c Editorial Maldonado S.A. 2011 Bogotá, D.C. - Colombia. • www.emsa.com.co • www.iladiba.com • www.saludhoy.com • www.cursos iladiba.com e-mail:
[email protected] Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, ni en todo ni en parte, por ningún medio, sea electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia y registro o sistema de recuperación y almacenamiento de información o cualquier otro, sin el permiso previo, por escrito, de la Editorial.
Tabla de Contenido INTRODUCCIÓN HISTORIA EPIDEMIOLOGÍA Incidencia y prevalencia global...............................................................................................................6 Prevalencia de los síntomas....................................................................................................................7 Epidemiología latinoamericana...............................................................................................................7 FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y PROTECTORES Factores de riesgo....................................................................................................................................9 Atopia................................................................................................................................................9 Factores ambientales........................................................................................................................9 Infecciones virales............................................................................................................................9 Ácaros.............................................................................................................................................10 Genética..........................................................................................................................................10 Factores inductores o desencadenantes ............................................................................................12 Alergenos .......................................................................................................................................13 Influencia ambiental........................................................................................................................13 Agentes farmacológicos . ...............................................................................................................15 Ejercicio físico ................................................................................................................................16 Estrés emocional ...........................................................................................................................16 Infecciones virales en asma y en exacerbaciones de asma ..........................................................16 Factores protectores .............................................................................................................................16 Helmintos y la hipótesis de higiene del asma ................................................................................16 FISIOPATOLOGÍA Patología .................................................................................................................................................18 Patofisiología y biología molecular ................................................................................................18 Inflamación . ...................................................................................................................................18 Células naturales asesinas T .........................................................................................................20 Resumen de la relación de las células dentríticas con el sistema inmune innato y el sistema innume adaptivo ...........................................................................................................21 Captación del antígeno y migración . .............................................................................................23 Respuestas de las células Th2 y sensibilización alérgica .............................................................23 Reconocimiento del alérgeno por las células dentríticas ...............................................................23 Sensibilización alérgica . ................................................................................................................23
Reto alergénico secundario ...........................................................................................................24 Células dentríticas como objetivo terapéutico ...............................................................................25 Remodelación ................................................................................................................................26 Sistema nervioso autónomo ..........................................................................................................26 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO Manifestaciones clínicas........................................................................................................................28 Diagnóstico diferencial...........................................................................................................................28 Niños mayores y adultos . ..............................................................................................................28 Ancianos ........................................................................................................................................28 Diferencias entre asma y EPOC.....................................................................................................28 Pruebas pulmonares . ............................................................................................................................29 Espirometría . .................................................................................................................................29 Radiografía de torax ......................................................................................................................29 Clasificación ...........................................................................................................................................29 Crisis asmática........................................................................................................................................30 Fisiopatología . ...............................................................................................................................30 Evaluación clínica...........................................................................................................................31 TRATAMIENTO Generalidades ........................................................................................................................................33 Elementos a considerar antes de iniciar tratamiento .....................................................................33 Medidas y principios generales.......................................................................................................33 Objetivos del tratamiento................................................................................................................33 Manejo con medicamentos....................................................................................................................34 Medicamentos utilizados en el tratamiento del asma.....................................................................35 Una visión extensa de los medicamentos empleados en el tratamiento del asma .........................37 Medicamentos de acción rápida ....................................................................................................37 Medicamentos de acción prolongada.............................................................................................38 Tratamiento de acuerdo con la escala de severidad...........................................................................40 Asma leve intermitente...................................................................................................................42 Asma leve persistente.....................................................................................................................43 Asma moderada persistente ..........................................................................................................43 Asma severa persistente................................................................................................................43 Tratamiento de la crisis asmática .........................................................................................................44 Crisis leves y moderadas................................................................................................................44 Crisis moderadas y severas............................................................................................................44
Situaciones especiales ..........................................................................................................................46 Asma y embarazo...........................................................................................................................46 Asma y ejercicio..............................................................................................................................55 PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Control del asma ....................................................................................................................................56 EDUCACIÓN DE PACIENTE.................................................................................................................................58 REFERENCIAS.......................................................................................................................................................59
Introducción
El asma bronquial es una enfermedad muy frecuente, de enormes implicaciones para la sociedad, razones de más para que el médico esté al tanto de ella y de su manejo. El manejo del asma bronquial ha sufrido una serie de cambios importantes en la última década como resultado de la mejor comprensión de la fisiopatogenia de la enfermedad, un mejor uso de los medicamentos tradicionales y la aparición de nuevos compuestos farmacológicos. Conocer el estado actual del conocimiento deviene importante y necesario en la práctica contemporánea. El asma se define como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas que se caracteriza por hiperreactividad o respuesta aumentada del árbol traqueobronquial a una serie de estímulos. La vía respiratoria se estrecha, como resultado de la respuesta a los estímulos, lo que se refleja en paroxismos de disnea, tos y sibilancias. La enfermedad es de naturaleza episódica, con exacerbaciones agudas que se alternan con periodos libres de síntomas. Hay una forma severa de la enfermedad, el estatus asmático, en el cual la crisis aguda no responde al tratamiento inicial con broncodilatadores y puede progresar a falla respiratoria Aunque en un futuro habrá medicamentos más eficaces que los actuales, basados en principios de biología molecular, en la actualidad, el empleo adecuado de medicamentos establecidos como b agonistas de corta y larga acción y de corticosteroides inhalados, es de mayor importancia. Conocer la clasificación clínica del asma y el uso escalonado de los medicamentos es fundamental.
4
INTRODUCCIÓN
Historia El asma es una enfermedad que se remonta muchos años atrás. Es probable que en las medicinas de las más antiguas civilizaciones del hombre, de las que la asirio-babilónica, la egipcia, la china y la india son los ejemplos destacados y habituales, el asma fuese conocida, aunque no individualizada de otros procesos respiratorios que cursaban con intensa disnea y tos. Es hasta el Medievo, cuando Maimónides (11351204), escribe por primera vez una obra específica sobre el asma. Más tarde, en el siglo XVI, el médico P. von Hohenheim elabora su propia doctrina fisiopatológica del asma. Un médico de Oxford, Thomas Willis (1621-1675), habla de la naturaleza del asma cuando dice que ésta “es causada por los calambres de las fibras móviles de los bronquios y los vasos de los pulmones”.
En la misma época, un profesor de medicina de la Universidad de Filadelfia, Solis-Cohen, utilizó un extracto adrenal para el tratamiento de la fiebre del heno y la enfermedad asmática. Un año después, Takamine extrajo la noradrenalina pura y la sintetizó. La adrenalina se utilizó de forma regular en la terapia antiasmática por vía inyectable y Camps introdujo la forma inhalada. Debido a los efectos adversos, la adrenalina se modificó a isopropil adrenalina y, posteriormente, la isoprenalina fue sintetizada en Alemania en 1948. La primera en utilizarse fue la isoprenalina, inicialmente sublingual y luego como aerosol presurizado, el cual era más efectivo en el alivio de los síntomas agudos de la enfermedad. Una vez se dejó de utilizar ésta en la práctica clínica, se introdujo el primer agonista β2-adrenérgico selectivo: salbutamol.
Por otro lado, John Floyer diferencia el asma de otros tipos de disneas, y asocia esta a diferentes factores que la podían influir como los hereditarios, climatológicos, emocionales, la polución y la idiosincrasia de cada individuo. Diferentes autores del siglo XIX emiten distintas consideraciones acerca de ésta enfermedad. Henry Hyde-Salter, describió la hiperreactividad bronquial, y recomendó el estramonio y la ingestión de café fuerte para el tratamiento de la dolencia. En la segunda mitad del siglo pasado ya se conoce la existencia de los tres elementos característicos del asma: obstrucción bronquial, inflamación de las vías aéreas e hiperreactividad bronquial. El panorama terapéutico, se enriquece en el siglo XIX, cuando se desarrollan los primeros anticolinérgicos. El descubrimiento de los corticoides significó un cambio drástico en el tratamiento antiasmático a lo largo de este siglo. Los primeros estudios con cortisona se realizaron en 1948 en la Clínica Mayo (Hench), dos años más tarde, Carryer, de la misma institución, la utilizó con enorme éxito en el tratamiento de pacientes asmáticos.
ASMA EN ADULTOS
5
Epidemiología La epidemiología del asma bronquial ha evolucionado y la prevalencia se ha incrementado en la mayoría de los países, sobre todo en los desarrollados y en los grupos sociales de mejor nivel en los países en desarrollo.
la tercera causa de hospitalización en menores de 18 años cifra superada solamente por neumonía y trauma. Incrementos de prevalencia de la enfermedad y de los síntomas de asma, similares o superiores en magnitud a los observados en Estados Unidos, se reportaron en la segunda mitad del siglo pasado en otros países, incluyendo Europa y Australasia (Figura 1).
En los países en desarrollo el incremento en la prevalencia ha sido paralelo con la urbanización y adopción del estilo de vida occidental.
En el Reino Unido, de acuerdo con un estudio publicado en Thorax, en Enero de 2006, la prevalencia del asma en niños se triplicó entre 1955 y 2004 pero aparentemente se niveló o quizás disminuyó en épocas recientes. La curva de prevalencia en adultos se ha estabilizado.
Incidencia y prevalencia global El asma bronquial ocurre en todas las edades pero de manera predominante en las etapas tempranas de la vida. Alrededor de 50% de los casos aparece antes de los 10 años y una tercera parte adicional ocurre antes de los 40 años. En la niñez hay preponderancia masculina (2:1) pero hacia los 30 años se igualan los sexos.
El aumento en la prevalencia global ha sido mayor en los niños pequeños, por ejemplo, de 160% en Estados Unidos. En ese país hay 20 millones de asmáticos, 6 millones son niños y cada año mueren 5000 personas. El impacto es mayor en los hispanos o latinos y en los individuos de raza negra (afroamericanos).
De acuerdo con cifras dadas a conocer por los CDCs (Centers for Disease Control and Prevention) la prevalencia del asma en niños en Estados Unidos aumentó de 3.6% en 1980 a 5.8% en 2003; en la actualidad está alrededor de 6%. En niños, ciertos estudios indican cifras en exceso de 10% y en adultos de 20 a 44 años, 5%. El asma bronquial es
La prevalencia mundial de la enfermedad ha crecido con un incremento de 100% entre 1985 y 2001
Cambios enen la la Prevalencia deldeAsma Cambios Prevalencia Asma
A.
