RIGINAL ARTICLE Monovalent Chimpanzee Adenovirus Ebola Vaccine — eliminary Report January 28, 2015

ORIGINAL ARTICLE Phase 1 Trials of rVSV Ebola Vaccine in Africa and Eu — Preliminary Report April 1, 2015 ORIGINAL ARTICLE A Recombinant Vesicular Stomatitis Virus Ebola April 1, 2015 Vaccine — Preliminary Report

N Engl J Med. 2014. An inactivated enterovirus 71 vaccine in healthy children. Li R1, Liu L, Mo Z, Wang X, Xia J, Liang Z, Zhang Y

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RSPECTIVE king Hepatitis E a Vaccine-Preventable Disease asu Teshale, M.D. Engl J Med March 5, 2015 N Engl J Med. 2014. Enterovirus vaccines for an emerging cause of brain-stem encephalitis. McMinn PC1.

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gl J Med. 2014 Feb 27;370(9):792-4. rovirus vaccines for an emerging cause of brainm encephalitis. inn PC1.

cunas y programas de vacunaciones: una herramienta de salud pública. Colegio de Médicos. Cáceres 2015

Novedades en Vacunas Terapéuticas Inmunomodulación a través de mucosas Luis Fernández Pereira Laboratorio de Inmunología y Genética Molecular Hospital San Pedro de Alcántara 28 de Abril 2015

Pasos a seguir: 1. Antibióticos y Resistencias: Desafío Global. 2. Infecciones de Repetición. 3. Vacunas Bacterianas Sublinguales. 4. Mecanismo de Acción: Inmunomodulación a Través de Mucosas.

1.-Antibióticos y Resistencias: Desafío global

There have been no major new antibiotics since 1987.

THE WEEK FEATURE The antibiotics crisis Frances Weaver

The Centers for Disease Control and Prevention recently warned that drug-resistant bacteria kill at least 23,000 people annually in America and cost the U.S. health-care system $20 billion a year. Three "nightmare“ superbugs, he CDC says, have become of "urgent" concern (see box). The crisis has become so pressing that CDC official Dr. Arjun Srinivasan has warned that we could be entering a "post-antibiotic era."

Though only 10 percent of adults with sore throats have a bacterial infection, doctors prescribe antibiotics in about 60 percent of sore throat cases. Factory farms make even more profligate use of antibiotics. A staggering 80 percent of the antibiotics sold in this country are fed to farm animals, to plump them up and keep them alive in their overcrowded habitats.

En ausencia de medidas urgentes y coordinadas por parte de muchos interesados directos, el mundo está abocado a una era postantibióticos en la que infecciones comunes y lesiones menores que han sido tratables durante decenios volverán a ser potencialmente mortales» Dr. Keiji Fukuda

Subdirector General de la OMS para Seguridad Sanitaria. Ginebra, 30 de abril de 2014

an calls for creating a "one-health" approach to testing porting superbugs around the country, as well as shing a DNA database of resistant bacteria.

apid tests to detect emerging resistant bacteria will be ped.

ch for new antibiotics and vaccines will accelerate. The alls for two new options for people, and three for s, by 2020.

2.- Infecciones de Repetición

Infecciones recurrentes respiratorias y urinarias. • Inmunodeficiencias Primarias: Casi nunca. • 10 señales de peligro • Análisis específicos.

• Pocas alternativas terapéuticas: • Profilaxis Antibiótica • Tratar cada Episodio-autotratamiento • Vacunas específicas: • Neumococo, • Haemophilus Influenzae.

• Desarrollo de Resistencias

• •

Las infecciones urinarias son las infecciones Bacterianas más frecuentes en humanos. Sobre todo en mujeres (30X) y en la vejiga (cistitis)

NEJM march 27, 2014

Los síntomas respiratorios, generan 38.000 consultas y 3.200 ingresos hospitalarios por millón de habitantes/añ En el ámbito extrahospitalario ocasionan el 15% de total de las consultas.

