 x 109/L en pacientes trombocitopénicos estables, con buenas condiciones generales, por quimioterapia o TCPH. Este es un enfoque equivalente a la utilización de un umbral de 20 x 109/L. • Se considera razonable utilizar directrices similares para los niños e infantes mayores y los adolescentes. Se recomiendan niveles más altos en los RN. • Para la transfusión de CPL en RN, se ha considerado que un umbral de 30 x 109/L sin otros factores de riesgo, es seguro para la mayoría de estos pacientes. • Un umbral superior a 20 x 109/L debe utilizarse para pacientes con fiebre, sepsis, esplenomegalia y causas bien establecidas de un consumo aumentado de PL • La decisión de transfundir a un umbral preciso, debe considerar el contexto clínico y el patrón del recuento reciente de PL. Esta determinación se basa en pacientes con signos de hemorragia, fiebre alta, hiperleucocitosis, caída rápida del recuento de PL o anomalías de la coagulación y en los sometidos a procedimientos invasivos o en circunstancias en que transfusiones de CPL pueden no estar disponibles fácilmente en caso de emergencia. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).14,15,17 • La tasa a la cual los pacientes se hacen transfusión-independientes, depende de una serie de factores que incluyen: la relación donante-receptor (relacionados vs no relacionados); régimen condicionante usado; presencia de EIvH; infección por CMV y el curso/dosis de CPH(CD34+) • Los estudios sugieren que una baja respuesta en la producción de las PL tiende a ser mas común en pacientes que reciben trasplante de donantes no relacionados, que tienen un alto grado de EIvH o que tienen infecciones virales pre transfusión • Existen evidencias que sugieren que el curso del trasplante de un alogénico como HPCs de cordón (HPCC) vs HPC de aferesis (HPCA) es predictivo del tiempo de respuesta de las PL. Se ha presentado que el tiempo medio de la respuesta de las plaquetas para trasplantes HPC(C) es en promedio significativamente mayor que para receptores de HPC(A) o HPCs de MO. • Una importante consideración en los receptores de TCPH es la compatibilidad. Aunque la transfusión de limitadas cantidades de plasma ABO incompatible y PL es común en la rutina transfusional, esta práctica no puede ser aplicada fácilmente a los receptores de TCPH allogénica sin una cuidadosa consideración • En TCPH ABO incompatible, el plasma de los componentes debe en lo posible, ser compatible con donante y receptor. • La transfusión profiláctica, similar a la usada en los pacientes con leucemia aguda, puede ser utilizada en los receptores de trasplante. El aumento en el uso de las células madre de sangre periférica con duraciones más cortas de la trombocitopenia, debe disminuir el riesgo hemorrágico en estos pacientes. • Se recomienda un límite de 10.000/mL para la transfusión profiláctica de pla-

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quetas en pacientes adultos en tratamiento, en base a los resultados de múltiples estudios clínicos aleatorios que demuestran que este enfoque es equivalente a la utilización de un umbral de 20.000/mL. La transfusión a altos niveles puede ser necesaria en los recién nacidos(RN) o en pacientes con signos de hemorragia, fiebre alta, hiperleucocitosis, caída rápida del recuento de PL o anomalías de la coagulación y en aquellos sometidos a procedimientos invasivos o en circunstancias en donde las transfusiones de CPL pueden no estar fácilmente disponibles en caso de emergencias. Se recomienda seguir las mismas directrices en pacientes adolescentes, niños mayores o infantes. Aunque los contadores automatizados modernos de células son bastante precisos para detector los bajos recuentos de PL, pueden haber variaciones modestas en cuanto al recuento debido a las limitaciones de la tecnología usada. La decisión de cuando transfundir a un nivel preciso, debe considerar el contexto clínico y el recuento de PL reciente.