05
00
20
20
95 19
90 19
85
80
19
65 19
05 20
00 20
95 19
19
19
19
19
19
90
0 85
0 80
5
75
5
70
10
75
15
10
19
B
20
19
15
25
70
20
30
19
25
65
Prevalencia de asma(%)
30
35
Prevalencia de asma(%)
35
40
19
A
40
B. Australia Estados Unidos Canadá
Suiza Alemania Reino Unido
Noruega Finlandia Estonia
Polonia Italia España
Israel Singapur Hong Kong
´ Taiwan Corea Suecia
Figura 1. Cambios en la prevalencia de asma. A. Asma y síntomas B. A lo largo del tiempo en niños y jóvenes.
Figura 1. Cambios en la prevalencia de asma. A. Asma y síntomas, B. A lo largo del tiempo en niños y jóvenes.
6
EPIDEMIOLOGÍA
Alrededor de 300 millones de personas padecen la enfermedad y 255.000 mueren cada año como consecuencia. (Mapa 1).
Prevalencia Mundial de Síntomas del Asma
Prevalencia Mundial de Síntomas del Asma
Hasta la década de 1990 la prevalencia de los síntomas tuvo tendencia a aumentar. De allí en adelante la prevalencia de las sibilancias aumentó en los centros donde era baja y disminuyó o permaneció igual donde era alta.
Grupo de 6 a 7 años de edad
La divergencia entre los países puede resultar de diferencias en la manera de definir los síntomas de asma y los ataques asmáticos. En algunos países, donde ha habido un aumento en la percepción de los médicos y de la comunidad sobre el asma, se ha observado un notable aumento en el número de diagnósticos de la enfermedad. En Escocia, la proporción de niños con síntomas de asma que se clasificaban como asmáticos pasó de 26% en 1964, a 64% en 1999. En parte, al menos, en un cambio de casos clasificados como sólo síntomas (por ejemplo, sibilancias) a enfermedad (asma).
Grupo de 13 a 14 años de edad
Epidemiología latinoamericana
Aumento
Igual
Disminución
Mapa 1. Cambios anuales en la prevalencia de síntomas del asma en niños de 6 a 7 años y de 13 a 14
años en promedio de anuales 7 años. Mapa 1.unCambios en la prevalencia de síntomas del asma en niños de 6 a 7 años y de 13 a 14 años en un promedio de 7 años.
La Organización Mundial de la Salud estima que la mortalidad puede aumentar 20% en los próximos 10 años y que para el año 2025 puede haber un acumulado de 100 millones de muertes. Es factible que, al menos en parte, el incremento en los casos detectados se deba a mejor capacidad diagnóstica de los médicos. Sin embargo, no hay diferencias claras en las tendencias de prevalencia entre niños y adultos, entre casos de asma severa o leve o entre los países en desarrollo y los países desarrollados, aunque son pocos los estudios en los países en desarrollo.
Prevalencia de los síntomas Un análisis de la literatura, realizado por investigadores del Hospital Universitario de Niños de Munich, Alemania, mostró que la prevalencia de los síntomas de asma ha tenido una mayor variabilidad que las tendencias en la prevalencia del diagnóstico de asma.
Actualmente, el proyecto de mayor difusión es el ISAAC (The International Study of Asthma and Allergies in Childhood) que se desarrolla en diferentes sitios del mundo, a través de 155 centros colaboradores de 56 países, estudiando la prevalencia a través de encuestas escritas y video-cuestionarios.
En la primera fase (estudio de prevalencia) los resultados encontrados muestran una gran variabilidad en la prevalencia del asma según el lugar del mundo que se trate. Se ha estudiado a 463.801 niños y adolescentes. En el Reino Unido, Nueva Zelanda, Australia e Irlanda se han encontrado las mayores prevalencias de síntomas de asma (>30%); y en países como Indonesia, Rusia o Albania, las más bajas. En los países latinoamericanos donde se han realizado estudios, México, Chile y Argentina sitúan su prevalencia entre el 5%-10%; Uruguay, Panamá y Paraguay entre el 15%-20%; por encima de este porcentaje aparecen Perú, Costa Rica y Brasil. (Mapa 2). Otro estudio, es el estudio AIRLA (the Asthma Insights and Reality in Latin America survey), traducido como “la encuesta de Percepción y Realidad del Asma en América Latina”.
ASMA EN ADULTOS
7
Prevalencia del en Asma enLatina América Prevalencia del Asma América
En Cartagena se realizó un estudio, entre octubre de 1989 y marzo de 1990, que mostraba una prevalencia de asma bronquial de 8,8%, siendo 70% de los individuos en el estudio menores de 15 años.
Latina
Esta prevalencia fue mucho mayor a la reportada previamente en otras ciudades latinoamericanas. En cuanto a la mortalidad, un estudio realizado entre 1974 y 1994 en Colombia, dejó ver que el asma fue la causa de 10.938 muertes. Además de demostrar que las muertes por esta entidad son más frecuentes en zonas urbanas (77,3%) que en zonas rurales. Las tasas de muerte más altas se encontraron en Antioquia, Valle y Bogotá. Sin embargo, hacen faltan más estudios de carácter nacional en este campo, que permitan que en Colombia puedan hacerse comparaciones sobre la prevalencia del asma, y las enfermedades alérgicas con el fin de trazar planes de intervención para reducirla y evaluar el impacto.
No hay datos estandarizados
Porporción de la población (%)
2.5-5.0
5.1 - 7.5
7.6 - 10.0
>10.1
Mapa 2. Prevalencia de síntomas del asma en América Latina.
Mapa 2. Prevalencia de síntomas del asma en América Latina.
En el estudio AIRLA se encontró que 63% de los pacientes presentan síntomas crónicos graves y 54% presentan síntomas persistentes, aunque lo previsto es que los síntomas crónicos sean nulos o mínimos; 56% de los pacientes presentan síntomas diurnos, 52% síntomas nocturnos o interrumpen el sueño, 40% síntomas en ejercicio; 58% de los pacientes acuden a las unidades de urgencia; 31% de los adultos faltaron al trabajo y 58% de los niños faltaron a la escuela. Además los pacientes sobreestiman el nivel de control que tienen de la enfermedad. AIRLA demuestra que, en comparación con el resto del mundo, en Latinoamérica no se logran los objetivos de manejo de Asma de GINA. Esto repercute de forma significativa sobre los sistemas de salud y sobre la sociedad general, por la pérdida de tiempo laboral y escolar. En Colombia los estudios estadísticos sobre la frecuencia nacional de enfermedades alérgicas incluyendo el asma, han sido muy pocos.
8
EPIDEMIOLOGÍA
Factores de riesgo, desencadenantes y protectores Factores de riesgo Existen diversas condiciones que contribuyen al desarrollo del cuadro clínico de asma (Tabla 1).
PrincipalesFactores Factores de Principales de Riesgo Riesgode deAsma Asma Factores Correspondientes
Atopia (genéticos) Ácaros domésticos
Factores Causales
Gases industriales Polen
Factores Contribuyentes
Tabaquismo Polución ambiental Alergenos Contaminación ambiental
Factores Desencadenantes
Infecciones virales Ejercicio Medicamentos como la aspirina
Tabla 1. Principales factores Tabla 1. Principales factores de riesgode deriesgo asma. de asma.
Atopia El fenómeno de atopia, detectado mediante anticuerpos específicos IgE o pruebas cutáneas positivas a alergenos ambientales, se asocia a asma. La prevalencia de la atopia ha mostrado crecimiento en algunos grupos de población pero en otros se ha nivelado o ha decrecido desde 1990. La atopia y el asma pueden marchar en sincronismo o divergir. Hasta el momento se desconoce qué factores determinan el asma en un paciente atópico o qué factores causan atopia en un paciente asmático. Sin embargo, es claro que la atopia es el factor de riesgo único de mayor importancia para el desarrollo de asma. El asma alérgica se asocia con frecuencia a historia personal o familiar de enfermedades alérgicas tales como rinitis, urticaria y eczema; con reacciones cutáneas a la inyección intradérmica de antígenos aerotransportados; con niveles séricos altos de IgE y con pruebas de reto o provocación que involucran la inhalación de antígenos específicos.
Hay que anotar que una proporción significativa de pacientes con asma no presenta historia personal o familiar de asma; esos pacientes tienen pruebas de alergia negativas y se clasifican como asma idiosincrásica o no atópica. Hay casos intermedios o mixtos.
Factores ambientales La exposición ambiental causante de asma es probablemente importante durante la vida fetal y en el periodo que precede el comienzo del asma en adultos y adolescentes. Cualquier factor potencial de riesgo debe en algún momento interactuar con elementos o vías genéticas para que la enfermedad se manifieste. Las vías patofisiológicas son determinadas por los genes. La diversidad genética derivada de la diversidad racial o étnica y la variedad de alergenos ambientales determina que la incidencia del asma varíe como resultado de cambios en las vías de la atopia, la inflamación e hiperrespuesta de la vía aérea y de otros factores. Siendo específicos, hay irritantes ambientales que incrementan el riesgo de asma, como el cigarrillo en adolescentes (que es más un irritante y precipitante que un factor etiológico), sobre todo en quienes no son atópicos. Exposiciones como esa deben evitarse. También la exposición in útero bien por ser la madre fumadora activa o pasiva. La polución ambiental es considerada un factor del aumento en la incidencia del asma aunque la relación es débil. Sin embargo, dos estudios publicados en el New England Journal of Medicine, demostraron que la contaminación ambiental empeora el asma y la reducción de la contaminación mejora la función pulmonar. También son importantes ciertos otros alergenos ambientales como pólenes o tóxicos industriales y humo.
Infecciones virales El papel de las infecciones virales en la fase temprana de la vida en el desarrollo del asma, se ha
ASMA EN ADULTOS
9
debatido con intensidad. Los virus son poderosos precipitantes de exacerbaciones del asma.
el asma es una enfermedad heterrogénea, como lo demostró el estudio GABRIEL, publicado en 2010.
La incapacidad de restringir las infecciones por rinovirus al tracto respiratorio superior es un marcador del asma.
Los genes asociados a asma bronquial tienen una relación estrecha con citocinas como los genes ubicados en el cromosoma 5q vinculados a un racimo de citocinas producidas por los linfocitos Th2 (interleucinas 4, 5, 9 y 13). Otras interleucinas como 9,10 y 25 también han sido involucradas.
El virus sincicial respiratorio, causante de bronquiolitis, produce un cuadro que semeja el asma en el niño pequeño y aumenta el riesgo de cuadros sibilantes recurrentes más tarde en la vida.
Ácaros En los países desarrollados y en los estratos sociales superiores de otros países, la enfermedad está asociada a la sensibilización a alergenos ambientales como ácaros, entre los cuales se destaca Dermatophagoides pteronyssimus, polvo casero, pelo de animales domésticos (perros y gatos en particular), pelo u otras sustancias de naturaleza proteínica desprendidas de almohadas y tapetes.
