RITUXIMAB EN NEFROLOGIA Hospital Privado-Centro Médico Córdoba Servicio de Nefrología Post-grado en Nefrología. Universidad Católica de Córdoba Mayo 2013

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS ANTICUERPOS HUMANOS • Neutralizando toxinas • Activando la respuesta inmune: • Activando C1q: formación del complejo de ataque de membrana • Iniciando la respuesta celular

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LOS ANTICUERPOS TERAPEUTICOS

• HAMA (anticuerpos humanos anti-anticuerpos murinos)

RITUXIMAB (RTX) • Anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 contra CD 20

• Fosfoproteína transmembrana: • Densamente expresada en la mayoría de las células de linfoma de cel B • Expresado en la mayoría de los linfocitos B excepto los precursores inmaduros y de las células plasmáticas • No expulsada al plasma ni internalizada después de la unión al RTX • Esencial en la diferenciación y proliferación delos linfocitos B

MECANISMO DE ACCIÓN

• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos • Citotoxicidad mediada por complemento • Apoptosis

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) • • • •

Enfermedad desmielinizante del SNC Agente etiológico: papovavirus JC Infección viral primaria se adquiere en la infancia En el 75 % de la población se encuentra latente en las cel renales y cel B • La enfermedad clínica: • las cel B infectadas son activadas durante los periodos de inmunosupresión • ingresan en el cerebro alojadose en los astrocitos y oligodendrocitos

• Estudios preeliminares sugieren que el retardo en la reconstitución inmune y la combinación con rituximab favorecerían su desarrolllo

USOS EN NEFROLOGIA • LA PRODUCCIÓN PATOLÓGICA DE ANTICUERPOS ES CARACTERÍSTICA DE UN NÚMERO DE ENFERMEDADES SISTÉMICAS QUE AFECTAN AL RIÑON Y ES UN PROBLEMA EN EL TRANSPLANTE RENAL

USOS EN NEFROLOGÍA • • • • • • • • • • •

NEFROPATIA MEMBRANOSA IDIOPATICA NEFROPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS GSFS GN MEMBRANOPROLIFERATIVA GLOMERULONEFRITIS CRIOGLOBULINEMICA VASCULITIS ANCA + APLASIA PURA DE SERIE ROJA LES RECHAZO ASOCIADO A ANTICUERPOS REFRACTARIO INCOMPATIBILIDAD HEMOGRUPAL PTLD

NEFROPATIA MEMBRANOSA • Enfermedad mediada por anticuerpos • Inducida por depósitos de Ig y de componentes del complemento en la región subepitelial de la pared del capilar glomerular • Depósito inmune  la injuria de la barrera glomerularproteinuria y eventualmente el fallo renal • La Infiltración de cel CD-20+ ha sido demostrasa en bx renales en pacientes con MN • La inhibición de la función de las cel B con agentes alquilantes induce remisión del Sindrome nefrótico

• Se trataron consecutivamente 50 pacientes con rituximab (mayo 2001-enero 2007) • Inclusión: • • • •

MN probada por Bx Clearence de creatinina 20 ml/min/1.73 m2 No remision previa Proteinuria persistente >3.5 g/24 h a pesar de tto con IECA, ARAII x al menos 6 meses

• Dieta baja en sodio(2 to 3 g/d NaCl) y proteinas (0.8 g/kg/d) • RTX protocolo linfoma

• 10 alcanzaron remisión completa (reducción persistente de la proteinuria < 0,5g/24hs por 6m o +) • 7 se les realizo Bx

• Completa o casi completa desaparición de depósito fuerte glomerular de IgG4 que se encontraba en la Bx basal

• Seguimiento de 100 pacientes consecutivos con MNB, tratados con RTX (al menos 6 meses previo) • Media de seguimiento: 29 meses post RTX • Tiempo medio para remisión: 7,1m • 27 remisión completa • 20/35 disminuyó la proteinuria al 50 % • 24 vivos y libre de diálisis después de 4 años de seguimiento (todos alcanzaron remisión parcial o completa)

• Estudio observacional • Pacientes (n 13) • MN con función renal normal (Fge >60ml/min) • dependencia prolongada de anticalcineurinicos (tto previos con altas dosis de Ivig y MMF (la ocurrencia de al menos 4 recaidas de S nefrotico cuando se suspende CNI) • La última recaida dentro de los 2 meses previos a al ingreso del estudio

• Criterios de exclusión : embarazo, infecciones (incluidos VHC, VHB, HIV), diabetes mellitus, otras GN, enfermedad sistemica asociada a MN

• Objetivo: evaluar si una única dosis de rituximab permite disminuir la dosis de CNI o su suspensión

1 dosis semanal por 4 semanas de rituximab (375 mg/m2)¨Previo a cada infusion recibieron una dosis de 125 mg i.v. 6-methylprednisolone, 50 mg difenhidramina y 1g de paracetamol

• Un mes después de la última dosis de rituximab, esteroides y MMF fueron suspendidos, y los CNI fueron reducidos a un ritmo de 30% mensual hasta la suspensión o la aparición de proteinuria nefrótica

• 3 ptes con recaida dps del primer curso de RTX • recibieron un segundo ciclo

• En promedio el costo del tratamiento individual fue • Con el protocolo acotado de€3770.90 ($4902.20) • Con el protocolo standard €13,977.60 ($18,170.80

• Con el tratamiento acotado se ahorran €10,206.70 ($13,268.70) por paciente

Prot/creat sGFR albumina

• GNF: depósito de fibrillas en el mesangio glomerular y la MB

• Fibrillas contienen IgG4

Table 2.Urinary protein excretion and peripheral blood B-cell counts. Patient 1 2 3 4 5 6

Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Proteinuria(g/d) B cells (cells/μl) Main proteinuria ±SD Median B-cell (range)

