Volumen 2 N° 1, 2014



Latin American Journal of Human Genetics

REPORTE DE CASO Ictiosis de Arlequín. Comunicación de un caso de una paciente colombiana Harlequin Ichthyosis. A case of a patient in Colombia MA Acosta Aragón1, FI Pantoja Chamorro2, OE Castro Delgado3 1 2 3

Docente Departamento de Pediatría, Facultad de Ciencias de la Salud, Popayán, Universidad del Cauca, Colombia. e-mail: [email protected] Especialista en Pediatría, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. Médico Interno. Programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. Recibido: 03/12/2013 Revisado: 03/02/2014 Aprobado: 05/04/2014 MA Acosta Aragón, FI Pantoja Chamorro, OE Castro Delgado. Ictiosis de Arlequín. Comunicación de un caso de una paciente colombiana. Lat Am J Hum Genet. 2014; 2 (1): 35-9.

Resumen Las ictiosis, comprenden un grupo de trastornos de la queratinización hereditarios y adquiridos, que se caracterizan por piel hiperqueratósica y escamosa. La ictiosis de Arlequín (IA), es la forma más severa y generalmente fatal de ictiosis congénita autosómica recesiva. Se ha estimado una incidencia de 1 en 300.000 nacimientos y se ha descrito en diferentes grupos étnicos y en ambos sexos. Hasta ahora, no más de 100 casos se han registrado en la literatura médica. Es causada por deleciones y mutaciones en el gen que codifica para la proteína ABCA12. Se presenta el caso de un recién nacido, de sexo femenino, procedente de Popayán (suroccidente de Colombia), producto de parto por cesárea por presentación en transversa. Se evidencian ectropión, eclabium, ausencia de orejas y nariz, además de placas hiperqueratósicas grandes irregulares, separadas por fisuras que comprometen la mayoría de la superficie corporal. Internada en unidad de cuidados intensivos neonatal del Hospital Universitario San José de Popayán y manejada con hidratación con líquidos endovenosos. Fallece a las nueve horas de nacida por falla respiratoria.

Palabras clave: Colombia, Consanguinidad, Ectropión, Ictiosis, Queratinocitos.

Abstract Ichthyosis, comprise a group of inherited and acquired keratinization disorders, characterized by hyperkeratotic and scaly skin. Harlequin Ichthyosis (IA), is the most severe and often fatal autosomal recessive congenital ichthyosis. It has an estimated incidence of 1 in 300,000 births and has been described in different ethnic groups and both sexes. So far, no more than 100 cases have been reported in the medical literature. It is caused by deletions in the gene encoding the protein ABCA12. We report the case of a newborn female, from Popayan (southwestern Colombia), product presentation transverse cesarean. Are evident ectropion, eclabium, absence of ears and nose, besides large irregular hyperkeratotic plaques, separated by fissures that compromise most of the body surface. Admitted to neonatal intensive care unit of the University Hospital San José de Popayán and managed with hydration with intravenous fluids. He died at nine hours after birth from respiratory failure.

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Keywords: Colombia, Consanguinity, Ectropion, Ictiosis, Keratinocytes.

Introducción Las ictiosis, comprenden un grupo de trastornos de la queratinización hereditarios y adquiridos, que se caracterizan por piel hiperqueratósica y escamosa1. La ictiosis de Arlequín (IA), es la forma más severa y generalmente fatal de ictiosis congénita autosómica recesiva. La primera descripción de IA fue hecha por el Reverendo Oliver Hart, de Charleston, Carolina del Sur en 17502. Los neonatos con esta condición, presentan grandes placas queratósicas, duras, gruesas, en forma de diamante y separadas por fisuras profundas que restringen el movimiento, cubriendo la mayor parte de su cuerpo, aspecto que recuerdan el traje de payaso de arlequín, personaje clásico de la comedia en Italia en el siglo XVI3.La rigidez de la piel resulta en deformación de los rasgos faciales, con distorsión de los labios (eclabium), párpados (ectropión), ausencia de orejas y nariz. De manera particular los recién nacidos nacen pretérmino4. Debido a la alteración de la función de barrera de la piel, los pacientes presentan mayores pérdidas insensibles, pobre control de la temperatura y son más susceptibles a las infecciones3. Además los neonatos afectados, usualmente fallecen dentro de las 48 horas postparto, debido a problemas de alimentación, infecciones bacterianas y/o falla respiratoria4. Se ha estimado una incidencia de 1 en 300.000 nacimientos y se ha descrito en diferentes grupos étnicos y en ambos sexos. Hasta ahora, no han sido descritos más de 100 casos en la literatura médica4-6. El patrón de herencia clásico