Genética Aunque no hay mucha duda que el asma tiene un fuerte componente familiar, la identificación de los mecanismos genéticos subyacentes ha sido difícil por varias razones como carencia de un consenso sobre la definición de la enfermedad, incapacidad de definir un fenotipo único, modos no mendelianos de transmisión y compresión incompleta de los factores ambientales que modifican la expresión genética.
10
Algunas regiones del cromosoma 5q contienen genes de los receptores β adrenérgicos y de glucocorticoides. Dos genes codificadores del factor de necrosis tumoral a y del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) han sido así mismo implicados y están localizados en el cromosoma 6q. En el cromosoma 11q hay dos genes, uno codificador de la proteína secretada por las células claras y otro, la subunidad β del receptor de alta afinidad de la IgE. Interferón g es codificado por un gen localizado en el cromosoma 12q. El complejo receptor a/d del receptor de la célula T lo codifica un gen en el cromosoma 14q y el receptor a de interleucina 4 (IL4Ra) por un gen localizado en 16q.
La tamización de familias para genes candidatos, ha identificado múltiples regiones cromosómicas relacionadas con atopia, niveles elevados de IgE e hiperreactividad de la vía aérea.
El gen denominado ADAM33 es el de más reciente descripción y el locus se ubica en el gen 20p13. Las proteínas codificadas por el gen ADAM son metaloproteinasas con una diversidad de funciones que incluyen, la liberación de citocinas de la superficie celular como citocinas y receptores de citocinas. A este gen se llegó mediante tecnología de clonación posicional.
Por lo menos 7 genes habían sido, hasta hace poco, asociados como candidatos en el desarrollo de asma. La influencia genética ha sido sugerida por estudios de familias y de gemelos, aunque el papel del ambiente es difícil de separar en el análisis de familiares. Investigaciones recientes indican que podrían ser incluso 291 los genes participantes en el proceso.
Hallazgos en el genoma de un modelo murino de asma bronquial sugieren nuevos conceptos genéticos y bioquímicos. Investigadores estadounidenses y canadienses, encabezados por el doctor Marc E. Rothenberg del Hospital de Niños de Cincinnati, Ohio, indujeron asma bronquial en ratones empleando ovalbúmina y Aspergillus fumigatus como alergenos.
Estudios de barrido genómico, de casos y controles han identificado 18 regiones genómicas y más de 100 genes asociados con la alergia y asma en 11 poblaciones diferentes. En particular, hay regiones replicadas de manera consistente en los brazos largos de los cromosmas 2, 5, 6, 12 y 13. Geneticamente
Los autores estudiaron mediante análisis del perfil del microarreglo del ADN del genoma de los ratones y encontraron polimorfismos en 291 genes (6.5%). Sin embargo, uno de ellos, el que codifica para arginasa resultó ser el más reproducible y, por tener implicaciones bioquímicas, parece ser el más
FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y PROTECTORES
importante de todos. También el gen CAT2 que es un transportador de L-arginina. Hay dos formas de arginasa I y II. Estudios de hibridación in situ demostraron que en los ratones con asma inducida, el ARN mensajero (mARN) de arginasa I se encuentra en cantidades aumentadas en la zona peribronquial y en áreas de inflamación perivascular, aparentemente en macrófagos. Las implicaciones bioquímicas son dobles. Por un lado arginasa II compite con sintetasa de NO y resulta en disminución de NO en el árbol bronquial, uno de los fenómenos observados en asma. Por otra parte, arginasas I y II participan en la síntesis de ornitina, prolina, putrescina y poliaminas, directa o indirectamente, y éstas sustancias se han localizado en el bronquio asmático inflamado (Figuras 2 y 3). Con base en las anteriores observaciones, es factible construir un modelo en el cual la influencia de las células Th2, a través de citocinas IL-4 e IL-13, active arginasas, codificadas por genes alterados en la enfermedad, e induzca los dos tipos de reacción asmática del bronquio, a través de alteraciones de la producción de arginina bien hacia NO o hacia poliaminas. Es muy temprano para aventurar perspectivas terapéuticas pero de corroborarse que las arginasas
I y II no son marcadores sino efectores, es posible vislumbrar tratamientos a nivel de los genes o de las sustancias codificadas que modifiquen positivamente el asma bronquial. De todo lo anterior es lógico concluir que el proceso inmune alérgico inherente al asma bronquial está íntimamente ligado a los genes que codifican las sustancias que participan en el proceso. Es la fusión de alergia y biología molecular. Diferentes analistas consideran que los genes implicados en el asma bronquial tienen más que ver con la iniciación o propensión a desarrollar la enfermedad, que con el grado de severidad de la enfermedad o con el empeoramiento de ésta. Es improbable que el asma bronquial llegue a ser una enfermedad susceptible a manipulación o ingeniería genética, porque es poligénica o multigenética. Es factible que combinaciones de polimorfismos de un gen (haplotipos) alcancen mayor relevancia que polimorfismos individuales. La farmacogenética, como en muchos casos, comienza a tener influencia en el tratamiento del asma. Un elemento preocupante en la actualidad es la mortalidad por asma que en muchos casos resulta del uso exagerado de b agonistas. El paciente que no sabe reconocer las señales de alarma puede
Hallazgos Característicos del Asma
Hallazgos Característicos del Asma
Engrosamiento de la membrana basal Infiltrado inflamatorio
Hipertrofia glandular
LTC4 LTE4 PGD2 PGF2 Hiper-producción de moco Pérdida del epitelio Eosinófilos Figura 2. Esquema que ilustra los hallazgos característicos del asma. Figura 2. Esquema que ilustra los hallazgos característicos del asma.
ASMA EN ADULTOS
11
Arginasa comoGen GenDeterminante Determinante Asma Arginasa como deldel Asma Linfocito CD4 Th2
IL- 4, IL - 13 Arginasa I Arginasa II
Arginina
Ornitina
NOS
Prolina
No Putrescina
Poliaminas
ASMA Proliferación celular Depósito colágeno Contracción muscular Exceso de moco
Hiperreactividad bronquial
Bronquio asmático
Paredes gruesas (proliferación celular) Lumen estrecho Exceso de moco
Figura 3. encontrados en en unauna investigación reciente, emerge como notable Figura 1. De De los los291 291genes genes encontrados investigación reciente, emerge como el gen deellagen arginasa que puede serpuede determinante del asma por menospor porlodos vías: por notable de la arginasa que ser determinante delloasma menos 1. A través de la disminución de arginina que resulta en reducción de óxido nítrico (NO) cuyo dos vías. rol en el asma es conocido, o 2. Por la generación de ornitina, prolina y poliaminas que inducen una serie de reacciones 1) A través de la disminución de arginina que resulta en reducción de óxido nítrico (NO) observadas en el proceso asmático como proliferación celular, contracción muscular y cuyo rol en el asma es conocido. secreción excesiva de moco. 2) Por la generación de ornitina, prolina y poliaminas que inducen una serie de
reacciones observadas en el controla proceso asmático como contracciónque el asma es creer que incrementando el b agonista el Los proliferación autores celular, concluyeron muscular y secreción excesiva de moco. problema y puede caer en niveles tóxicos y hasta genéticamente heterogénea. Unos pocos alelos se letales. asocian con riesgo en todas las edades.
Sin embargo, es relevante que los polimorfismos del receptor b determinan que los individuos que poseen esa variante genética sean sensibles a los b agonistas de acción corta, por lo tanto, deben recibirlos con cautela y sólo cuando sean indispensables porque se corre el riesgo de exceso en la dosis y de muerte. Sin embargo, este concepto fue rebatido en estudios recientes.
Estudio de barrido del genoma y asociación con asma Investigadores europeos asociados al Consocio GABRIEL, liderados desde el Imperial College de Londres, realizaron un estudio de asociación mediante genotificación de 10.365 asmáticos y más de 16.000 controles, apareados por ancestro.
12
FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y PROTECTORES
Los genes implicados sugieren un papel de la comunicación del daño epitelial al sistema inmune adaptivo y activación de la inflamación de la vía aérea. Variantes del locus ORMDL3/GSDMB se asocian solamente con asma de inicio en la niñez. La elevación de los niveles de IgE juega un papel menor en el desarrollo del asma.
Factores inductores o desencadenantes Los estímulos inductores o precipitantes de los episodios agudos de asma se agrupan en 7 categorías: alergenos, compuestos farmacológicos,
sustancias ambien-tales, factores ocupacionales, agentes infecciosos, factores relacionados con el ejercicio físico y factores emocionales.
polución del aire; factores ocupacionales o del ambiente laboral y alergenos de agentes infecciosos transmitidos por vía aérea.
Alergenos
Los contaminantes ambientales causantes de asma, se relacionan usualmente con las condiciones climáticas que promueven la concentración atmosférica de contaminantes y de antígenos.
El asma alérgica depende de una respuesta IgE controlada por linfocitos T y B y activada por interacción del antígeno con moléculas IgE ligadas a los mastocitos. (Figura 4). El epitelio y la submucosa de la vía aérea contienen células dendríticas que capturan y procesan el antígeno y lo presentan, luego de migrar a los ganglios linfáticos regionales, a receptores de linfocitos T. La interacción del antígeno con células Th0, en presencia de IL4, determina la diferenciación a un subgrupo de Th2. De esa manera no sólo se facilita el proceso inflamatorio del asma sino que también ocurre cambio en la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B, que pasan de producir anticuerpos IgG e IgM a sintetizar anticuerpos IgE.
Esas condiciones tienen tendencia a desarrollarse en áreas urbanas densamente pobladas con concentración industrial, que se asocian con
Degranulacióndedelos losMastocitos Mastocitos Inducida Degranulación Inducida porpor IgEIgE Enlaces disulfuro Porción constante Alergenos
Degranulación
Porción constante
Mastocito Figura 4. Degranulación de los mastocitos inducida por IgE.
Figura 3. Degranulación de los Mastocitos Inducida por IgE.
El anticuerpo IgE, producido por los linfocitos B, circula en la sangre y se adhiere a receptores de alta afinidad ubicados en la superficie de los mastocitos y con receptores de baja afinidad de los basófilos. La inhalación del alergeno precipita la reacción de las células sensibilizadas por el anticuerpo IgE, con degranulación y liberación de mediadores de la alergia. (Figuras 5, 6 y 7). La exposición al antígeno de manera característica produce una respuesta inmediata, con obstrucción de la vía aérea que se desarrolla en pocos minutos para resolverse poco después. En 30% a 50% de los pacientes hay una segunda onda de broncoconstricción que ocurre 6 a 10 horas más tarde (reacción tardía).
