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(Temas de Revisión)

Impacto de la insulína en el deterioro cognitivo David Lira 1.3, Ni/ton Custodio 1,2,3, Rosa Montesinos 1,4, Hernando Torres 1,2, Carlos Guerrero 5,2, Eduardo Moreno

6,2

Resumen La diabetes, el sobrepeso y la obesidad son enfermedades crónicas no transmisibles que se incrementan paulatinamente por desórdenes alimenticios, disminución de la actividad física y trastornos endocrinológicos. La insulina además de regular el metabolismo de la glucosa es un neuromodulador del sistema nervioso central, interviniendo en los procesos de funcionamiento neuronal y sus alteraciones afectan el desempeño cognitivo. Diversas patologías como el síndrome de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y la diabetes incrementan la respuesta inflamatoria sistémica y el estrés oxidativo. En el presente artículo revisamos la fisiopatología de la insulina y el deterioro cognitivo, sus péptidos relacionados y el rol que tiene la dieta y las enfermedades asociadas. Palabras Clave: Insulina, deterioro cognitivo, demencia, hiperinsulinemia, Enfermedad deAlzheimer. Abstract Diabetes, overweight and obesity are chronic non communicable diseases that are increased gradually by eating disorders, decreased physical activity and endocrinological disorders. Insulin besides regulate glucose is a neuromodulator of the central nervous system is involved in processes of neuronal function and its alterations affect cognitive performance. Pathologies such as the syndrome of insulin resistance, hyperinsulinemia and diabetes increase the systemic inflammatory response and oxidative stress. This paper reviews the pathophysiology of insulin and cognitive decline, related peptides and role of diet and associated diseases. Key words: Insulin, cognitive impairment, dementia, hyperinsulin, Alzheimers disease,

Diabetes como problema de salud pública La Diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica no transmisible (ENT), cuyo incremento tanto en incidencia como en prevalencia se ha observado de manera paulatina, llegando a haber aproximadamente 19 millones de personas con DM en Latinoamérica y el Caribe hasta el año 2000, La tasa de prevalencia de la DM en América Latina no ha sido precisada, existen reportes muy variadas que van desde 16.4% en Bárbados y 14.8% en Cuba; hasta niveles bastante bajos en los individuos aymaras 1.5% y la población Mapuche 0.98% ambas poblaciones ab@rígenes de Chile (1-4). Algunos reportes de prevalencia de DM en el Perú mostraron valores de 7.6% en mayores de 18 años en población predominantemente femenina en el distrito de San Martín de Porres en Lima el año 1994 (51,mientras que otro estudio encontró un 7.04% de prevalencia en mayores de 15 años en el distrito de Breña en

Limaelaño2003 (6).

Obesidad como problema de salud pública Se considera que una persona presenta sobrepeso cuando su índice de masa corporal (IMC) es mayor de 25 y obesidad cuando su IMC es mayor de 30; ambas entidades se han incrementado en forma paulatina a nivel mundial, llegando a niveles de pandemia; afectando en un inicio a los países desarrollados, pero actualmente se ha visto un incremento en el número de personas con sobrepeso y obesidad en países en vías de desarrollo, cuya población aumenta de peso en forma sostenida y paulatina conforme mejoran las condiciones socioeconómicas de sus países y aumenta la disponibilidad de acceso a alimentos. Nuestro país no es ajeno a éste fenómeno de "gordos pobres", debido a que las personas de menor nivel socioeconómico son las que presentan mayores tasas de incremento en el nivel de sobrepeso y obesidad en relación a los

J Unidad de Diagnóstico de Deterioro Cognitivo y Prevención de Demencia. Clínica Internacional. Lima. Perú. Unidad de Investigación. Clínica Internacional. Lima Perú. 3 Servicio de Neurología. Clínica Internacional. Lima. Perú. 4 Servicio de Medicina de Rehabilitación. Clínica Internacional. Lima. Perú. 5 Servicio de Endocrinología. Clínica Internacional. Lima. Perú. 6 Servicio de Medicina Interna. Clínica Internacional. Lima. Perú. 2

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de mayor nivel socioeconómico, observado también en países desarrollados. Se ha reportado que la prevalencia de la obesidad en mujeres se incrementa con el mayor ingreso económico en los países en vías de desarrollo, mientras que en sociedades desarrolladas la prevalencia es menor mientras más alto es el ingreso

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metabolismo celular y el crecimiento. El IGF-l también actúa en el SNC afectando múltiples poblaciones celulares. El ingreso apropiado del IGF-l es crítico para el crecimiento cerebral en el adulto. Los astrocitos también poseen receptores de IGF-l que permiten mejorar su desempeño en forma directa (12)

(7).