Procedimientos quirúrgicos o invasivos en pacientes trombocitopénicos.15 • Los pacientes trombocitopénicos frecuentemente requieren procedimientos invasivos diagnósticos o terapéuticos, siendo los más comunes: la colocación de catéteres venosos centrales permanentes o temporales, biopsia de MO y eventualmente cirugía mayor. • Se sugiere, sobre la base de la evidencia clínica acumulada que un recuento de PL de 40 x 109/L a 50x 109/L es suficiente para realizar procedimientos invasivos principales con seguridad, en la ausencia de anormalidades asociadas de la coagulación. • Ciertos procedimientos, como biopsias, aspirados de MO, claramente pueden realizarse con seguridad con recuentos menores a 20 x 109/L. • Si un procedimiento invasivo está previsto, como una línea central, el recuento de PL debe ser > 50 x 109/L • Una cuenta de PL igual o mayor a 50 x 109/L es considerado como un estándar para realizar una cirugía mayor con seguridad. Pacientes con anormalidades simultáneas de la coagulación son más propensos a tener sangrado significativo. • Para los pacientes con AI, PL histocompatibles deben estar disponibles en estas circunstancias. Punción lumbar (PL).15 • La trombocitopenia desempeña un papel importante en las complicaciones así como la habilidad de la persona que realiza el procedimiento; el recuento de PL y su velocidad de descenso son importantes factores en la determinación de la seguridad del procedimiento. • Las transfusiones de CPL se recomiendan justo antes de la punción lumbar si el recuento es inferior a 20 x 109/L. En el caso de punción lumbar para la aplicación de quimioterapia, la cuenta de plaquetas no debe ser menor de 50 x 109/L.

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Otras situaciones: Prevención de la aloinmunización por antígenos RhD10,11,13,15 • Los CPL deben ser ABO y Rh compatibles siempre que sea posible, ya que la incompatibilidad ABO puede reducir el incremento esperado del recuento en un 10- 30% debido a la presencia de antígenos ABH sobre las plaquetas • Los CPL del grupo O deben ser evaluados para altos títulos de anti A y anti B y de ser positivos deben ser transfundidos únicamente a receptores del grupo O para evitar la hemólisis causada por la administración pasiva de anticuerpos • Los CPL que contengan plasma ABO incompatible pueden ser transfundidos y es una práctica aceptable, cuando CPL ABO compatibles no están disponibles o cuando PL HLA compatibles son requeridas • El plasma contenido en las unidades de CPL transfundidas ABO incompatibles pueden causar una prueba de Coomb Directo (CD) positiva y muy raramente hemólisis en el receptor • Siempre que sea posible, CPL plasma ABO compatible deben ser seleccionados • Otros esquemas incluyen la reducción del volumen; limitaciones del volumen de plasma incompatible por 24 horas y el screening de donantes para identificar altos títulos de anticuerpos ABO • Actualmente no existen esquemas estandarizados o recomendaciones para la transfusión de CPL que contengan plasma ABO incompatibles. Considerar la prevención de la aloinmunización RhD, resultante de la transfusión de los GR que contaminan los CPL, mediante el uso exclusivo de CPL RhD negativos o inmunoprofilaxis con anti-D en pacientes RhD negativos (especialmente mujeres y niñas). • La dosis de inmunoglobulina anti-D necesaria para prevenir la sensibilización depende del número de GR contaminantes en los CPL. Se recomienda una dosis de 25 mg (125 IU) de inmunoglobulina anti-D para proteger contra 1 mL de GR. Si las plaquetas Rh positivas son administradas a una mujer Rh en edad fértil, se recomienda una dosis de 250UI. Si es posible, la inmunoglobulina debería darse antes o inmediatamente después de la transfusión, aunque puede ser eficaz si se administra en un plazo de 72 horas después de la exposición a los GR RhD positivos; considerando que la probabilidad de inmunización Rh es menos del 5%. • Tomando en consideración que la vida media de la IgG es de 3 semanas, una sola dosis puede proveer profilaxis para múltiples transfusiones por un período de 2 a 4 semanas, período en el cual el anti D es serológicamente detectable. Seguimiento de las transfusiones de PL:10,11 • El resultado de las transfusiones de PL puede ser monitoreado por: - Cesación del sangrado - Medir el recuento de PL a las 24 horas. Un valor persistente < 20 x 109/L sugiere refractariedad. • Si el paciente es refractario a la transfusión de CPLs, considerar causas clínicas.

