BIOFARMACOLOGÍA EN RADIOTERAPIA ASISTENCIAL:

IMATINIB, BORTEZOMIB Y RITUXIMAB Carmen GONZÁLEZ SAN SEGUNDO Madrid, 14 de Noviembre de 2008

“REVISIÓN PRÁCTICA Y SINTÉTICA DE INDICACIONES, POSOLOGÍA, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y EFECTOS SECUNDARIOS…”

TIPOS DE TERAPIAS DIRIGIDAS


ANTICUERPOS MONOCLONALES:      




RITUXIMAB (Rituxan®) TOSITUMOMAB (Bexxar®) IBRITUMOMAB (Zevalin®) TRASTUZUMAB (Herceptin®) CETUXIMAB (Erbitux®) BEVACIZUMAB (Avastin®)

CD 20

EGFR VEGF

MOLÉCULAS PEQUEÑAS (INHIBIDORES DE KINASAS Y OTRAS PROTEÍNAS CELULARES): 



INHIBIDORES DE TIROSIN-KINASAS: BCR-ABL, c-KIT, PDGFR  IMATINIB (Gleevec®)  ERLOTINIB (Tarceva®) EGFR  GEFITINIB (Iressa®) INHIBIDORES DEL PROTEASOMA:  BORTEZOMIB (Velcade®)

PERO HAY MUCHOS MÁS…  LENALIDOMIDA (Revlimid)

 PALONOSETRÓN

 DECITABINA (Dacogen)

 APREPITANT

 DASATINIB (Sprycel)

 ALEXTUZUMAB

 PANITUMUMAB (Vectibix)

 PALIFERMIN

 VORINOSTAT (Zolinza)

 TIPIFARNIB

 LAPATINIB (Tykerb)

 AXITINIB

 TEMSIROLIMUS (Torisee)

 EFAPROXARIL…

 IXABEPILONA (Ixempra)  NILOTINIB (Tasigna)  RALOXIFENO (Evista)

MECANISMO DE ACCIÓN

Bcr-Abl PDGRF C-KIT

INDICACIONES

INDICACIONES 2006

600 400 100

800

PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA  PRESENTACIÓN: comprimidos recubiertos, dispersables, de 100 y 400 mg  LABORATORIO: Novartis  POSOLOGÍA: 400 mg/día

600 mg/día

800 mg/día

 METABOLISMO HEPÁTICO Y RENAL (13%)  BIODISPONIBILIDAD: 98%. ELIMINACIÓN: 18 horas  APORTACIÓN REDUCIDA A LA SEGURIDAD SOCIAL  INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS FRECUENTES

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS FÁRMACOS QUE AUMENTAN LAS CONCENTRACIONES DE IMATINIB

FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LAS CONCENTRACIONES DE IMATINIB

FÁRMACOS QUE AUMENTAN SU CONCENTRACIÓN CON EL IMATINIB

• KETOCONAZOL

• DEXAMETASONA

• CICLOSPORINA

• ITRACONAZOL

• FENITOÍNA

• BENZODIAZEPINAS

• ERITROMICINA

• RIFAMPICINA

• CLARITROMICINA

• FENOBARBITAL

• BLOQUEANTES DEL CALCIO • ESTATINAS • PARACETAMOL

INHIBIDORES DEL ISOENZIMA CYP3A4

INDUCTORES DEL ISOENZIMA CYP3A4

IMATINIB EN LMC RESPUESTA CITOGENÉTICA

RETRASO EN LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

¿MEJORÍA EN LA SUPERVIVENCIA?

 MEJOR PERFIL DE RESPUESTA QUE EL INTERFERÓN Y QUE EL ARA-C  COMODIDAD DE MANEJO  POSIBILIDAD DE ESCALADA DE DOSIS  MEJOR PERFIL DE TOXICIDAD: intolerancia (23% vs 1%), interrupciones (31% vs 9%)…

IMATINIB EN LMC

IMATINIB EN GIST
INDICADO EN ENFERMEDAD IRRESECABLE Y/O METASTÁSICA
DOSIS INICIAL: 400 mg/día. ESCALADA HASTA 800 mg/día
SÓLO EL 11% DE LOS PACIENTES NO SE BENEFICIAN DEL TRATAMIENTO
CRITERIOS RECIST “ESPECIALES”
UTILIDAD DE LA PET EN LA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
EN ESTUDIO SU USO EN ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA
¿TRATAMIENTO INTERMITENTE? (Blay JY04)