La DM, el sobrepeso, la obesidad y otras ENT están íntimamente relacionadas no solo en el aumento de su prevalencia sino también en su forma de presentación, en la que estarían involucradas alteraciones metabólicas producidas por desórdenes alimenticios, disminución de la actividad fisica y trastornos endocrinológicos. LAINSULINA YPÉPTIDOS

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Se ha reportado que el estado cognitivo está inversamente relacionado con los niveles de IGF -1 en humanos de edad avanzada, así como en ratones transgén'icos que presentan déficit de IGF-l; los ratones que presentan esta deficiencia presentan deterioro de la plasticidad sináptica hipocampal (13).Los bajos niveles de IGF-l están también relacionados al SR!.

RELACIONADOS Relación de la dieta con el deterioro cognitivo

La insulina es un péptido producido a nivel de las celulas ~del páncreas que reduce la concentración de glucosa en sangre, inhibiendo la producción hepática de glucosa y estimulando la captación y el metabolismo de la glucosa por el músculo y el tejido adiposo; estos efectos se producen con concentraciones diferentes de insulina (6). La insulina además de regular el uso de glucosa a nivel periférico, es un neuromodulador del sistema nervioso central (SNC). Existen evidencias de su participación en el mantenimiento neuronal, metabolismo energético, neurogénesis y regulación de los neurotransmisores; asimismo interviene en los procesos de funcionamiento neuronal como la memoria a largo plazo y otras actividades cognitivas (9). Las alteraciones en la regulación de la insulina producen alteraciones en la tolerancia a la glucosa y DM, cuya prevalencia ha aumentado asociado al incremento del síndrome de resistencia a la insulina (SRI), enfermedades cardiovasculares e hipertensión arterial (HTA). El SR! se caracteriza por persistentes elevaciones de la insulina y reducida actividad de la insulina en la periferia. El SR! puede ser inducido por defectos a nivel del receptor de la insulina o por numerosas anormalidades post receptor. El SR! puede afectar a la mitad de adultos mayores de 60 años y reduce el transporte de la insulina dentro del cerebro produciendo deficiencia de insulina cerebral. El SR! y la hiperinsulinemia incrementan la respuesta inflamatoria sistémica y el stress oxidativo

(10).

Un péptido relacionado es el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-l), una pequeña hormona polipeptídica (7.5kDa) con estructura similar a la insulina; es un péptido endógeno con múltiples efectos sobre las células neurales con respuestas neurotróficas, participa en numerosos procesos que mantienen la homeostasis cerebral, por lo que su presencia a concentraciones apropiadas influye en el funcionamiento cerebral. Es producido en múltiples órganos del cuerpo incluido el cerebro (11). Todos los tejidos del cuerpo están bajo la influencia del IGF-l; junto a la insulina son los reguladores del

Desde hace muchos años se está valorando el impacto de la dieta sobre diversos problemas de salud. Estudios en ratas han demostrado efectos cognitivos adversos producidos por el consumo crónico de dietas altas en grasas en animales adultos jóvenes (14).Otros estudios en animales han encontrado que dietas bajas en ácidos grasos Omega-3 (03) comprometen la función cognitiva, al promover neuroinflamación e incrementan la patología neurológica en modelos animales (151, mientras que estudios epidemiológicos en humanos muestran que la ingesta de 03 reduce el riesgo de demencia y deterioro cognitivo

(16).