Picazo JJ, Pérez-Cecilia E. Epidemiología de la infección respiratoria en España. Enf Inf Microbiol Cli 1999;17. Sobradillo V, Miravitlles M, Jiménez CA, Gabriel R, Viejo JL, Masa JF et al. Estudio IBERPOC en Espana: prevalencia de síntomas respiratorios habituales y de limitacion crónica al flujo aéreo. Arch Bronconeumol 1999;35

INGRESOS EN URGENCIAS HOSPITALARIAS

En España: 10,4% del total de pacientes atendidos

2.- Infecciones Respiratorias de Repetición

PIDEMIOLOGÍA DE LAS INFECCIONES ORL nfecciones que afectan oído externo y medio, aringe, senos paranasales, epiglotis y laringe. Extraordinariamente frecuentes, especialmente en la población pediátrica mpacto social y económico inmenso. nfecciones ORL en Adultos: • 13,5% del total de infecciones • 50% faringoamigdalitis • 37,8% otitis externa o media • 8.7% sinusitis.

ctos epidemiológicos de las infecciones en las Áreas de Urgencias M. Martínez Ortíz de Zárate. Emergencias 2001;13:S44-S50 emiología de la exacerbación de la EPOC y de la infección respiratoria en urgencias M. S. Moya Mir, E. Muñez Rubio. Emergencias 17:S4-S6

2.- Infecciones Respiratorias de Repetición • Exacerbaciones de la EPOC. • 50% de los casos la etiología es bacteriana: • Streptococcus pneumoniae, • Haemophilus influenzae • Moxarella catarrhalis.

• 42% de los pacientes con infecciones respiratorias: antecedente de broncopatía crónica.

Grupo para el Estudio de la Infección en Urgencias de la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias. Estudio epidemiológico de las infecciones en el Área de Urgencias. Emergencias 2000;12:80-9.

2.- Infecciones Respiratorias de Repetición en el Niño. •30% coexiste con un componente de tipo alérgico o Asma •10% inmunodeficiencia primaria o secundaria. •Raramente: fibrosis quística, síndrome de cilios inmóviles, errores innatos del metabolismo, algunas alteraciones anatómicas del sistema respiratorio. •20%-30% de los niños: otitis medias recurrentes en los primeros años de vida. •Neumonía recurrente: • Asma es la causa más frecuente 30-40% • Reflujo gastroesófagico 10-15%. • Inmunodeficiencias Primarias: 3-5%. Jesús Ruiz Contreras El Niño con Infecciones frecuentes. 2010 APapCLM

2.- Infecciones Urinarias de Repetición •2 o > en 6 meses o 3 o > en 1 año. •La mitad de las mujeres y el 12 % de los hombres experimentan una infeccion urinaria a lo largo de sus vidas. •30% Recurrentes. •La mayoría reinfecciones.

Chromosomal RFLP analysis of E coli strains causing recurrent urinary tract in young women. Russo TA, et al J Infect Dis.

•2.4% Mujeres UTI muy frecuentes •El 10% resistentes a 3 antibioticos diferentes

2.- Infecciones Urinarias de Repetición

España 2006: muestra de 3055 pacientes 70% Escherichia Coli

2.- Infecciones Urinarias de Repetición

ATOGÉNESIS Bien conocida

lora Rectal coloniza el área periuretral y la uretra sciende hacia la vegiga. lteración de la flora vaginal normal (Lactobacilos productores de H2O2) Menopausia: Perdida de Estrógenos, Cambios en el moco y flora vaginal, perdida e la elasticidad de la vegiga. Falta de lubricación. IU ábitos miccionales inadecuados y aumento de volumen e orina residual. ncorrecta utilización de Antibioticos

hogenesis and management of recurrent urinary tract infections in women. Gupta K, rld J Urol. 1999.

.

2.- Infecciones de Urinarias de Repetición

eres Jóvenes: Factores de riesgo ductuales. o de espermicidas evo compañero sexual (luna de miel). imera infeccion urinaria antes de los 15 años adre con historia de UTIs

.

Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. Scholes D, J Infect Dis 2000

Mujeres postmenopausicas. Factores mecánicos y fisiológicos. ●Incontinencia Urinaria ●Orina residual postmiccional ●Historia de UTI anterior a la menopausia ●Cistocele

Recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Raz R, Clin Infect Dis. 2000.

3.- Vacunas Bacterianas Sublinguales

D. Alecsandru, L. Valor, S. Sánchez-Ramón, J. Gil, J. Carbone, J. Navarro, J. J. Rodríguez, C. RodríguezSainz and E. Fernández-Cruz. Clinical Immunology Unit. Hospital General Universitario Gregorio Marañón

3.- Vacunas Bacterianas Sublinguales

COMPOSICIÓN Cuerpos enteros de bacterias inactivadas: • Staphylococcus aureus (15%) • S. epidermidis (15%) • Streptococcus pneumoniae (60%) • Klebsiella pneumoniae (4%) • Branhamella catarrhalis (3%) • Haemophilus influenzae (3%).

