I JORNADA SOBRE LAS ENFERMEDADES DE TAY-SACHS Y SANDHOFF Madrid, 22 de abril de 2016
Organiza:
QUIÉNES SOMOS Asociación española de pacientes afectados por las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff. Creada en 2014. OBJETIVOS « Promover la investigación científica de una cura para Tay-Sachs y Sandhoff, « Crear una red de soporte para las familias afectadas, « Sensibilización de la sociedad sobre Tay-Sachs y Sandhoff y en general sobre enfermedades raras, « Promoción y desarrollo de sistemas de prevención, diagnóstico y detección temprana de las enfermedades.
I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN: LA TERAPIA GÉNICA Dos problemas a resolver: « Insuficiente producción enzimática (HEX-A) « Acumulación de toxinas en el cerebro (GM2) Resultado: el centro de reciclaje de las células en el cerebro no funciona:
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CONTENIDO Les voy a hablar sobre nuestro proyecto de investigación en Cambridge, pero antes un par de incisos: « FASES DE UN ENSAYO « De especial importancia para entender los tiempos del proyecto « OTROS PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN « En Estados Unidos
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FASES DE UN ENSAYO
ESTUDIO: ETAPA PRECLÍNICA
FASE I-II-II: ENSAYOS CLÍNICOS
FASE IV: COMERCIALIZACIÓN
Desarrollo de un nuevo fármaco o terapia. « Ensayo clínico: etapa final del proceso de investigación. Previamente: 1. Ensayos en laboratorio de nuevas ideas 2. Ensayos en animales, evaluación de efectos tóxicos, metabolismo y absorción y velocidad de eliminación del cuerpo 3. Solicitud de nuevo fármaco de investigación a la autoridad reguladora competente 4. Ensayo clínico en muestra seleccionada de pacientes a) Fase I: Farmacología humana b) Fase II: Exploración terapéutica c) Fase III: Confirmación terapéutica d) Fase IV: Uso terapéutico 5. Solicitud de nuevo fármaco ante autoridad reguladora « Promedio temporal de todo el proceso: 12 años I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
¿QUÉ ES LA TERAPIA GÉNICA? « Técnica que corrige un defecto genético causante de una enfermedad, en su origen. « Enfoque más usado: insertar una copia corregida del gen defectuoso a través de un vector que suele ser un virus genéticamente alterado para poder portar ADN humano. « En Tay-Sachs y Sandhoff: vector que transporta un gen terapéutico (VAA) hasta las células enfermas del cerebro para producir hexosaminidasa > Reanudación de un desarrollo neurológico normalizado. « Concepto efectivo, pero todavía es una terapia EXPERIMENTAL. « Beneficios (tto de otras enfermedades) y desafíos (riesgos). I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
CONSORCIO INTERNACIONAL DE TERAPIA GÉNICA PARA TAY-SACHS (2007 - 2014) Programa de investigación en modelos naturales de animales. Trabajo en red entre: Estados Unidos: « Hospital General de Massachusetts « Facultad de Medicina de Harvard « Universidad de Massachusetts « Universidad de Auburn « The Boston College « Universidad de New York Reino Unido: « Universidad de Cambridge I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: MASSACHUSETTS « Fase de investigación clínica y en laboratorio hasta 2007: “Natural History of Infantile GM2 Gangliosidosis” (AAP). « 2007: creación del Consorcio Internacional de Terapia Génica para compartir experiencias. « 2008-2010: desarrollo en modelos de animales pequeños (ratones) y grandes (gatos y oveja de Jacob) con éxito: esperanza de vida aumentada 8 veces. Correcto funcionamiento del vector. « 2010-2012: Ensayo en primates, cerebro similar al humano. Etapa previa al ensayo en humanos (niños). « Marzo de 2013: preparación para ensayo en niños.