Asimismo una dieta alta en grasas y carbohidratos en humanos puede producir una alteración en la insulina cerebral y determinar SRI, que podría derivar posteriormente en daño cerebral y compromiso de la función cognitiva y en algunos casos daño neuropatológico que podría determinar un cuadro de Enfermedad de Alzheimer (EA) (17). Numerosos estudios observacionales han encontrado beneficios en la función cognitiva en relación a la edad en personas con dietas con alto consumo de pescado (16,16) e ingesta varias veces al día de cereales, trutas de colores vivos o brillantes y vegetales frondosos (19);las trutas de colores vivo~ o brillantes son fuente de vitaminas antioxidantes, mientras que los vegetales frondosos son fuente de folatos y otras vitaminas del complejo B (20';asociadas a una mejor función cognitiva, por lo que su consumo resultaría beneficioso.

Fisiopatología del deterioro cognitivo e insulina Diversas alteraciones del metabolismo de la insulina pueden generar deterioro cognitivo a largo plazo, que depende del tipo y la duración de la alteración. La insulina tiene propiedades neurotróficas y neuroprotectoras, se ha encontrado asociación entre los niveles de insulina periférica y volumen cerebral en estadios tempranos deEA(21).

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De forma significativa, las regiones del cerebro que presentan deterioro en forma temprana en la EA son las que presentan mayores cantidades de receptores de insulina como: el hipocampo, corteza entorrinal y bulbo olfatorio (22);lo que sugeriría que su afectación temprana" esta relacionada al metabolismo de la insulina.

Los bajos niveles de insulina en el SNC y altos niveles de insulina periférica han sido reportados en pacientes con EA comparados con individuos sanos (23), asimismo, se ha reportado en cerebros con EA reducción de insulina, de receptores de insulina y de los mecanismos relacionados a la insulina

(24).

Otra alteración del metabolismo de la insulina, el SRI

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aprendizajey la memoria no fueron afectados (29).Mientras que las personas con DM2 presentan moderado deterioro en la atención y la función ejecutiva, disminución en la velocidad de procesamiento de información y la memoria (30).Asimismo se ha observado que los pacientes con DM2 muestran cambios en las imágenes por Resonancia Magnética (IRM) cerebral como atrofia cortical e hipocampal (31),lesiones en sustancia blanca, así como disminución del volumen de la sustancia blanca comparado con personas sanas (32).Para explicar estos daños se han propuesto varios mecanismos como las enfermedades cerebrovasculares asociadas, así como los efectos tóxicos de la hiperglicemia crónica y la hiperinsulinemia. La DM2 ha sido asociada con déficit cognitivo, que también afecta la eficiencia psicomotora, aprendizaje y memoria, inteligencia y funcionamiento ejecutivo (33).

podríacausardisminuciónen lautilizaciónde la glucosaa nivel cortical especialmenteenel hipocampoy la cortezaentorrinaly también aumentarel estresoxidativo, así como incrementarla agregación beta amiloide (¡3A) (25);mecanismos implicados en el deteriorocognitivoy queproducencambios anatomopatológicos encontrados en la EA. El SRI inducida por citoquinas proinflamatorias constituye parte de un mecanismo de adaptación que regula tres procesos primitivos en el ser humano: el crecimiento y el almacenamiento de energía, la reproducción, y la supervivencia que incluye tanto la recuperación del daño como de la infección. Uno de los mecanismos empleados por el SRI sería la inhibición del efecto anabólico del IGF-l por las citoquinas proinflamatorias redistribuyendo la energía e induciendo a la resistencia hormonal; sin embargo en las sociedades modernas el uso excesivo de fármacos antiinflamatorios, podrían llegar a inducir diversos grados de resistencia hormonal en formas de mal adaptación

(26).

Asimismo el incremento en la inflamación del SNC ha sido relacionado de manera positiva con los niveles de ¡3Ay el SRI ha sido asociado con el déficit cognitivo (27). Otro desordenmetabólico, la hiperinsulinemia se ha relacionado a una disminución significativa en las pruebas cognitivas de memoria relacionada. En está entidad estaría implicado el transportador de la insulina que cruza la barrera hematoencefálica por un proceso de transporte mediado por un receptor de insulina saturable que es considerado como facilitador de la memoria, mientras que la hiperinsulinemia persistente regula hacia abajo los receptores de insulina de la barrera hematoencefálica y reduce el transporte dentro del cerebro, produciendo deterioro cognitivo (28). Se ha observado que las personas con Diabetes mellitus tipo 1 (DMl) tienen un menor déficit cognitivo que las que padecen Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Un meta análisis encontró que la disfunción cognitiva observada estuvo caracterizada por un enlentecimiento de la velocidad mental y una disminución de la flexibilidad mental, mientras que el