Influencia ambiental Los factores ambientales son de varios tipos: relacionados con contaminación del ambiente o
inversión térmica o con otras situaciones que crean masas de aire inmóviles. La contaminación ambiental con alta polución puede determinar que la población general desarrolle síntomas respiratorios, pero los pacientes con asma tienden a ser afectados con mayor severidad. Los contaminantes ambientales que tienen mayor efecto son ozono, dióxido de nitrógeno y dióxido de sulfuro. El asma relacionada con la ocupación laboral es un problema mayor de salud. Se ha reportado obstrucción aguda y crónica de la vía aérea en asociación a numerosos compuestos usados en muchos procesos industriales. Los contaminantes ocupacionales son de alto o bajo peso molecular. Al grupo de peso molecular alto pertenecen los polvos de maderas y vegetales,
ASMA EN ADULTOS
13
Linfocitos T en la Reacción Alérgica Linfocitos T en la Reacción Alérgica
Macrófago
Linfocito T indiferenciado
IL-12
Linfocito TH1
IL-13 IL-10
IL-4
Activación
Ig-E
IL-4
IL-9
Linfocito TH2
IL-5
Linfocito B
Figura 5.1.Las Lascélulas células T activadas las células presentadoras de antígenos que estimulan Figura T activadas por por las células presentadoras de antígenos que estimulan la liberaciónla liberación la Luego diferenciación en mediadores la línea TH.químicos Luego que sonpromueven generado de químicos de y la mediadores diferenciaciónquímicos en la línea yTH. son generados mediadores que promueven la síntesis de inmunoglobina E. la síntesis de químicos inmunoglobina E.
Edema EdemaTisular Tisular yy Contracción Contracción del delMúsculo MúsculoLiso Liso en en el el Asma Asma
Linfocito Macrófago
Eosinófilos
IL-4 IL-5
Mastocito
(+)
Músculo liso
LTC4 Histamina IL-3 IL-5
PGD2
Contracción Figura porpor la la liberación de Figura 6. 5. El El edema edema tisular tisular yy la la contracción contraccióndel delmúsculo musculoliso, liso,están estándeterminados determinados liberación distintas clases de mediadores (interleucinas, bradicininas, prostaglandinas y leucotrienos) a partir de de distintas clases de mediadores(Interleucinas, bradicininas, prostaglandinas y leucotrienos) a células recienteso que migran durante la inflamación.
partir de células recidentes o que migran durante la inflamación.
14
FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y PROTECTORES
Lesiones de los los Eosinófilos Eosinófilos Lesiones Causadas Causadas por por la la Activación Activación de Linfocito T activado
Eosinófilo
Broncoespasmo IL-5 IL-6
LTC4 IL-3 IL-5
Factor activador de plaquetas (+) Respuesta inflamatoria
Proteína básica mayor Proteína catiónica Peroxidasa
Daño tisular
Figura liberen sustancias de capaces lesionar de las Figura 7. 7. La La activación activaciónde delos loseosinófilos eosinófiloshace haceque queestas estascélulas células liberen sustancias células epiteliales (peroxidasa eosinófila, preteína básica mayor, proteína catiónica) que mantiene la lesionar las células epiteliales (Peroxidasa eosinófila, proteína básica mayor, proteína catiónica) respuesta inflamatoria.
que mantiene la respuesta inflamatoria.
agentes farmacéuticos, enzimas biológicas como los detergentes y polvos, secreciones y sueros de animales e insectos.
asma son aspirina, colorantes como tartrazina, antagonistas β adrenérgicos (beta bloqueadores) y agentes sulfurantes.
Los compuestos de bajo peso molecular incluyen sales de metales (platino, cromio, vanadio y níquel) y plásticos y químicos industriales. La exposición a pinturas, disolventes y plásticos puede ocurrir en actividades no laborales.
El síndrome de sensibilidad respiratoria a aspirina afecta sobre todo a adultos pero puede ocurrir en la niñez. El problema usualmente comienza con rinitis vasomotora perenne que es seguida por rinosinusitis hiperplásica y pólipos nasales. Gradualmente aparece el asma. La exposición aun a dosis pequeñas de aspirina, induce un ataque agudo y severo de obstrucción de las vías respiratorias.
El papel de contaminantes industriales es debatible, pero todo indica que en ciertos casos, juegan un papel por lo menos en el empeoramiento del asma sobre todo en adultos. En algunos países, la legislación contempla beneficios derivados del riesgo laboral de trabajar en ambientes donde hay concentración de ciertos agentes como plásticos, adhesivos, resinas, harina, madera, hidrocarburos y algunos medicamentos. Con anterioridad hemos hecho alusión a los factores ambientales de naturaleza infecciosa que inciden en la patogénesis en países desarrollados o en los estratos socioeconómicos más altos en los países en desarrollo.
La prevalencia de la sensibilidad a aspirina se estima en 10%. Hay reactividad cruzada con diversos AINEs que bloquean la ciclooxigenesa 1. Acetaminofén, y salicilatos son bien tolerados. Los pacientes sensibles a aspirina pueden ser desensibilizados con dosis diarias, lo que conlleva disminución de la reactividad cruzada a otros AINEs.
Agentes farmacológicos
Los betabloqueadores usualmente inducen obstrucción de las vías aéreas en los asmáticos y no deben emplearse en esos pacientes. Aun, agentes administrados por vía ocular para glaucoma, pueden inducir un ataque agudo de asma.
Los agentes farmacológicos más frecuentemente asociados a la inducción de ataques agudos de
Hay una variedad de sustancias que contienen derivados del azufre, usados en la preparación
ASMA EN ADULTOS
15
de alimentos, que pueden inducir asma aguda en individuos sensibles.
Sin embargo, una asociación entre infección por virus sincicial respiratorio y asma no se ha demostrado en todos los estudios al respecto.
Ejercicio físico El ejercicio físico es un precipitante frecuente de episodios de asma aguda, usualmente después y no durante el ejercicio.
Estrés emocional El asma puede mejorar o empeorar en relación con factores psicológicos. La situación puede variar de paciente a paciente, y entre un ataque y otro en el mismo individuo.
Infecciones virales en asma y en exacerbaciones de asma Las infecciones virales del tracto respiratorio son frecuentes y usualmente autolimitadas. Los virus respiratorios incluyen virus sincicial respiratorio, rinovirus humano, metaneumonovirus, parainfluenza y coronavirus. En los asmáticos o en los pacientes en riesgo de asma las infecciones del tracto respiratorio pueden tener un efecto profundo sobre la expresión de la enfermedad o sobre la pérdida de control. Evidencia reciente ha demostrado que los episodios de sibilancias debidos a rinovirus humanos en la fase inicial de la vida son un factor de riesgo mayor de diagnóstico de asma al llegar a la edad de 6 años. Hay que dejar en claro que las infecciones en la primera parte de la vida pueden ser inductoras de sibilancias o por el contrario protectoras del desarrollo de enfermedad alérgica (hipótesis de la higiene). En los bebés la bronquiolitis por virus sincicial respiratorio puede tener muchas similitudes con el asma aguda: sibilancias, taquipnea, inflamación de las vías aéreas pequeñas y en algunos niños compromiso de respiratorio. Alrededor de una tercera parte de los niños con un episodio inicial de sibilancias debido a bronquiolitis presentarán episodios recurrentes de sibilancias. Por ello se ha creído que las sibilancias severas por virus sincicial respiratorio en la infancia inician el desarrollo de asma. La historia familiar de asma parece ser determinante en esa transición.
16
FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y PROTECTORES
Para los pacientes con asma las exacerbaciones, con frecuencia asociadas a infecciones respiratorias virales, son una causa mayor de morbilidad que puede requerir atención aguda, aunque es infrecuente que causen la muerte. (Figura 7A). Las infecciones respiratorias virales, sobre todo las causadas por rinovirus humanos, se asocian a exacerbaciones del asma. Hay también evidencia que deficiencias en la actividad y en la integridad de la barrera epitelial de la vía aérea podrían hacer los individuos con asma más proclives a presentar infecciones virales respiratorias bajas severas y por tanto aumentar el riesgo de exacerbación. En vista del efecto de los virus respiratorios sobre muchos aspectos del asma se requieren esfuerzos para comprender mejor los factores de riesgo de infecciones de la vía aérea y cómo esas infecciones producen cambios en la patofisiología de las vías aéreas. Ese es el primer paso para mejorar el tratamiento.
Factores protectores Helmintos y la hipótesis de higiene del asma Investigadores ingleses realizaron un estudio en Ecuador cuyo objetivo era establecer si la erradicación de geohelmintos intestinales con albendazol resultaba en incremento de atopia y alergia clínica en un grupo de niños. Aunque el resultado fue negativo la hipótesis sigue vigente. El estudio involucró escolares de 68 escuelas rurales, con intervención terapéutica aleatoria en la mitad de ellas. En cada grupo, tratado y control, hubo alrededor de 1200 niños. Los niños del grupo intervenido recibieron 7 tratamientos con albendazol. El parámetro u objetivo a medir fue la presencia de atopia a los 12 meses. El tratamiento con albendazol indujo una marcada disminución en la prevalencia de helmintiasis pero no se encontró evidencia de aumento en la prevalencia de atopia o de alergia clínica; en el grupo albendazol en comparación con el grupo control.
Factoresque queDeterminan DeterminanSiSi una Infección Respiratoria Produce Asma Factores una Infección Respiratoria Produce Asma
Agente infeccioso
• • • • • •
Paciente Inflamación Eosinófilos Neutrófilos Alergias Respuesta inmune innata de adaptación
+ Vías respiratorias
Hiperreactividad
Inflamación
Asma
Figura 7A. Factores que determinan si una infección respiratoria produce asma.
La inmunoglobulina E (IgE) fue descubierta en la década de 1960 y poco después se le asoció con asma alérgica y con infestaciones por helmintos. La helmintiasis se asoció con asma en algunos estudios pero no en otros. Años más tarde se descubrió que los helmintos tienen propiedades antiinflamatorias que resultan inmunosupresoras, fenómeno que se liga bien con la hipótesis de la higiene en asma. De hecho, en países en desarrollo, la helmintiasis intestinal crónica protege a los niños de reactividad atópica. La administración de larvas de T. suis ha sido un tratamiento seguro y eficaz en enfermedad inflamatoria intestinal, efecto atribuido a una respuesta antiinflamatoria.