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INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: OBSTÁCULOS « Obstáculos: reacción adversa a los vectores de los 8 primates en ensayo (enero 2013) « Cambio del esquema inicial de ejecución. Nuevo esquema de ensayo en primates, en 4 etapas (2013-14): 1. Replicar los resultados observados en los monos en el modelo “Nude Mice”. 2. Desarrollar nuevos vectores con variaciones. 3. Ensayar de nuevo en primates (6) y selección de vectores (3). 4. Observación de los primates en un período de tiempo mayor. « No se avanzará en planificar ensayos clínicos hasta que no se complete cada etapa con éxito. I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: ACTUALIDAD 2015: 1. desarrollo de nuevos vectores 2. test en modelos animales pequeños para probar eficacia 3. test y seguimiento en primates para evaluar toxicidad « Mediados 2015: reunión con la FDA para establecer hoja de ruta hacia pruebas clínicas: requisitos a cumplir + nuevo presupuesto + esquema temporal de trabajo « Nuevos ensayos clínicos en humanos: 2017 « Últimas noticias 2016: aún hay dudas con el vector « Nuevo proyecto para estudiar VAA para aplicación IV en Tay- Sachs: beca de 3 millones de USD a 5 años. I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: Universidad California DAVIS « Similar al proyecto del Instituto San Rafael de Milán en leucodistrofia metacromática y Síndrome Wiskott-Aldrich: terapia génica combinada con trasplante de médula ósea. « Financiación 100% Fundación Cure Tay-Sachs. « Extracción de células hematopoyéticas de la médula ósea para hacer corrección genética en laboratorio y transfundir células genéticamente modificadas al paciente con la capacidad de producir HEX-A y HEX-B. « Vehículo: vector con un lentivirus (larga incubación). « Esquema temporal: 2014-2016. I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN ESTADOS UNIDOS: U. California DAVIS « Objetivo 1: Construcción de vectores. Evaluación de la seguridad y funcionalidad mediante ensayos humanos in vitro y en modelos de animales pequeños: •
2014: construcción de vectores y cultivo in vitro correcto. Al trasladarlo al modelo animal los resultados no fueron los esperados, de modo que incorporaron asesoría veterinaria para estudiar las razones.
« Objetivo 2: Evaluación de la eficacia en función de la extensión de vida y de la recuperación de sus facultades psicomotrices: • 2015: vector corregido y animales trasplantados en observación. Pruebas in vitro en fibroblastos humanos. • Resultados: eliminación exitosa de GM2 pero con baja expresión de HEXA y HEXB
« Objetivo 3: Evaluación de la toxicidad y expresión en la producción enzimática: • 2016: logrando aumentos en la expresión enzimática
« En principio van encaminados para poder llegar a resultados que los sienten en 2016 a negociar con la FDA inicio de ensayos clínicos en humanos. I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN REINO UNIDO: DEPTO. DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE CAMBRIDGE « Desarrollo de transferencia genética al cerebro de los mamíferos durante los últimos 18 años: Dra. Begoña Cachón- Gonzalez y Prof. Timothy Cox. « Desarrollo de modelos animales en ratones y gatos: restauración de actividad enzimática en enfermedades lisosomales. « Mayo de 2013: El Consejo de Investigación Médica de Reino Unido otorga una subvención que les permite organizar los trabajos de investigación para terapia génica en Tay-Sachs y Sandhoff para un esquema inicial de 2/3 años (2014 – 2016). I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: PREMISAS El desarrollo de un programa enfocado a la clínica en humanos entraña una serie de cuestiones: « ¿Qué se debe depositar en el cerebro humano? « ¿Dónde se debe efectuar cada inyección? « ¿A qué tipo de pacientes? « ¿En qué momento? « Y sobre todo: ¿Cómo debe medirse el efecto de la terapia? Necesidad de establecer objetivos realistas: « ¿Restaurar la función enzimática, detener la enfermedad o atenuar el deterioro neurológico? I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: ESQUEMA Hoja de ruta para trasladar la transferencia genética a ensayos en pacientes humanos en Cambridge: « Desarrollo y caracterización del vector. « Transferencia genética in vitro. « Transferencia genética en animales: eficiencia, persistencia, toxicidad y reacciones inmunológicas. « Proof of concept: ensayos pre clínicos en modelos animales (la UE no exige traslado a modelos grandes, primates). « Definición de las áreas objetivo de la terapia. « Establecimiento de los ensayos clínicos: fases 1 y 2. I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: DISEÑO DEL ESTUDIO « Selección de 12 pacientes durante un período de 6 meses: 6 variante infantil y 6 con variante juvenil. « Pacientes infantiles: •
Seleccionados en una etapa inicial del desarrollo de la enfermedad.