Month 0

Month 3

Month 6

Month 9

Month 12 0.6 7 1.2 42 5.6 10

5.0 45 5.1 240 6.1 100 1.7 420 1.1 231 4.8 224 3.9±2.0

2.7 5 2.8 9 6.0 11 0.4 1 0.1 0 2.2 0 2.4±2.1*

1.9 8 2.3 18 3.8 24

0.1 1 0.9 17 1.8±1.4*

0.7 7 1.7 36 3.6 12 0.2 3 0 43 2.0 43 1.4±1.4*

40 0.1 80 3.1 104 2.1±2.3*

228(45420)

3(0-11)

17 (1-24)

24(3-43)

41(7-104)

GSFS

• GSFS probada por Bx • S nefrótico resistente a esteroides y otros inmunosupresores • Ausencia de infecciones concomitantes u otras posibles causas de SN

• Encuesta a 30 centros de Tx de Francia • GSFS probada por Bx • previo Graft renal perdido por GSFS probada por Bx • RTX administrado el da del 2 tx para prevenir la recurrencia Four patients who

• Se identificaron 4 pacientes (feb 2007-sep 2010)

• 15 pacientes consecutivos con diag de CM tipo II que no respondieron al tto convencional

CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL

VASCULITIS PRIMARIAS SISTEMICA • Inflamación necrosante de vasos de pequeño tamaño y afección predominante de • Riñones • VAS • Pulmones

• Incluye: • granulomatosis de wegener • poliangeítis microscópica, S Churg Strauss

• Mayor porcentaje de cél B activadas en pacientes con enfermedad activa • Los ANCA son producidos por cel B

• Estudio multicentrico , randomizado, doble ciego, doble simulación , de no inferioridad de rituximab vs CFM para inducir remisión • End point primario: ©remision de enfermedad © suspension del uso de prednisona a 6 meses

• Se incluyeron pacientes con granulomatosis de Wegener o poliangeitits microscopica ANCA-P o ANCA-C • Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis (BVAS/WG) de 3 o +. (0-63) • Reciente diagnóstico o enfermedad recaída • Pacientes fueron randomizados 1:1

• Estudio abierto , 2 grupos, diseño paralelo, randomizado • 44 pacientes de 8 centros en Europa y Australia • Criterios de Inclusión: • Reciente dx vasculitis ANCA • ANCA + • Compromiso renal: Bx con GN necrotizante o cilindros hemáticos o hematuria

• El regimen con RTX no es superior al tto convencional con ciclofosfamida como inducción en vasculitis renal ANCA+ • El uso de RTX permite reducir la exposicion a CFM

• Revision • Ptes con vasculitis ANCA+ tratados con RTX • Inclusion: haber recibido tto continuo con RTX por un año post remision total o parcial • Se excluyo a pacientes que recibieron RTX como terapia primaria • N: 39 • 1g dosis/4 meses

• Estudio unicentrico • De cohorte prospectivo • Inclusion: • Dx de vasculitisi ANACA y compromiso renal: • • • •

ANCA+ Sedimento urinario activo GN pauciinmune en bx Recaida de pte ya diag

• Exclusion: • creatinina >5.7 mg/dL) • Evidencia de hemorragia pulmonar o cerebral y que fueron tratados con plasmaferesis y standard ciclo

• • • • • • •

• •

Paciente 1 25 años (WG) 5 años en diálisis DC: inducción con timo TAC, MMF, pred Año+2 post tx Función renal estable, sedimento activo Bx: 1 GM esclerótico (12) Tto standard Remisión

• • • • • • • • •

Paciente 2 28 años (WG) 2 años en HD DC: inducción con timo TAC, MMF, pred Año +1 Deterioro de la función +proteinuria Bx GN necrotizante Tto standard Remisión

APLASIA PURA DE SERIE ROJA

Conclusiones • Los reportes del uso de RTX están limitados principalmente a series de casos, retrospectivos y abiertos en el tratamiento de enfermedad refractaria o con recaídas frecuentes • Los efectos adversos incluyen los relacionado con la infusión, infecciones (oportunistas?), hipogammaglobulinemia, y la neutropenia de instalación retardada • Riesgo de PML (siempre en asociación con QMT?)

• Vasculitis ANCA: la combinación de RTX y GC no es inferior a la terapia estándar con CFM como tratamiento de inducción en pacientes con nuevo diagnóstico (RC)

• Podría ser utilizado como primera opción en pacientes con enfermedad grave, recurrente, intolerantes a la ciclofosfamida o en quienes existe un alto riego de infertilidad o malignidad • Terapia de mantenimiento: poca información sobre su eficacia • Falta de consenso sobre mejor posología • Falta de datos sobre eficacia a largo plazo. • Estudios de costo-eficacia?

Conclusiones • Existen diferenters protocolos para tratamiento de enfermedad renal: • Standard: infusion semanal x4, dosis de 375 mg/m2) • MN • Crioglobulinemia (asociada a VHC) • Aplasia pura de células rojas • Prolongada: infusión semanal x8, dosis de 375 mg/m2) • crioglobulinemia

• Extendida: dosis standard + 2-3 infusiones mensuales de 375 mg/m2) • Sindrome nefrótico • MN

• Breve modificado: 2 infusiones semanales de 1 g c/u • Vasculitis ANCA

PERSPECTIVA • MAINRITSAN: • Prospectivo, Multicéntrico, Randomizado, controlado que compara rituximab vs azatioprina para mantenimiento

• MAINRITSAN 2: • Prospectivo, Multicéntrico, Randomizado, controlado que compara en pacientes, con vasculitis ANCA+ en remisión, la infusión sistemática de RTX vs infusión basada en el nivel de ANCA y de linfocitos CD19 para mantenimiento

gracias