Exon 9: 800 mg

IMATINIB EN GIST ESTUDIOS EN MARCHA EORTC 62024-GEIS10 ACOSOG-Z9001 RTOG-S0132

ADYUVANCIA NEOADYUVANCIA

OBJETIVO: SUPERVIVENCIA GLOBAL

TOXICIDAD TOTAL

GRADO≥3

• ANEMIA

94%

13%

• NEUTROPENIA

42%

7%

• EDEMA

80%

6’5%

• RASH

37%

4%

• CANSANCIO

75%

9%

• NÁUSEAS

56%

3%

• DIARREA

54%

4%

Más frecuente en mujeres, edad avanzada, mal PS y QT previa

IMATINIB Y RADIOTERAPIA  AUMENTA LA CITOTOXICIDAD DE LA RT  ATRAVIESA LA BHE  REDUCE LA ACTIVACIÓN DE LOS FIBROBLASTOS Y DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES INDUCIDA POR LA RADIACIÓN  AUMENTA LA RADIOSENSIBILIDAD EN MODELOS DE GLIOBLASTOMA MULTIFORME

IMATINIB EN EL FUTURO • GLIOBLASTOMA MULTIFORME • CÁNCER DE PULMÓN • DERMATOFIBROSARCOMA • SEMINOMAS • SARCOMA DE KAPOSI • CORDOMAS • CÁNCER DE RIÑÓN • MEDULOBLASTOMA…

A LOS 2 AÑOS, EL 50% DE LOS PACIENTES TRATADOS DESARROLLAN RESISTENCIA

DIANA: PROTEASOMA  



Proteasa multicatalítica ATP-dependiente Degrada proteínas celulares marcadas con ubiquitina Entre sus substratos, figuran proteínas reguladoras de ciclo, enzimas, reguladores de apoptosis, factores de crecimiento…

El bortezomib es un inhibidor del proteasoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero. El proteasoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitinaproteasoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

OTROS MECANISMOS…  PARADA DEL CICLO CELULAR EN G2-M  INHIBE AL FACTOR DE CRECIMIENTO VASCULAR ENDOTELIAL SECRETADO EN LA MÉDULA ÓSEA  INHIBE LA FOSFORILAZIÓN DE LA CAVEOLINA MEDIADA POR VEGF  BLOQUEA LA ACTIVACIÓN DEL FACTOR NUCLEAR KAPPA B (NF-KB)  INHIBE LOS MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL DNA  PUEDE REVERTIR LA RESISTENCIA A ESTEROIDES O AGENTES CITOTÓXICOS

INDICACIONES -FDA (aprobado 13 Marzo 2003): tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. -EMEA (aprobado 26 Abril 2004 y ficha actualizada 30 Junio 2005): indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple en progresión en pacientes que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de médula ósea.

PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA  PRESENTACIÓN: vial de 3’5 mg de polvo inyectable  LABORATORIO: Janssen-Cilag  POSOLOGÍA: 1’3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11, descansando 10 días (ciclos de 21 días. Máximo: 8 ciclos)  ADMINISTRACIÓN: en bolo de 3-5 segundos IV, seguido de lavado de

solución salina  CORRECCIÓN EN INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA

 NO NECESARIA PROFILAXIS INFECCIOSA  INTERACCIONES DÉBILES CON ADO, RIFAMPICINA, KETOCONAZOL, FLUOXETINA…  NO HAY DATOS SOBRE ANTÍDOTOS NI EXTRAVASACIONES

ESTUDIOS CLÍNICOS - MODELOS PRECLÍNICOS: la muerte celular se inicia a las 24 h y aumenta a las 48-72 h

- FASE I: toxicidad limitante: diarrea y neuropatía sensorial vida media de eliminación: 9-15 horas