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También se ha reportado que la enzima degradadora de la insulina (IDE) y su actividad están significativamente disminuidas en la formación hipocampal en casos afectados de deterioro cognitivo minimo (DCM), los que tiene alto riesgo de desarrollarEA, en relación a controles normales.La IDE por lo que una cataboliza tanto la insulina como el ¡3A(341, disminución de su concentración y por lo tanto de su función podría determinar acumulación de ¡3A a nivel cerebral y determinar a largo plazo la aparición de EA. Los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs) muestran propiedades pleiotrópicas: proliferación celular, diferenciación, aumento del metabolismo e hipertrofia; estas acciones son comunes al IGF-l y al factor de crecimiento similar a la insulina 2; la actividad de los IGFs es regulada por el control de la expresión de ligandos, el control extracelular de la sensibilidad de los IGFs y la resistencia a los IGFs (35).

El IGF -1 juega un rol importante en la respuesta al ejercicio fisico, que induce cambios de crecimiento muscular y muchas otras respuestas adaptativas al ejercicio, incluyendo cambios en la función cerebral; algunos estudios sugieren que la salud cerebral descansa en la actividad fisica (36); la actividad fisica es un estímulo fisiológico necesario para proveer al cerebro de soporte trófico periférico y el estado fisico necesario para desarrollar largas jornadas de trabajo intelectual. Diversos estudios apoyan el rol del IGF-l en el deterioro cognitivo, como la administración de IGF-l vía parenteral que ha mostrado reducción ¡3Acerebral en roedores, mejorado el aprendizaje y la memoria de ratones transgénicos que expresan el fenotipo de EA (37).

Por otro lado, se han relacionado los niveles elevados de Péptido C en plasma con deterioro cognitivo en un estudio de seguimiento de 4 años en mujeres sin DM2 (38);lo que sugeriría que inclusive sin el daño producido por la DM2 se presenta deterioro cognitivo como consecuencia de la alteración del metabolismo de la insulina.

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La insulina parece jugar un rol tan importante en el desempeño cognitivo, que se ha observado en estudios en adultos mayores sanos o con SR! pero sin DM2, en los que se realiza una carga de glucosa se produce una disminución de la

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La obesidad esta asociada con una reducción signi-

ficativa de sensibilidad a la insulina; y la sensibilidad a la insulina tiene una relación inversa con el IMC, mientras que el

SRIesun estadoprediabéticoqueprecede a la Dm2

(44).

función cognitiva (39). Comorbilidades

Asimismo el uso de insulina intranasal ha mostrado un mejoramiento de la función cognitiva en pacientes con EA (40),Y su administración induce cambios en los potenciales evocados auditivo s cerebrales comparados con placebo (41).

Estudios epidemiológicos que relacionan cognición e insulina Alrededor del 33% de mujeres y 20% de hombres mayores de 65 años desarrollarán demencia durante su vida y muchos desarrollarán deterioro cognitivo; la demencia se ha convertido en un importante problema de salud pública, no solo por el incremento sostenido de las personas que lo padecen sino por el elevado costo de su tratamiento y el cuidado que estos pacientes requieren, que en un elevado número de casos requiere institucionalización del enfermo. La prevalencia e incidencia de deterioro cognitivo se incrementa paulatinamente con el incremento de la edad (42);lo que ha llevado a que el incremento de la esperanza de vida a nivel mundial determine un mayor número de personas con alteraciones cognitivas.

La DM2 coexiste con otras ENT, como la HTA y la dislipidemia. La HTA ha sido asociada a hallazgos radio lógicos cerebrales como hiperintensidades en sustancia blanca, atrofia global y lesiones subcorticales (46).La HTA también ha sido asociada con déficit cognitivo que afecta la memoria, el razonamiento abstracto y la atención. Las personas con SRI tienen aproximadamente cinco veces más riesgo de padecer DM2, pero el riesgo puede ser potencialmente modificado con la reducción de peso y cambios en el estilo de vida. Asimismo el SRI es un factor de riesgo para deterioro cognitivo y demencia; por lo que existen iniciativas quebuscan disminuirsu prevalencia a través de cambiosen los hábitos alimenticios. Se ha propuesto que la inflamación causada por el estres oxidativo es un mecanismo común que existe en las enfermedades crónicas como la EA (47) Ylas ENT.