En un editorial, que acompaña el estudio citado, los doctores Lau y Matricardi, del Centro Médico Universitario Charité de Berlín, Alemania, arguyen que los resultados obtenidos en Ecuador no excluyen que los helmintos protejan contra alergenos aéreos y el desarrollo de enfermedades alérgicas. La observación fue solamente de un año y en individuos que han emigrado de países en desarrollo a países industrializados, los cambios en el estilo de vida toman años para tener impacto e inducir cambios en la respuesta inmune contra alergenos. Un estudio más reciente demostró que los niños campesinos, expuestos a múltiples gérmenes, padecen menos asma y atopia que los niños citadinos.
En síntesis, se ha observado que los niños que crecen expuestos a alergenos, sea de tipo infeccioso o ambiental, son menos propensos a atopia o alergias.
ASMA EN ADULTOS
17
Fisiopatología Patología El examen de los pulmones en un paciente que ha muerto durante un ataque agudo de asma revela hiperdistensión y un órgano no colapsado. Numerosos tapones mucosos o gelatinosos llenan el árbol bronquial.
Durante las exacerbaciones agudas es usual encontrar hipoxia aunque es relativamente infrecuente encontrar insuficiencia franca de la ventilación; solamente 10% a 15% de los pacientes a ser tratados la presentan.
El examen histológico muestra: hipertrofia del músculo liso bronquial, hiperplasia de los vasos de la mucosa y submucosa, edema de la mucosa, pérdida del epitelio de la superficie, engrosamiento marcado de la membrana basal e infiltrados eosinofílicos de la pared bronquial. No se observan los cambios destructivos asociados al enfisema.
La mayoría de los pacientes con asma tienen hipocapnia y alcalosis respiratoria. En los pacientes agudos, el hallazgo de tensión normal del CO2 arterial tiende a asociarse con niveles muy severos de obstrucción. Ese hallazgo debe alertar sobre la inminencia de falla respiratoria.
La característica del asma es la reducción del diámetro de la vía aérea determinada por contracción del músculo liso, congestión vascular, edema de la pared bronquial y secreciones espesas, difíciles de movilizar. El resultado neto de la obstrucción bronquial es: aumento de la resistencia de la vía aérea, disminución de los volúmenes y tasas de flujo espiratorio, hiperinflación de los pulmones y del tórax, aumento del trabajo respiratorio, alteración de la función muscular respiratoria, cambios en la elasticidad de recuperación, distribución anormal tanto del flujo sanguíneo pulmonar como de la ventilación con alteración de la proporcionalidad y trastorno de las concentraciones de gases arteriales. Puede colegirse que el asma es una enfermedad obstructiva de las vías aéreas. Prácticamente todos los aspectos de la función pulmonar resultan comprometidos durante un ataque agudo. En los pacientes muy sintomáticos se encuentra evidencia electrocardiográfica de hipertrofia ventricular derecha y de hipertensión pulmonar. En el paciente sintomático, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) o la tasa pico de flujo espiratorio (PEFR) se encuentran de manera típica por debajo de 40%; el volumen de aire atrapado es significativo. En los pacientes muy agudos, el volumen residual con frecuencia se aproxima a 400% del valor normal y la capacidad funcional residual se dobla.
18
FISIOPATOLOGÍA
La presencia de acidosis metabólica en el paciente con asma aguda implica obstrucción severa. Cianosis es un síntoma tardío. No es apropiado juzgar la severidad del estado ventilatorio por el cuadro clínico, es necesario medir los gases arteriales.
Patofisiología y biología molecular Los conceptos sobre la patogénesis del asma bronquial han cambiado de manera significativa en los últimos 10 a 15 años. Son dos los grandes componentes de la patología del asma: el proceso inflamatorio bronquial y la remodelación, en la cual juega un papel determinante la disfunción del músculo liso bronquial.
Inflamación Los fenómenos inflamatorios constituyen la base del asma. Aunque la inflamación está caracterizada por un infiltrado denso de células inflamatorias como eosinófilos, mastocitos y linfocitos CD4+, éstas ultimas son consideradas las células efectoras centrales y más específicamente el subgrupo Th2, células que secretan ciertas interleucinas como IL4, IL-5, IL-9 e IL-13. El rol de los genes codificadores de éstas interleucinas fueron mencionados atrás y en experimentos en ratones transgénicos han demostrado que inducen hiperreactividad del árbol respiratorio afín a la observada en asma. (Figura 8).
Esquema delalaCascada Cascada Inflamatoria el Paciente Asmático Esquemade de la la Activación Activación de Inflamatoria en elen Paciente Asmático. Antígeno
Linfocito T
Linfocito B
Mastocito
Citocinas proinflamatorias
Histamina leucotrienos
Citocinas Broncoespasmo (respuesta temprana)
Eosinófilo
Neutrófilos
Macrófago
Inflamación Inflamación Figura 8. Esquema que sintetiza la activación de la cascada inflamatoria en el paciente.
Figura 5. Esquema que sintetiza la activación de la cascada inflamatoria en el paciente asmático.
Las interleucinas mencionadas, derivadas de los linfocitos CD4 Th2, promueven el crecimiento, migración y activación de eosinófilos, así como la diferenciación de mastocitos y la producción de IgE, la inmunoglobulina de la alergia.
similar a la presentación del antígeno por las células macrófago-monocito, familia a la cual pertenecen las células dendríticas. Los antígenos, presentados por las células dendríticas, interactúan con la IgE e inducen la degranulación de los mastocitos.
Los linfocitos CD4+ del subgrupo Th1 secretan interferón g e IL-12 que atenúan la inflamación alérgica mediada o inducida por las citocinas secretadas por el subgrupo Th2. En consecuencia, hay un equilibrio o balance entre los dos grupos que en el asma se inclina a favor de los linfocitos Th2. Con todo, algunos estudios sugieren que los linfocitos Th1 juegan algún papel activo y no es sólo por el contrapeso de los Th2.
Estudios recientes, realizados primero en ratones y luego en humanos, han demostrado que los mastocitos juegan un papel todavía más importante en el asma bronquial. Esas células infiltran el músculo liso y participan en la remodelación. La interacción mastocitos-músculo liso parece ser fundamental en la patogénesis de la enfermedad. De hecho, se ha demostrado que hay inflamación (miositis) del músculo liso bronquial.
En la niñez, el desarrollo favorece las células Th1 e induce tolerancia a alergenos ambientales lo cual concuerda con la teoría de la higiene a la cual hicimos alusión. Las interleucinas IL-4 e IL-10 son mediadores importantes en la diferenciación de los linfocitos Th2 en tanto que la IL-12 lo es en relación con los linfocitos Th1.
Hasta hace poco se creía que la proteína básica mayor de los gránulos de los eosinófilos tenía que ver con el daño de la mucosa bronquial en asma. Sin embargo, en fechas recientes se ha puesto en duda la importancia del papel de la proteína derivada de los eosinófilos a nivel de la mucosa.
Además de la infiltración inflamatoria de la vía aérea de eosinófilos, mastocitos y linfocitos T facilitadores CD4, durante la exacerbación de asma se observa infiltración de neutrófilos, como una respuesta tardía o retardada al alergeno. Las células dendríticas juegan un papel clave en la presentación del antígeno. Se trata de un fenómeno
Si bien anticuerpos contra IL-5 reducen el número de eosinófilos, efecto que también induce IL-12 -que favorece la diferenciación de células T a linfocitos Th1 en vez de Th2- ninguno de esos factores disminuye la hiperreactividad bronquial. La proteína básica mayor posiblemente no contribuye en ese sentido.
ASMA EN ADULTOS
19
Las quimocinas atraen o reclutan las células inflamatorias. Los quimioatrayentes de los eosinófilos incluyen eotaxina, IL-5, RANTES (sigla del inglés Regulated by Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted) o sustancias reguladas por activación (expresadas y secretadas por células T normales) y las proteínas 3 y 4 quimioatrayentes de monocitos. Los neutrófilos son reclutados en especial por IL8. Las sustancias quimioatrayentes son producidas por células inflamatorias y estructurales tales como músculo liso y epitelio de la vía aérea. Otros dos tipos de elementos o sustancias juegan un papel importante. Los factores de adherencia, entre ellos ICAM-1, VCAM-1 y selectina E, que son secretados por el endotelio y luego migran hacia el intersticio y los factores de crecimiento celular, sobre todo de los granulocitos y macrófagos, que le dan hálito a la supervivencia de esas células inflamatorias en el sitio operativo.
Células naturales asesinas T Investigadores estadounidenses confirmaron en humanos, que un nuevo tipo de células asesinas juega un papel determinante en el desarrollo de la hiperreactividad de la vía aérea inducida por alergenos y por ende, en el asma bronquial. El hallazgo corrobora observaciones en animales de experimentación. Como se ha mencionado reiteradamente, el asma se caracteriza por inflamación de la vía aérea con predominio de la presencia de eosinófilos y de linfocitos T CD4+. Las células T tipo Th2 CD4+ restringidas a la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que se han detectado en las vías respiratorias de casi todos los pacientes con asma, tienen un rol fundamental en la patogénesis del asma bronquial. El marcador celular de superficie CD4 es expresado no solamente por las células T CD4+ restringidas a la clase II del CMH, sino también por las células T asesinas naturales, un subgrupo de los linfocitos, de reciente descripción, que expresan características tanto de las células T clásicas como de las células asesinas naturales o NK (Natural Killer). Las células asesinas naturales T son, en efecto, un grupo distinto o diferente de células T. Tienen propiedades de células asesinas naturales o NK pero
20
FISIOPATOLOGÍA
expresan receptores α/β de las células T que están constituidos por una cadena alfa invariante (Vα-JαQ o Vaa24Ja18) apareada de manera preferencial a varias cadenas Vβ. Las células asesinas naturales T humanas con repertorio altamente restringido se denominan invariantes. Las células asesinas naturales T humanas pueden expresar CD4 y CD8 o ninguno de los dos marcadores (negativas). Las células asesinas T naturales reconocen, de manera específica, antígenos glicolípidos relacionados con el glicolípido a-galactosilceramida que con frecuencia, están presentes en microorganismos patógenos y en células tumorales. Originalmente se creyó, que las células asesinas naturales T, mediaban las respuestas inmunes innatas que lisan células tumorales y patógenos, actualmente se sabe que están involucradas en las enfermedades autoinmunes y, de acuerdo con estudios muy recientes, en el proceso inflamatorio del asma bronquial a nivel de las vías aéreas. Los mencionados antígenos glicolípidos se ligan a CD1d, una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad, sobre la superficie de las células presentadoras del antígeno. El complejo CD1d-glicolípido hace que las células asesinas naturales T se precipiten a lisar los objetivos y a secretar citocinas. Las células asesinas naturales T invariantes, activadas rápidamente, producen grandes cantidades de citocinas provenientes tanto de células tipo Th1 como interferón g, como provenientes de células tipo Th2 como interleucina-4 (IL-4). Las citocinas derivadas de las células asesinas naturales T incrementan la función de las células dendríticas, células asesinas naturales y células B, así como la función convencional de células T CD4+ y CD8+ (Figura 9). El papel de las células dendríticas y de las células epiteliales como reguladoras centrales de la inflamación alérgica de la vía aérea ha sido revisado recientemente.