- FASE II: SUMMIT CREST

 RESPUESTA EN MM: 23%-35%  DURACIÓN: 12 MESES  MEDIANA DE SG: 16 MESES

- FASE III: APEX

 TIEMPO HASTA PROGRESIÓN: 7 MESES

Tabla 1. Ensayo SUMMIT: Richardson P, et al. NEJM 2003;348:2609-17. Nº pacientes: 202 (para el resultado principal se excluyeron del análisis 9 pacientes, por lo que el análisis se hizo sobre 193 pacientes. Para los resultados secundarios se tuvieron en cuenta los 202 pacientes). Dosis de Bortezomib utilizada: 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días. A los pacientes que progresaban después del 2º ciclo se les añadía dexametasona (20mg) el día antes i el día después de recibir Bortezomib Resultados Variable evaluada en el estudio

Publicación

Auditoría FDA

Resultado principal % (IC95%) % respuesta global (RC+RCC+RP) % RC % RCC % RP

28 % (21-34) 4 % (1-7) 6 % (3-11) 18 %

27,7 % (21-35) 2,7 % (1-6) 6,4 % (3-11) 18,6 %

Resultados secundarios Mediana de Tiempo hasta la progresión (meses) Subgrupo de pacientes con RC+RCC Subgrupo de pacientes con RP Mediana de Supervivencia global (meses) Subgrupo de pacientes respondedores Subgrupo de pacientes no-respondedores RC= Respuesta Completa, RCC= Respuesta Casi Completa, RP= Respuesta Parcial.

6,6 15 12,5 16 15 7

Tabla 2. Ensayo CREST: Jagannath S, et al. Br J Haematol 2004;127:165-72. Nº pacientes: 54 (28 pacientes en grupo 1,0 mg/m2; 26 pacientes en grupo 1,3 mg/m2) Tratamiento: 1,0 mg/m2 ó 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días. A los pacientes que progresaban después del 2º ciclo, o enfermedad estable tras ciclos 3 y 4 (comparado con ciclo 2) o tras ciclos 5 y 6 (comparado con ciclo 4) se les añadía dexametasona (20mg) el mismo día y el posterior de de recibir Bortezomib, durante dos semanas consecutivas. Un paciente fue noevaluable. Resultados

Variable estudio

evaluada

en

1,0 mg/m2 n= 27

el

1,3 mg/m2 n= 26

B

B+D

B

B+D

33 (18,6-50,9) 30 (15,7-47,1) 11 (3,1-26,3) 19 (7,6-35,1) 4 (0,2-16,4)

44 (28,0-61,8) 37 (21,7-54,7) 19 (7,6-35,1) 19 (7,6-35,1) 7 (1,3-21,5)

50 (32,7-67,3) 38 (22,6-56,4) 4 (0,2-17) 35 (19,4-52,6) 12 (3,2-27,2)

62(43,6-77,4) 50 (32,7-67,3) 4 (0,2-17) 46 (29,2-63,8) 12 (3,2-27,2)

Resultado principal % (IC90%) % respuesta global (RC+RP+RM) % RC+RP % RC + RCC % RP

%RM Resultados secundarios Tiempo hasta la progresión (meses) Mediana de Supervivencia global (meses)

7 26,7

11 No alcanzada a los 26 meses de seguimiento

B= Bortezomib, D= Dexametasona RC= Respuesta Completa, RCC= Respuesta Casi Completa, RP= Respuesta Parcial, RM= respuesta mínima.

Tabla 3. Ensayo APEX: Richardson P, et al. N Engl J Med 2005;325(24):2487-98. Nº pacientes: 669 (333 Bortezomib y 336 Dexametasona). Para evaluar la tasa de respuesta se tuvieron en cuenta aquellos pacientes que habían recibido al menos 1 dosis del fármaco en estudio y que tenían enfermedad de base medible (627 pacientes: 315 Bortezomib y 312 Dexametasona). Tratamiento: Grupo Bortezomib: 1,3 mg/m2, los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días, durante 8 ciclos, seguido de 3 ciclos a la misma dosis los días 1,8,15 y 22, cada 35 días Grupo Dexametasona: 40 mg oral los días 1-4, 9-12 y 17-20 cada 35 días, durante 4 ciclos, seguido de 5 ciclos a la misma dosis los días 1-4, cada 28 días Resultados Bortezomib n=333 (n=315)*

Dexametasona n=336 (n=312)*

Variable principal Mediana de tiempo hasta la progresión (meses)