de esta entidad es autosómico recesivo y en muchas ocasiones se ha demostrado consanguinidad positiva5,7. Esta entidad es causada por mutaciones en el gen que codifica para la proteína ABCA12 (ATP-binding-cassette, de la subfamilia A, miembro 12) encargada del transporte de lípidos, en los queratinocitos de la epidermis. El objetivo de este artículo es presentar el primer caso reportado en Colombia y resaltar la importancia de la asesoría genética para este tipo de patología. Caso clínico Se presenta el caso de un recién nacido, de sexo femenino, procedente de Popayán (suroccidente de Colombia), sin antecedentes heredofamiliares, producto de primer embarazo de madre de 17 años, parto por cesárea por presentación en transverso, con cuatro controles prenatales y quien no realizó ecografías obstétricas, con fecha de última menstruación desconocida. Al examen físico la recién nacida con un peso de 1.840 gramos, talla de 43 cm, perímetro cefálico de 31 cm, frecuencia cardíaca 150 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 52 respiraciones por minuto, temperatura 35,5ºC. Se evidencian ectropión, eclabium, ausencia de orejas y nariz, además de placas hiperqueratósicas grandes irregulares, separadas por fisuras que comprometen la mayoría de la superficie corporal (Figuras 1, 2). Inmediatamente al nacimiento, es internada en unidad de cuidados intensivos neonatal del Hospital Universitario San José de Popayán. Manejada con hidratación con líquidos endovenosos, incubadora con humedad.

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Figura 1. Ectropión, eclabium, ausencia de orejas y nariz.

Fallece a las nueve horas de nacida por falla respiratoria. Discusión IA, es causada por mutaciones y deleciones en el gen que codifica para la proteína ABCA12 (ATP-binding-cassette, de la subfamilia A, miembro 12), ubicado en 2q34, el cual codifica para una proteína transportadora de lípidos, que se ubica en los gránulos lamelares en los queratinocitos de la epidermis, cuando se muta se produce una proteína severamente truncada8,9. La superfamilia ABC, es una familia numerosa de proteínas transmembrana, involucradas en el transporte dependiente de energía de sustratos a través de la membrana plasmática y las membranas intracelulares4,8. En la epidermis, ABCA12 tiene una función importante para el transporte de lípidos a través de

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Figuras 2. La imagen muestra recién nacido con placas queratósicas, gruesa, duras separadas por fisuras profundas de fondo eritematoso.

la membrana apical de los queratinocitos. La característica ultraestructural de la IA es la formación anormal de los gránulos lamelares10,11. Las mutaciones en el gen ABCA12, resultan en la acumulación en la secreción de lípidos y deterioro de la función de la barrera del estrato córneo4,12. Por lo tanto, ABCA12, es crucial para el desarrollo de la barrera lipídica de la piel en el estrato córneo13. La IA, es el fenotipo cutáneo más grave y mortal de las ictiosis hereditarias. Este trastorno se hereda bajo un patrón autosómico recesivo6. En el caso presentado la consanguinidad fue negativa. Los recién nacidos no suelen sobrevivir por mucho tiempo y por lo general mueren dentro de los primeros días de vida por enfermedades respiratorias, infecciosas, 37

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desnutrición causada por la rigidez de los labios e imposibilidad para la alimentación y/o complicaciones relacionadas con la deshidratación2,6. Inmediatamente, tras el diagnóstico clínico, el producto debe ser trasladado a una unidad de cuidados intensivos neonatales y manejo en una incubadora con humedad elevada (90%100%), con vigilancia del control térmico ambiental. Algunos pacientes tratados con retinoides, derivados sintéticos de la vitamina A, sobreviven2. El diagnóstico prenatal de la IA sigue sien­ do muy difícil, sin embargo algunos autores han abogado por el uso de la ecografía en 3D a partir de las 17 semanas de gestación como recurso diagnóstico de elección en ciertos casos con anomalías detectadas en la ecografía de 2D14,15. Los principales signos ultrasonográficos sugestivos de IA en la ecografía 3D son: ausencia de la morfología típica de la oreja, dismorfismo facial, boca abierta grande, ausencia de la morfología nasal típica, piel gruesa, mínimos movimientos fetales con extremidades rígidas en posición semiflexionada, manos arrugadas que no se abren, dedos hipoplásicos con falanges cortas, líquido amniótico hiperecogénico y ausencia de anomalías viscerales14. Recientemente, se propone el diagnóstico prenatal mediante la utilización del análisis de secuencia directa empleando el ADN genómico fetal de células del líquido amniótico a las 16 semanas de gestación, indicado en casos de sospecha en familias con antecedente de IA y conociendo la mutación del caso índice16. Este es el primer caso reportado en Colombia, la importancia en esta patología radica en que se debe ofrecer consejo ge38