•
La mitad de los infantiles recibirán el tratamiento durante 1 año y la otra mitad durante 6 meses. Se les hará un seguimiento de 2 años en el Hospital de Addenbrookes (Cambridge).
•
Se hará una comparativa de la evolución respecto a la historia natural de la enfermedad.
« Los pacientes juveniles: •
Serán tratados en un estadio más avanzado de la enfermedad.
•
Seguimiento durante 5 años.
•
Se hará una comparativo con respecto a la historia natural, pero también con respecto a las particularidades de cada paciente.
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INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: SELECCIÓN Criterios de inclusión: « Pacientes infantiles: edad entre 3 y 36 meses. « Pacientes juveniles: hasta los 18 años. « Diagnóstico genético de la enfermedad y demostración bioquímica de la ausencia de hexosaminidasa. « Mutaciones patológicas en los genes HEXA y HEXB. Criterios de exclusión: « Regresión neurológica severa o evidencia de ceguera. « Comorbilidad significativa tal como portador de HIV o hepatitis. « Evidencia de reacciones adversas al VAA. I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: 2014 « 2014 se inicia el desarrollo de la etapa preclínica: • organización de recursos y equipo, • selección de vectores (3): con el University Collegue de Londres. • inicio de protocolo administrativo (EMA): permisos clínicos legales y éticos. « Objetivo de 2014: seleccionar el vector apropiado para los ensayos a final de año. « Alcance del proyecto: sentar las bases para iniciar la etapa clínica en humanos (fase I y II) evaluación de seguridad y eficacia del tratamiento en 2016.
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INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: 2014
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INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: 2015
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INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: 2015 - PROBLEMAS « 2015: inicio del proceso de evaluación de los vectores. « Solicitud a las asociaciones (CATS y ACTAYS) de la elaboración de un Registro Europeo de Pacientes de GM2. « Encuentro científico en la RSM Londres mayo: comunicación de problemas con los vectores en desarrollo al ser probados en modelos animales > retraso en el esquema inicial de 2 años. « Revisión de todo el trabajo previo. « Conclusión: el problema se dio en la producción del vector y no en el proceso de administración al animal del virus genéticamente modificado. I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016
INVESTIGACIÓN EN CAMBRIDGE: NUEVA HOJA DE RUTA « Esquema previsto para 2016 – 2018. « Septiemnre 2015: desarrollo de un nuevo vector. « Mayo 2016: selección del nuevo vector con el nuevo productor aprobado por el Consejo Superior de Investigaciones Medicas (MRC) de Reino Unido. « Objetivos: •
El vector debe distribuir de la forma más universal posible por todo el cerebro humano. En los modelos animales se ha conseguido cubrir todo el SNC.
•
Se apunta a que la intervención sea necesaria solamente una vez.
•
Síntomas: en modelos animales se han podido revertir, en pacientes se espera al menos estabilizarlos. Se puede reducir el acúmulo de GM2, pero no los síntomas ya presentes.
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REFLEXIÓN FINAL Existen numerosos argumentos a favor y en contra de la terapia génica. Actualmente es la vía más promisoria para hallar la cura a enfermedades como Tay-Sachs y Sandhoff. No obstante también existen numerosos riesgos que pueden retrasar los plazos inicialmente previstos y abordar cuestiones técnicas y éticas de larga tramitación ante las autoridades reguladoras. Es importante tener en cuenta que el riesgo no puede ser eliminado de ninguna iniciativa de este tipo, pero puede ser reducido a niveles aceptables.
No hacer nada no es una opción.
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¡MUCHAS GRACIAS! Beatriz Fernández Domínguez Directora de Acción y Cura para Tay-Sachs
[email protected] + 34 646 695 675 www.actays.org @ACTAYS facebook.com/acciontaysachs I Jornada sobre las enfermedades de Tay-‐Sachs y Sandhoff – Madrid, 22 de abril de 2016