Transformación Natural (NK) enen una Célula Asesina Natural Transformaciónde deuna unaCélula CélulaAsesina Asesina Natural (NK) una Célula Asesina con Receptor T Natural con Receptor T
Célula asesina natural (NK)
Glicolípido
CD 1d
NKTh2
Receptor Célula dendrítica
IL-13 IL-4
Músculo liso
Mucosa
Vía aérea Figura9. 6. Modelo Modelo simplificado dede la transformación de una célulacélula asesina natural natural (NK) en una célula asesina natural con Figura simplificado la trasformación de una asesina (NK) en una célula asesina receptor T. El punto fundamental la unión, por es afinidad del receptor de superficie de la célula NK T, con de el antígeno natural con receptor T. El puntoes fundamental la unión, por afinidad del receptor de superficie la célula glicolipídico presentado por la célula dendrítica a través el complejo CD1d. NK T, con el antígeno glicolipídico presentado por la célula dendrítica a través del complejo CD1d.
Resumen de la relación de las células dendríticas con el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptivo Si un antígeno inhalado no es detenido por las vías aéreas superiores se deposita en la capa epitelial de la tráquea y de los bronquios o aun en los alvéolos. Si el antígeno es inocuo se elimina mediante las cilias mucosas o es fagocitado por los macrófagos alveolares que neutralizan los antígenos aun si son patogénicos. Los patógenos inhalados disparan receptores de reconocimiento del sistema inmune innato tales como los receptores que semejan peajes (Toll-like receptors o TLR) ubicados sobre las epiteliales y los macrófagos que pueden conducir a producción de quimiocinas y reclutamiento adicional de leucocitos neutrófilos del sistema inmune innato. Esa inflamación neutrofílica aguda mata los patógenos
inhalados y por tanto limita la infección local y su diseminación sistémica. En los casos ideales, después de tal evento agudo, se produce la inducción de células de memoria de larga duración del sistema inmune, compuesta por linfocitos T y B del sistema inmune de adaptación que proveen citocinas para ayudar a la inmunidad innata y aportan una fuente de anticuerpos neutralizantes de larga duración, previniendo la reinfección. Para unir la inmunidad innata y la inmunidad adaptiva hay una población especializada de células presentadoras de antígenos inmunes innatos, las células dendríticas, que expresan todos los receptores del sistema inmune innato y que al mismo tiempo tienen la capacidad potencial de captar el antígeno, procesarlo en pequeños péptidos y presentarlos en la hendidura de las moléculas del antígeno mayor de histocompatibilidad (MHC) I y
ASMA EN ADULTOS
21
En el área de la célula T, las células dendríticas detienen y seleccionan los infrecuentes linfocitos T específicos para el antígeno y forman una sinapsis de 12 a 24 horas, durante la cual comunican a la célula T la naturaleza del antígeno incitante y por tanto inducen un tipo óptimo de respuesta de la célula T facilitadora. (Figura 11).
MHCII para que sean reconocidos por los receptores de las células T. Las células dendríticas están sobre la superficie de los tejidos del cuerpo expuestos al ambiente externo tales como la piel y el epitelio de los pulmones y del intestino, donde cumplen una función de patrullaje de los tejidos en relación antígenos que allí llegan. (Figura 10).
Algunas células T ayudadoras o facilitadoras (helper) o células Th foliculares, son transportadas a las células B del folículo para ayudar al cambio hacia la producción de inmunoglobulinas o anticuerpos y otras son transportadas al sitio de infección para colaborar con las células del sistema inmune innato en la destrucción de los patógenos.
Cuando aparece un antígeno, la respuesta simultánea de los receptores de reconocimiento sobre la superficie o en vacuolas internalizadas (endosomas) de las células dendríticas conduce a su migración al área de las células T de los ganglios linfáticos regionales de drenaje.
Células Th1 ayudan a los macrófagos en la lucha con contra las bacterias, hongos y otros organismos mediante la inducción del reclutamiento adicional de neutrófilos y en el cambio hacia la producción de inmunoglobulinas.
Esa migración puede tomar unas pocas horas, se acompaña de alteraciones sustanciales en la expresión de las moléculas de adherencia y de moléculas co-estimulantes de las células T vírgenes (un proceso denominado maduración, para distinguirlo del modo inmaduro de captura de antígeno en las células periféricas) y de procesamiento del antígeno.
Se colige que al reconocer simultáneamente antígenos foráneos y comunicarse con los linfocitos T, las células dendríticas unen o crean un puente entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptiva.
Visión General dede laslas Células Dendríticas en Asma Alérgica Visión Generalde delalaFunción Función Células Dentríticas en Asma Alérgica Alergeno e instrucción al epitelio
Migración a GLM durante sobreexposición Atracción y reestimulación Th2
Células T vírgenes
Migración a GLM vía CCR7 y CCR8
Figura 10. Visión general de la función de las células dentríticas en asma alergica. GLM: Gangleos linfáticos mediastinales.
22
FISIOPATOLOGÍA
Variedad de de Células Células TT yyManejo Variedad Manejopor porCélulas CélulasDendríticas Dentríticas
células Th que a su vez producen otras interleucinas con diferentes funciones inmunes. (Figura 12).
Reconocimiento del alergeno por las células dendríticas
Th 0
Interleucina 4 Th2
Interleucina 10 TGFβ Celula T reguladora
Interleucina 4 Interleucina 5 Interleucina 10 Interleucina 13 TGFβ TNFα
Interleucina 6 TGFβ
Interleucina 12 Th1
Th17
Interferón γ TGFα
Interleucina 17 Interleucina 22
La célula epitelial y la célula dendrítica intercambian información en el origen de la sensibilización alérgica. (Ver figura 12). Cuando los alergenos son inhalados se activan numerosos receptores de la superficie de las células epiteliales como los receptores de tipo peaje (Toll-like), receptores del tipo lectinas y receptores activados de proteasa.
Ello conduce a la producción epitelial de citocinas de tipo de células pre-T Alergia, Anti-inflamatorios Autoinmunidad, Inmunidad facilitadoras como linfopoyetina estromal eosinofilia, profibróticos celular, antifúngicos, IgE, IgE1 IgG2a tímica, factor estimulante de las colonias neutrofilia de macrófagos (GM-CSF) e interleucinas Figura 11 . Variedad de células T y manejo por células dentríticas. 33 y 25, así como a la producción de quimiocinas que atraen células dendríticas al pulmón. Captación del antígeno y migración Las células dendríticas ubicadas en la superficie epitelial de la vía aérea tienen una estrecha relación con las células epiteliales pero no requieren receptores de tipo peaje (Toll-like) para captar los antígenos, pueden hacerlo directamente pero es un proceso de actividad mínima. Para que el proceso sea activo se requiere la acción de las células epiteliales y de los receptores tipo peaje. La migración o transporte de los antígenos es realizada por las células dendríticas y toma 12 horas para llegar a los ganglios linfáticos mediastinales. Recientemente se ha descubierto que las células dendríticas son especializadas en relación a la presentación de los antígenos a las células T CD4 y CD8.
Respuestas de las células sensibilización alérgica
Th2
y
Cuando una célula Th0 o virgen entra en contacto con una célula dendrítica cargada de antígenos se activan mecanismos mediados por interleucinas que transforman la célula Th0 en una variedad de
Los alergenos pueden también estimular directamente las células dendríticas, que proyectan dendritas en el lumen de la vía aérea para sondeas sus contenidos. La activación directa e indirecta de las células dendríticas puede conducir a su migración a los ganglios linfáticos. Allí células inmunes innatas son reclutadas directamente del torrente sanguíneo a los ganglios linfáticos bajo la influencia del ámbito local pulmonar con su drenaje de citocinas y quimiocinas. Los basófilos pueden ser una fuente importante de interleucina 4 que provee el estímulo inicial pre-Th2 para la polarización de células Th0 hacia Th2.
Sensibilización alérgica La sensibilización alérgica es un proceso multifactorial en el cual la exposición a alergenos, factores ambientales de riesgo como humo del cigarrillo materno, dieta, higiene e infección viral respiratoria y genética juegan un papel predominante particularmente en el periodo vulnerable de la vida temprana durante el cual acontece la mayor parte de la sensibilización.
ASMA EN ADULTOS
23
Interacciónde deCélulas CélulasEpiteliales Epiteliales y Células Dendríticas y Sensibilización Alérgica Interacción y Células Dendríticas y Sensibilización Alérgica Barrera epitelial rota
TLR
CLR
TLR CLR PAR
PAR
Activación directa de células dendríticas Activación epitelial Migración de las células dendríticas a los ganglios linfáticos
Citoquinas (TSLP, GM-CSF, interleuquina 33, interleuquina 25) quimiocinas Activación de células inmunes naturales
Interleucina 4 Desarrollo de células Th2 Figura 12 . Interacción de células epiteliales y células dentríticas y sensibilización alérgica.
En la Figura 13, aparece de manera simplificada el proceso de sensibilización alérgica. En estudios epidemiológicos el cigarrillo se asocia con sensibilización a polvo casero con alergenos de ácaros. El humo de cigarrillo tiene actividades adyuvantes claras en modelos en los cuales se coadministran antígenos inocuos. Esa actividad coadyuvante proviene de lipopolisacáridos contaminantes o de la inducción de radicales de oxígeno que asimismo afectan directamente las células dendríticas o disparan la producción de TSLP, GM-CSF e interleucina 1 por las células epiteliales. La relación entre historia de infección, tamaño de la familia, vacunaciones y uso de antibióticos con el riesgo de sensibilización alérgica es muy complejo y con frecuencia se alude a él como la hipótesis de la higiene que sostiene que las infecciones en la edad temprana previenen más tarde las enfermedades alérgicas. Allí la interacción con las células dendríticas puede jugar un rol importante.
24
FISIOPATOLOGÍA
La influencia del ambiente sobre la sensibilización a alergenos inhalados pueden comprenderse mejor si uno considera que muchos de los factores de riesgo interfieren con tres procesos fundamentales: permeabilidad epitelial y función de barrera, exposición de las células dendríticas a antígenos inhalados y cambios en el epitelio que alteran de manera permanente el sistema celular dendrítico.