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nético apropiado, explicando la naturaleza del trastorno, su modo de herencia y la probabilidad de futuras manifestaciones en la familia. Referencias 1. Brown SJ, Irvine AD. Atopic eczema and the filaggrin story. Semin Cutan Med Surg. 2008 ; 27 (2): 128-37. 2. Hovnanian A. Harlequin ichthyosis unmasked: a defect of lipid transport. J Clin Invest. 2005;115 (7): 1708-10. 3. Thomas AC, Cullup T, Norgett EE, Hill T, Barton S, Dale BA, et al. ABCA12 is the major harlequin ichthyosis gene. J Invest Dermatol. 2006;126 (11): 2408-13. 4. Kelsell DP, Norgett EE, Unsworth H, Teh MT, Cullup T, Mein CA, et al. Mutations in ABCA12 underlie the severe congenital skin disease harlequin ichthyosis. Am J Hum Genet. 2005;76 (5): 794-803. 5. Bianca S, Ingegnosi C, Bonaffini F. Harlequin foetus. J Postgrad Med. 2003; 49 (1): 81-2. 6. Belengeanu V, Stoicanescu D, Stoian M, Andreescu N, Budisan C. Ichthyosis congenita, harlequin fetus type: a case report. Adv Med Sci. 2009; 54 (1): 1135. 7. Malik NA, Ghauri AQ. Harlequin fetus. J Coll Physicians Surg Pak. 2004; 14 (5): 294-5. 8. Oji V, Traupe H. Ichthyoses: differential diagnosis and molecular genetics. Eur J Dermatol. 2006; 16 (4): 349-59. 9. Sakai K, Akiyama M, Sugiyama-Nakagiri Y, McMillan JR, Sawamura D, Shimizu H. Localization of ABCA12 from Golgi apparatus to lamellar granules in human upper epidermal keratinocytes. Exp Dermatol. 2007; 16 (11): 920-6. 10. Dale BA, Holbrook KA, Fleckman P, Kimball JR, Brumbaugh S, Sybert VP. Heterogeneity in harlequin ichthyosis, an inborn error of epidermal keratinization: variable morphology and structural protein expression and a defect in lamellar granules. J Invest Dermatol. 1990; 94 (1): 6-18. 11. Yanagi T, Akiyama M, Nishihara H, Ishikawa J, Sakai K, Miyamura Y, et al. Self-improvement of keratinocyte differentiation defects during skin maturation in ABCA12-deficient harlequin ichthyosis model mice. Am J Pathol. 2010; 177 (1): 106-18. 12. Akiyama M, Sugiyama-Nakagiri Y, Sakai K, McMillan JR, Goto M, Arita K, et al. Mutations in lipid transporter ABCA12 in harlequin ichthyosis and functional recovery by corrective gene transfer. J Clin Invest. 2005; 115 (7): 1777-84. 13. Li Q, Frank M, Akiyama M, Shimizu H, Ho SY, Thisse C, et al. Abca12-mediated lipid transport and

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Snap29-dependent trafficking of lamellar granules are crucial for epidermal morphogenesis in a zebrafish model of ichthyosis. Dis Model Mech. 2011; 4 (6): 777-85. 14. Bongain A, Benoit B, Ejnes L, Lambert JC, Gillet JY. Harlequin fetus: three-dimensional sonographic findings and new diagnostic approach. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002; 20 (1): 82-5.

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15. Holden S, Ahuja S, Ogilvy-Stuart A, Firth HV, Lees C. Prenatal diagnosis of Harlequin ichthyosis presenting as distal arthrogryposis using three-dimensional ultrasound. Prenat Diagn. 2007; 27 (6): 566-7. 16. Yanagi T, Akiyama M, Sakai K, Nagasaki A, Ozawa N, Kosaki R, et al. DNA-based prenatal exclusion of harlequin ichthyosis. J Am Acad Dermatol. 2008; 58 (4): 653-6.

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