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• Si ninguna causa está presente, obtener muestras para detectar anticuerpos anti HLA. • PL HLA - compatibles recolectadas por aféresis de donantes HLA- tipiados deben ser usadas en pacientes refractarios con AI - HLA • Si el recuento de PL permanece 1.5 veces la media del rango de referencia. - Como profilaxis en pacientes críticamente enfermos con una coagulopatía clínica en riesgo. • Dosis: la dosis depende de la situación clínica y del proceso de la enfermedad de base. Comúnmente para reemplazamiento en coagulopatías la dosis es de 1020mL/kg (equivalente a 3 – 6 unidades en el adulto) y se espera un aumento en el nivel del factor de coagulación de un 20% inmediatamente después de la infusión. • Velocidad de infusión: más común de 10-20 mL/kg/h (aproximadamente 30 minutos por unidad) • Las pruebas de compatibilidad no son requeridas pero debe ser usado ABO compatible • La leucoreducción y la irradiación son innecesarias para la prevención de reactivación del CMV y EIvH-AT, en pacientes de alto riesgo, ya que por el proceso de congelación en la ausencia de un crioprotector, la mayoría de los GB han muerto o no son funcionales. • El control de la respuesta clínica es monitoreado por el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo parcial de tromboplastina activada (PTTa) o pruebas específicas del factor de coagulación.

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En TCPH10.13,14 • La transfusión de PFC está indicada después de TCPH en las siguientes circunstancias: - Enfermedad hepática que causa defectos significativos de los factores de la coagulación - Coagulación intravascular diseminada (CID). • La transfusión de PFC puede también indicarse después de TCPH donde: - La transfusión de un gran volumen de sangre, por ejemplo, después de una hemorragia, causada por una coagulopatía dilucional. - Volumen transfundido: 10-15 mL/kg Crioprecipitados10,12,13 • Cada unidad de crioprecipitado contiene un mínimo de 80 unidades de actividad del factor VIII y 150 mg de fibrinógeno usualmente en > 75% de las unidades. • Para corregir estados de hipofibrinogenemia en general, 1U / 5 kg de peso corporal es una dosis hemostática adecuada y debe aumentar el fibrinógeno de un niño pequeño por aproximadamente 100 mg/dL. • El control de la respuesta clínica es monitoreado por el PT y el PTTa. En la CID el fibrinógeno debe ser mayor de 100 mg/dL. • Otra posible terapia hemostática se deriva de que la EIvH siempre resulta en una depleción del factor XIII, incrementando el riesgo de severidad de la hemorragia gastrointestinal. La alta concentración de FXIII en los crioprecipitados lo hace potencialmente una terapia útil para el sangrado relacionado con EIvH. Recomendaciones10, 20 • Hipofibrinogenemia documentada. - Paciente sangrando activamente con fibrinógeno ≤ 100 mg/dL. - Profilaxis en pacientes en quienes un sangrado puede causar secuelas clínicas graves y un fibrinógeno ≥ 100 mg/dl. - Fibrinógeno < 125 mg / dL asociado con hemorragia microvascular difusa. • Disfibrinogenemia. • Deficiencia del factor XIII. • Preparación de cola de fibrina • No existe ninguna recomendación específica con relación a la transfusión de PFC, crioprecipitados o concentrados de factores de la coagulación en pacientes en TCPH, por lo tanto la adherencia a guías generales o recomendaciones de expertos para la transfusión de estos componentes es requerida.La principal y mas importante medida es el grupo ABO del receptor y del donante • Para la TCPH complicada con EIvH, existe un interés en determinar si los concentrados de factores recombinates pueden ser usados para tratar las complicaciones del sangrado. Para muchos el factor VIIa recombinante parece ser inefectivo como primera linea de tratamiento para el sangrado asociado con EIvH, sin embargo puede ser útil como último recurso para los pacientes con sangrado intratable.

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Componentes especiales. Componentes leucorreducidos10,11,12,13,21 Generalidades • Son aquellos componentes (CGR y CPL) a los cuales se les ha removido la mayor parte de los leucocitos presentes. Estos leucocitos no son removidos por los filtros standard para sangre de 170 – 260 micrones. • Los componentes reducidos de leucocitos pueden también ser referidos como componentes filtrados o CMV seguros. • El método más usado actualmente, para la leucorreducción es la filtración, que puede realizarse pre-almacenamiento del componente y post almacenamiento en el laboratorio o a la cabecera del paciente, posterior al almacenamiento del componente. La leucorreducción pre almacenamiento es utilizada ahora más comúnmente y ha demostrado que disminuye las RTFNH, en comparación con las otras técnicas de filtración, además de que permite disponer de productos de forma inmediata cuando se requieran. • Los diversos filtros que existen en el mercado resultan en más del 99% de reducción de leucocitos, mientras depletan menos del 5 - 10% de los GR y en las plaquetas puede no afectar su recuento. • Los standares de la AABB, especifican que los CGR preparados de ST que serán modificados por reducción de leucocitos (CGR leucocitos reducidos o leucoreducidos) deben contener