Reto alergénico secundario Las células dendríticas no solamente son determinantes para la compresión de la sensibilización alérgica sino que también son cruciales durante la fase efectora del asma en momentos del reto alergénico repetido. (Ver figura 10). La función de las células dendríticas durante el reto alergénico yace en su potencial de re-estimular la función efectora de los linfocitos residentes en el pulmón a través de moléculas co-estimuladoras o de reclutar esas células efectoras Th2 a través de la secreción de quimiocinas.
Factores que Respiratoria Produce Asma Factores queDeterminan Determinansisiuna unaInfección Infección Respiratoria Produce Asma Disminución de la función de barrera Ozono
Alergeno proteolítico, humo del cigarrillo Exosto diesel Infección por virus Agonistas TRL
Activación epitelial
Sobreexpresión de GM-CSF, TSLP
Activación directa de las células dendríticas
Figura 13 . Factores que determinan si una infección respiratoria produce asma.
Como las células dendríticas son cruciales para montar inmunidad mediada por Th2 durante el reto secundario no sorprende que su activación sea fuertemente controlada para evitar una respuesta excesiva a antígenos crónicos intrínsecamente inertes tales como alergenos.
Células dendríticas terapéutico
como
objetivo
Es obvio que las células dendríticas sean un objetivo magno de investigación terapéutica pero ello no será fácil porque bloquearlas podría favorecer la susceptibilidad a infecciones respiratorias. Una estrategia podría consistir en modular la relación de las células dendríticas con las células epiteliales. Otra estrategia sería interfiriendo la acción de interleucinas mediadoras. Sin embargo, los corticosteroides inhalados reducen de manera sustancial el número de células dendríticas en los pulmones de los asmáticos, probablemente contribuyendo a su mecanismo de acción sin causar una inmunodeficiencia severa. Falta mucho por conocer en relación a la alergia y sobre el rol de las células dendríticas pero por el momento debe quedar claro que las células dendríticas juegan un rol importante en la patogénesis del asma y no son simples convidados de piedra.
Bajo el liderazgo del doctor Omid Akbari, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, un grupo de investigadores estadounidenses se propuso establecer si en el humano, como en los ratones, las células asesinas naturales T invariantes jugaban un papel en la hiperreactividad de la vía aérea y por tanto, en el asma bronquial. Los autores emplearon tetrámeros de Cd1d que son anticuerpos específicos de las células asesinas naturales T y análisis del receptor invariante de estas células mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Con las dos técnicas mencionadas, los investigadores evaluaron la frecuencia y distribución de las células asesinas naturales T en los pulmones y en la sangre de 14 pacientes con asma. Alrededor de 60% de las células pulmonares CD4+CD3+, en pacientes con asma severa persistente moderada a severa, no eran células T CD4+ restringidas a la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad, sino células asesinas naturales T. En pacientes con sarcoidosis pulmonar, que sirvieron de comparación, las células T CD4+ encontradas eran del tipo convencional y no células asesinas naturales T.
ASMA EN ADULTOS
25
Los autores concluyeron que “junto con los estudios en ratones, que indican que las células asesinas naturales T son requeridas para la hiperreactividad de la vía respiratoria inducida por alergenos, nuestros resultados sugieren, de una manera vigorosa, que las células asesinas naturales T juegan un rol prominente en el asma humana”. El estudio de Akbari y colaboradores demuestra que las células asesinas naturales invariantes T CD4+ y CD3+ abundan en los pulmones de pacientes con asma bronquial, en tanto que están ausentes en individuos control y en pacientes con sarcoidosis pulmonar. La investigación citada corrobora observaciones anteriores que han demostrado que las células CD4+ producen citocinas del tipo asociado a células Th2 como interleucina 4 y 14 pero no interferón g. En otras palabras, esas células tienen el perfil de linfocitos Th2 CD4+. Dos terceras partes de las células asesinas naturales T, encontradas en el pulmón del asmático, expresan en la superficie un receptor invariante lo cual determina un grupo muy específico y bien definido asociado a asma bronquial de grado moderado a severo. Los autores proponen que para avanzar en el conocimiento de la patogénesis y en el diagnóstico, así como probablemente en el tratamiento de la enfermedad, deben estudiarse las células pulmonares en lugar de centrar el análisis en las células de la sangre periférica. En el caso del asma bronquial los autores sugieren que la activación de esas células proviene de antígenos externos como pólenes de plantas. Las células activadas contribuirían al desarrollo y continuidad del proceso de hiperreactividad de la vía aérea y podrían representar un objetivo terapéutico. En un estudio alemán, publicado recientemente en el Journal of Clinical Investigation, se demostró en un modelo animal, que un agonista del receptor CD137, que tiene atributos co-estimulatorios de la célula T, previene el desarrollo de inflamación de la vía aérea y de los síntomas de asma. Otra investigación reciente, de origen belga, reveló que el estudio del ARNm (mensajero) de IL-4, IL-5 e IL-13 en el esputo, correlaciona con el porcentaje de eosinófilos en el esputo.
26
FISIOPATOLOGÍA
Parecería que los determinantes del asma bronquial deberán buscarse más en el sitio donde operan, es decir, en el pulmón.
Remodelación De antaño se ha dicho que la inflamación de las vías aéreas en asma se traduce en aumento en la secreción de moco y por ende, en un mayor estrechamiento del lumen u obstrucción. (Figura 14). En los últimos años, los investigadores han demostrado que hay otro elemento, que semeja la remodelación cardiaca luego de un infarto. El proceso inflamatorio involucra, como se ha mencionado, el músculo liso, entre otras estructuras ubicadas por debajo del epitelio o mucosa. La exposición de las estructuras de la submucosa induce la producción de ciertos factores de crecimiento que resultan en angiogénesis, proliferación del músculo liso, engrosamiento de la membrana basal y fibrosis. Entre los factores de crecimiento que participan en la remodelación están el factor transformante b, el factor de crecimiento epidérmico y metaloproteinasas de la matriz. La proliferación del músculo liso no sólo hace más poderosa la respuesta bronconstrictora sino que aumenta la severidad de la disminución del diámetro del lumen bronquial.
Sistema nervioso autónomo El asma se caracteriza por una obstrucción reversible, difusa de la vía aérea baja causada por inflamación y edema, espasmo de músculo liso bronquial y tapones mucosos. El sistema nervioso autónomo regula la broncodilatación y broncoconstricción así como la secreción mucosa y la degranulación de los mastocitos. Los ganglios parasimpáticos de las paredes de los bronquios pequeños reciben las señales aferentes del sistema nervioso noadrenérgico y no-colinérgico. Las fibras postgangliónicas que activan los receptores M3 muscarínicos, en el músculo liso bronquial, causan broncoconstricción y también median la secreción de moco. Los receptores M2 particularmente, se han relacionado con el asma, ya que se ha visto que su disfunción causa hiperreactividad mediada vagalmente.
Los efectos b-adrenérgicos son mediados por estimulación de los receptores b-adrenérgicos por las catecolaminas circulantes. Los receptores b se
encuentran en el músculo liso de las vías aéreas grandes y pequeñas, en las glándulas submucosas, los vasos bronquiales y las células inflamatorias.
Hallazgos Histopatológicos el Asma Hallazgos Histopatológicos en en el Asma
Descamación de células epiteliales
Moco Contracción del músculo liso Figura 14. Hallazgos histopatológicos más comunes en el asma bronquial. Figura 7. Hallazgos histopatológicos más comunes
en el asma bronquial.
ASMA EN ADULTOS
27
Manifestaciones clínicas y diagnóstico Manifestaciones clínicas El diagnóstico de asma es eminentemente clínico y se basa en la presencia de episodios de dificultad respiratoria caracterizados por disnea, sibilancias y tos, con evidencia de obstrucción de las vías respiratorias que resulta de inflamación con producción de moco que se ubica en el lumen bronquial, y de remodelación que acontece ulterior al proceso inflamatorio. Las manifestaciones clínicas típicas incluyen sibilancias y tos que aparecen y desaparecen espontáneamente o con el tratamiento. Al inicio, la enfermedad suele manifestarse como opresión torácica y tos seca y más tarde, aparece dificultad progresiva con sibilancias audibles, prolongación del tiempo respiratorio, taquicardia e hipertensión. Algunos sujetos, con variantes leves de la enfermedad, pueden experimentar síntomas sutiles, como tos o disnea, desencadenados por el ejercicio y que ceden en corto lapso. En ellos el asma puede pasar desapercibida. En los casos crónicos y severos con el paso del tiempo, hay atrapamiento del aire y el aumento del diámetro torácico anteroposterior se hace evidente. En las crisis agudas y severas hay retracción de los músculos respiratorios, pulso paradójico, cianosis y ruidos pulmonares inaudibles. En los casos extremos aparece insuficiencia respiratoria franca.
Ancianos Es poco frecuente encontrar ancianos con asma no diagnosticada, y es muy frecuente la presencia de enfermedades asociadas complicando el diagnóstico, como es el caso de la falla cardiaca izquierda. Una historia clínica y examen físico completos, combinados con la toma de un electrocardiograma y radiografía de tórax, generalmente clarifican el diagnóstico. En este grupo de edad es particularmente difícil diferenciar entre asma y EPOC, por lo cual se puede realizar tratamiento empírico con glucocorticoides y broncodilatadores inhalados. En los ancianos es frecuente el uso inadecuado de los inhaladores por problemas cognitivos y de aprendizaje por lo cual es importante el reentrenamiento periódico. Asma y EPOC se superponen y convergen en el anciano.
Diferencias entre asma y EPOC Tanto el asma como la EPOC, son enfermedades obstructivas crónicas de las vías aéreas, que involucran inflamación de estas. La EPOC se caracteriza por limitación al flujo de aire, que no es completamente reversible, generalmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos, que puede desarrollar limitación al flujo de aire en la vía
Diagnóstico diferencial Diagnóstico Asma Diagnósticodiferencial Diferencial del Asma El diagnóstico diferencial en pacientes en quienes se sospecha asma difiere de acuerdo al grupo de edad: lactantes, niños, adultos jóvenes y ancianos.
28
Síndrome de hiperventilación y ataques de pánico. Obstrucción de la vía aérea superior e inhalación de cuerpos extraños.
Niños mayores y adultos
Disfunción de las cuerdas vocales.
Una historia clínica y examen físico cuidadosos, junto con la demostración de obstrucción variable y reversible de la vía aérea (por espirometría), confirma el diagnóstico en la mayoría de los casos. Sin embargo es importante considerar otros diagnósticos como son: (Tabla 2).