PRESENTACIÓN • Dos frasco de 9 ml • Concentración 1.000 millones bacterias /ml • Excipientes: glicerol, cloruro sódico, aromatizante

• Vía Sublingual • Spray dos pulsaciones al dia de 100 μl (108bacteria/pulsación) • Duración 6 meses.

ecto Inmunomodulador en LT CD4 antígeno specíficos.

umento de la capacidad proliferativa de linfocitos D4 a los 6 meses de terminar el tratamiento.

o se apreció un aumento de concentración anguínea de Inmunoglobulinas ni Ac específicos.

o aumento de Linfocitos circulantes T, B o NK. uriosamente se observó un aumento en la capacidad oliferativa de LTCD4 y CD8 a antígenos específicos el virus de la gripe. (explicaría la disminución en pisodios víricos)

3.- Vacunas Bacterianas Sublinguales

B.- Estudio Piloto Asturias en pacientes candidatos a Tonsilectom •82% evitó la IQ. •18% necesitó la IQ.

147 pacientes: •120 pacientes (82%). Libres de infecciones •27 pacientes (18%) redujo en gran medida la severidad y duración de las infecciones

Nueva alternativa Infecciones Urinarias de repetición: Bacterias completas y Via Sublingual.

OMPOSICIÓN uerpos enteros de bacterias inactivadas:

• • • •

Escherichia coli 25% Proteus vulgaris 25% Klebsiella pneumoniae 25% Enterococcus faecalis 25%

RESENTACIÓN • Dos frasco de 9 ml • Concentración 1.000 millones gérmenes/ml

• Excipientes: glicerol, cloruro sódico, aromatizante

• Vía Sublingual • Spray dos pulsaciones al dia de 100 μl (108bacteria/pulsación) • Duración 3 meses.

319 mujeres con al menos 2 episodios de infección urinaria en los últimos 6 meses o 3 en un año.

Grupo A: 159 Vacuna 3 meses

Grupo B: 160 Sulfamethoxazole/trimethoprim 200/40 mg/dia 6 meses

Resultados

Disminución nº de episodios y Urocultivos +

Resultados

• Episodios acumulados de Infecciones Urinarias: por cada episodio en grupo Vacunal, episodios en grupo antibióticos Vacuna Antibiotico

Media de episodios de Inf Urinaria / paciente/mes

EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO: El 63,5 % de os pacientes quedaron libres de ITU´s a los tres meses

MEMORIA INMUNOLÓGICA: El 34,6 % de los acientes seguían libres de ITU´s a los 15 meses

ducción de las ITU´s (77,3 % de media) en todos los riodos analizados del grupo Vacunal vs tratamiento nvencional

vacuna disminuye 4 veces el riesgo de sufrir una ITU specto al tratamiento antibiótico convencional

guridad: Níngún paciente declaró efectos secundarios nivel local ni sistémicos.

Aumento de pacientes tratados con la vacuna según los meses libres de Infección

urado G1, Bonillo Garcia M1, Betancourt Hernández J1, Arlandis Guzman S1, Avargues Pardo A1, Rico E1, Boronat Tormo F1 ital Universitari i Politècnic La Fe Valencia

BACTERIAL VACCINE BECOME CLINICALLY SIGNIFICANT IN NEUROGENIC DER PATIENTS AT CLEAN INTERMITTENT CATHETERIZATION?

ejiga Neurogena: Muestra pequeña pero resultados metedores evitaba incresos y disminuía el nº de ciones

prometedor en Pacientes Neurológicos

Pocos pacientes. La mitad no hubo recurrencias.

greso Nacional de Urología. Granada 2013 mpo libre de enfermedad en infecciones urinarias de repetición según tratamiento biótico o con vacuna bacteriana la Fernández, B. et al. 845 mujeres o diferencia muy significativa en el tiempo libre de enfermedad: Grupo A media de 21 días (SD 41), grupo B a de 390 días (SD 52) (p=0.0001).