Con la finalidad de unificar criterios en el manejo de las ENT, se ha definido el síndrome metabólico (SM), como un conjunto de factores de riesgo cardiovascular con anormaliLa EA es la forma más común de demencia, representa dades en el metabolismo de la insulina, glucosa y lipoproteínas, aproximadamente el 50 a 60% de los casos de demencia, y la asociado a HTA y obesidad, que se incrementan paulatinademencia vascular del 1Oal 20%. Se ha asociado el incremento mente con la edad. Se ha observado que la prevalencia del SM de diversas ENT al incremento de la EA y otras formas de se incrementa con la edad llegando a145% entre mayores de 65 demencia. La hiperinsulinemia, la HTA y la obesidad son años (481. El SM considera 5 factores de riesgo cardiovascular que incluyen la obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, potencialesfactoresderiesgopara EA (27). bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad, HTA e Asimismo estudios clínicos hanrelacionadola HTAy la hiperglicemia. Los mecanismos probables del SM que DM2 como factores de riesgo para el deterioro cognitivo (271, producirían demencia incluyen la enfermedad vascular, inflamientras que la DM y las alteraciones metabólicas se han mación,resistenciaala insulina y adiposidad (49).

asociado a la EA y la demencia vascular (43). Diversosestudios epidemiológicos han relacionado en forma directa la DM2 con un incremento en el riesgo de deterioro cognitivo, demencia global y EA (44).

Asimismo se ha relacionado el SM de manera dire~ta con un incremento del deterioro cognitivo en muestras geriátricas menores a los 85 años, pero no en edades superiores

conDMlla diabetesde largaduracióny la

una relación directa entre SM y deterioro cognitivo en todos los

a los 85 años (50).Sin embargo otros estudios han encontrado En pacientes

edad temprana de inicio fueron los predictores más fuertes de leve deterioro cognitivo que afecta la velocidad psicomotora, la velocidad de procesamiento, la atención, la memoria de trabajo, la habilidad verbal, la inteligencia general, las funciones ejecutivas y el desempeño global; no se encontró disminución en la función cognitiva a largo plazo en un grupo grande de pacientes con DMl seguidos por 18 años (45);lo que sugiere que los mecanismo del deterioro cognitivo encontrados en los pacientes con DM2 son diferentes; debido que está patología sí se ha relacionado de manera directa con demencia y DCM.

rangos

de edad (27).

Una entidad muy frecuente en pacientes geriátricos, el DCM, un estado transicional entre el envejecimiento normal y la demencia; está cobrando cada vez mayor importancia por la necesidad de su detección temprana. Considerando que no existe tratamiento curativo para la demencia es prioritaria la identificación de factores de riesgo modificables que podrían prevenir la progresión de la demencia desde su forma subclínica, el DCM; dentro de los que todas las alteraciones del metabolismo de la insulina tienen un gran protagonismo.

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Conclusiones La insulina seguirá jugando un rol preponderante en la salud de los seres humanos, no habiendo perdido protagonismo desde su descubrimiento en 1922 por Banting y Best (8), estudios actuales demuestran su importancia en el funcionamiento cerebral normal; por lo que las alteraciones de su metabolismo producen un mal funcionamiento cognitivo y deterioro progresivo, producido no solo por alteraciones en el metabolismo de la insulina, sino también del IGF-l, IDE; así como por las ECN que se desarrollan como consecuencia de los estilos de vida modernos y dieta occidentalizada.

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Clásicos remedios ya citados por médicos desde tiempos antiquísimos como "una dieta saludable", que ahora sabemos implica que sea baja en carnes rojas, baja en grasas y carbohidrato s y rica en pescado, frutas y verduras frescas; así como "ejercicio" moderado y de acuerdo al estado físico y la edad; resultan primordiales no solo en la prevención del sobrepeso, la obesidad y las ENT; sino también de manera directa en el desempeño cognitivo de las personas; haciendo más actual que nunca el viejo adagio "mente sana en cuerpo sano".

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