4.- Mecanismos de Acción. Inmunidad de Mucosas

Inmunidad Innata

Linfocitos T Helper

4.- Mecanismos de Acción. ¿Por qué las Mucosas? • La Superficie de las mucosas supone 300-400 m2 • El Sistema Inmune de mucosas es el más rico del organismo. • Presencia de Células Dendríticas presentadoras de antígeno • Ricas en Receptores frente a Patógenos de Tipo Innato. • Reconocen dominios típicos de los microorganísmos como Polisacáridos, Lipo-péptidos, flagelina, leptinas, DNAviral, RNA etc.

4.- Mecanismos de Acción. ¿Por qué las Mucosas? ¿por qué Bacterias completas?

e ha demostrado que ésta vacuna promueve respuestas Th1 /Th17 con altos niveles de IL10 gracias a la Inmunomodula través de Células Dendríticas. •Potente respuesta proinflamatoria. •Aumento IFN gammaRespuesta Th1Patógenos Intracelulares •Aumento IL 17Respuesta Th17Patógenos Extracelulares •Aumento IL 10Respuesta Treguladora •Activación NF-kB mediada por TLR uchas de estas acciones son debidas a la presencia de Gram negativos en la preparación y ser bacterias completas con s antígenos de la pared bacteriana (por eso es muy importante la presencia de varías especies bacterianas.

mposición de la vacuna:
Staphylococcus aureus (15%)
Staphylococcus epidermidis (15%)
Streptococcus pneumoniae (60%)

Gram-positive bacteria


Klebsiella pneumoniae (4%)
Moraxella catarrhalis (3%)
Haemophilus influenza (3%)

Gram-negative bacteria

Rev Vaccines. 2012 Jun; 11(6) nting urinary tract infection: progress toward an effective Escherichia coli vaccine R Brumbaugh and Harry LT Mobley*

Eficacia Clínica

os Bacterianos Bacterias Completas 35%

70%

4.- Mecanismos de Acción.¿por qué Bacterias completas? • Vacunas Bacterianas Clásicas: LISADOS BACTERIANOS • • • •

Administración por VÍA ORAL en cápsulas, vaginal o rectal. Menor Biodisponibilidad Menor grado de inmunogenicidad. Muchas ocasiones una única bacteria o incluso Péptidos seleccionados. Buscan la Activación del Sistema Inmune Especifico (IgG específica) con poco éxito.

• NUEVOS: BACTERIAS COMPLETAS • • • •

VÍA SUBLINGUAL Mejor estimulación inmunológica frente a los lisados. Presentación antigénica de forma natural. Busca la activación del Sistema Inmune Innato, que es muy rápido (casi inmediato). Células Dendríticas • Fagocitosis, activación del complemento, producción de IFNα y IFNγ, citoquinas; y síntesis de surfactante pulmonar). Puente con el Sist Inmune Específico.

• Activa el Sistema Inmune de Mucosas: sIgA resistente a degradación. • Combinación de bacterias: mayor eficacia en potenciar el Sistema Inmune. (Importancia de los gram negativos).

.- Mecanismos de Acción. ¿Por qué sublingual?

Los patogénos penetran en el organismo a través de las mucosas. Las vacunas ideales deberían impedir esa invasión en el lugar de entrada. Por vía Mucosa se estimula el sistema Inmune de mucosas. nducen la formación de IgA secretora y Respuestas B Secretoras recisamente en la puerta de entrada. Via inhalada: efectos adversos por la llegada de antigenos al cerebro a través el epitelio olfatorio. Esto no ocurre con la vía sublingual. Por vía oral la tasa de éxito clínico está en torno al 30-40%

.

Sublingual vaccination. Cecil Czerkinsky, Human Vaccines, 7:1, 110-114, 201

.- Mecanismos de Acción. ¿Por qué sublingual?

Principal vía de entrada: bloquea la colonización. Mayor respuesta Inmunidad Innata Mayor tolerancia Mucosa más potente y más preparada Acción sobre otras mucosas distantes. Acción local y Sistémica. No existe degradación por los ácidos del estómago No interferencias a nivel gástrico con alimentos

Facilidad de uso: Evita inyección Tolerancia en niños (comoda y no . dolorosa). Evita uso del personal sanitario. Seguro en Embarazadas

Expresión de la IgA de mucosas según via de administración.

Puntos clave a recordar • La Inmunomodulación puede complementar las políticas antibióticas y vacunales en la lucha frente a las infecciones. • Las vacunas con varias bacterias completas inactivadas son particularmente útiles en el control de Infecciones Urinarias y Respiratorias de Repetición. • La vía sublingual las hace sencillas y seguras de utilizar incluso en niños o embarazadas. GRACIAS