EPOC.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO
Causas no respiratorias como fallas ventricular izquierda. Bronquitis. Tabla 2. Diagnóstico del asma. Tabla 2.diferencial Diagnostico diferencial del Asma.
aérea, similar a como ocurre en el asma; pero en la EPOC la obstrucción es irreversible mientras en el asma es reversible.
Pruebas pulmonares El diagnóstico objetivo del asma bronquial es a la postre clínico, ya que está fundamentado en que la función pulmonar, varía con el tiempo y guarda relación de mejoría con el tratamiento sea el uso de un broncodilatador, de prednisolona oral o de un corticosteroide inhalado.
Espirometría La reversibilidad o mejoría del ataque se mide por un aumento de 15% en la VEF1 después de dos golpes de inhalación (puffs) de un agonista β adrenérgico. Una vez que se ha confirmado el diagnóstico, el curso de la enfermedad y la eficacia del tratamiento puede seguirse en casa midiendo la rata de flujo pico espiratorio y/o el VEF1. Otras pruebas, por ejemplo, relacionadas con la alergia, no son específicas. La variabilidad del estado funcional es mensurable mediante espirometría o el empleo en el hogar del pico de flujo. Uno u otro procedimiento son índices confiables de la severidad de la enfermedad. En el pasado, se han empleado agentes como metacolina o histamina pero no son pruebas diagnósticas útiles. (Figura 15).
El ejercicio vigoroso en cambio, continúa siendo empleado en pacientes jóvenes para demostrar broncoconstricción como marcador de la presencia de asma. En los ancianos la presencia de eosinofilia es una ayuda ancilar.
Radiografía de tórax La radiografía de tórax ofrece más como método para descartar otras patologías que para el diagnóstico; puede mostrar hiperinsuflación o atelectasias por tapones mucosos. El lavado bronquial o la biopsia han caído en desuso, poco aportan, requieren entrenamiento especial y en el caso de la biopsia agregan un riesgo innecesario. La medición del óxido nítrico exhalado es una prueba que parece tener valor como índice del grado de inflamación de las vías aéreas.
Clasificación Hace un lustro el Segundo Panel de Expertos en el Diagnóstico y Manejo del Asma clasificó el asma en severa persistente, moderada persistente, leve persistente y leve intermitente y definió las características clínicas y funcionales de la enfermedad de acuerdo con las diferentes categorías. (Tabla 3).
Usode deMedicación Medicación en Severo Uso enPacientes Pacientescon conAsma Asma Severa Patrón Normal
Patrón Obstructivo
Volumen
Volumen FEF Máximo
FEF 25%
FEF 25% Espiración
Espiración
FEF Máximo FEF 50% FEF 75%
Flujo
FEF 50% FEF 75%
Flujo
0
Inspiración
(Litros /Kg)
Inspiración
(Litros /Kg)
25%
50%
Capacidad Vital
75%
100%
0
25%
50%
75%
100%
Capacidad Vital
Figura15. 8. Cuando aparece en la espirometría el patrón obstructivo, típico del Figura Cuando el el asma asma se seva vacronificando, cronificando en la espirometría aparece elaparece patrón obstructivo, típico del asma, asma donde el /VEF1, relación VEF1 / FVC y ladisminuidos. FEF25%-75% están disminuidos. donde el VEF1 FVC ylala FEF25% -75% están
ASMA EN ADULTOS
29
Clasificación Clínica Clasificación Clínica Síntomas Diurnos Intermitente
2 días a la semana.
Síntomas Nocturnos 2 veces al mes.
Función Pulmonar VEF1 o PEF < 80% Variabilidad PEF < 20%
Persistente leve
> 2 a la semana pero no diario.
Los síntomas afectan la actividad normal diaria y el sueño. Síntomas continuos.
Persistente severa
Crisis frecuentes. Actividad alterada.
VEF1 o PEF < 80% Variabilidad PEF 20% a 30%
Síntomas diarios. Persistente moderada
> 2 veces al mes.
habitual
> 1 vez a la semana.
VEF1 o PEF > 60% < 80%
Frecuentes.
VEF1 o PEF < 60%
Variabilidad PEF > 30%
Variabilidad PEF> 30% muy
Tabla 3. 2. Niveles Nivelesde degravedad gravedadclínica clínicadel delasma. asma. Tabla
Crisis asmática Las crisis o exacerbaciones agudas de asma son episodios de disnea, tos y sibilancias que aumentan progresivamente. Se caracterizan por disminución del flujo espiratorio, el cual puede ser cuantificado por pruebas de función pulmonar.
Fisiopatología Los cambios inflamatorios y el daño epitelial de las vías aéreas presentes en el asma, las hacen hiperreactivas frente a factores como alergenos, infecciones, irritantes ambientales, ejercicio, reflujo gastroesofágico y medicamentos.
1. Los volúmenes y la mecánica pulmonar: debido a la limitación severa al paso del aire en las vías aéreas inferiores, hay un incremento en la capacidad residual funcional. La actividad muscular inspiratoria persiste a través de la espiración en un intento por contrarrestar el cierre de la vía aérea durante la espiración.
30
ácidos inorgánicos. Esta acidosis es compensada con una alcalosis respiratoria pero una vez la falla respiratoria se presenta, la disminución del pH se pronuncia.
2. Interacciones cardio-pulmonares: los cambios en los volúmenes pulmonares y la presión pleural tienen un impacto en la función de los ventrículos. Los niños con asma severa tienen presiones intrapleurales negativas durante la mayoría del ciclo respiratorio con presiones inspiratorias pico tan bajas como –35cmH2O. La presión pleural media se vuelve cada vez más negativa en la medida que avanza la crisis. La presión intrapleural negativa causa aumento de la postcarga del ventrículo izquierdo, favoreciendo la filtración transcapilar con alto riesgo de producir edema pulmonar. La sobrehidratación en estos casos puede incrementar la presión hidrostática de la microvasculatura favoreciendo el edema pulmonar.
Se presenta una distribución no homogénea de áreas donde el cierre de la vía aérea de forma prematura y la obstrucción, causan alteración en la relación ventilación/perfusión resultando en hipoxemia.
La postcarga del ventrículo derecho está incrementada, secundaria a vasoconstricción pulmonar hipóxica, acidosis y aumento del volumen pulmonar.
Hay un incremento del trabajo respiratorio que combinado con algún grado de deshidratación lleva a acumulación de lactato, cetonas y otros
El pulso paradójico está clínicamente correlacionado con la interacción cardiopulmonar durante la crisis de asma. Denota una exagerada caída de la presión arterial durante la inspiración dada por
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO
una disminución en el retorno venoso a la aurícula izquierda desde el lecho vascular pulmonar y por el aumento de la postcarga del ventrículo izquierdo por la presión negativa pleural.
3. Evaluación funcional: a. Medición del PEF o VEF1. b. Monitorización de la saturación de oxígeno.
c. Radiografía de tórax: no de rutina, sólo
Evaluación Clínica 1. Historia clínica: se debe evaluar la severidad
de los síntomas, limitación al ejercicio, disturbios del sueño, medicación actual, tiempo de inicio y causa de la crisis actual, hospitalizaciones previas, hospitalizaciones en UCI y visitas a urgencias por asma.
2. Examen físico: para evaluar la severidad de la
crisis hay que evaluar la habilidad del paciente de completar una frase, la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria, presencia de pulso paradójico. Identificar complicaciones como neumotórax, neumonía y neumomediastino.
si se sospecha alguna complicación cardiopulmonar como neumotórax. d. Gases arteriales: en pacientes que no responden al tratamiento. Los pacientes con crisis asmática se deben clasificar de acuerdo a la severidad, ya que esto determinará el tratamiento a seguir. La clasificación de la crisis asmática, publicada en las guías de la iniciativa global para el asma (GINA), se presenta a continuación. (Tabla 4). Se deben detectar los pacientes de alto riesgo de presentar asma fatal, ya que requieren cuidado inmediato y monitorización: (Tabla 5).
Clasificación la CrisisAsmática Asmática Clasificación de de la Crisis Leve Disnea
Moderada
Severa
Inminencia de paro
Caminando
Hablando
En reposo
Posición
Acostado
Sentado
Inclinado
Habla
Párrafos
Frases cortas
Palabras
Conciencia
Puede estar agitado
Agitado
Agitado
FR
Aumentada
Aumentado
> 30 / minuto
Músculos accesorios
Rara vez
Frecuente
Frecuente
Paradójico
Sibilancias
Moderada, fin de espiración
Audibles con facilidad
Usualmente audibles
No hay sibilancias
FC
120 < 60
PEF después de β2
>80% >300 L/m
60 - 80% 200 - 300 L/m
250 - 500
>500 - 1000
Budesonida
200 - 400
>400 - 800
>400 - 1600
Ciclesonida
100 - 200
>200 - 400
>400 - 1600
Fluticasona
100 - 250
>250 - 500
>500 - 1000
Tabla6.8.Equivalencia Equivalencia de de las las dosis Tabla dosis de decorticosteroides corticosteroidesinhalados. inhalados.
ASMA EN ADULTOS
35
IgE con los receptores de alta afinidad en basófilos y mastocitos. Omalizumab se usa como terapia adyuvante en pacientes de 12 años o más de edad que tienen alergias y asma severa persistente (Evidencia B). Los clínicos que administran omalizumab deben estar preparados y equipados para identificar y tratar la anafilaxia que puede ocurrir. Modificadores de los leucotrienos: Esta categoría incluye los antagonistas del receptor de leucotrienos y un inhibidor de la 5-lipooxigenasa. Están disponibles dos inhibidores del receptor de leucotrienos: montelukast para pacientes de más de un año de edad y zafirlukast para pacientes de más de 7 años de edad. El inhibidor de la vía de 5-lipooxigenasa se encuentra disponible para pacientes de 12 o más años de edad; es esencial monitorear la función hepática. Los inhibidores del receptor de leucotrienos son una alternativa, pero no el tratamiento de preferencia para el tratamiento de asma leve persistente (Manejo paso 2) (Evidencia A). Los inhibidores del receptor de leucotrienos pueden también utilizarse como terapia adyuvante con corticosteroides inhalados pero para jóvenes de 12 o más años de edad y adultos ellos no son el tratamiento adyuvante de preferencia en comparación con la adición de antagonistas beta adrenérgicos de larga duración (Evidencia A). Zileutón puede usarse como alternativa pero no es la terapia adyuvante de preferencia en adultos (Evidencia D). Antagonistas beta adrenérgicos de larga duración (LABA por la sigla en inglés). Salmeterol y formoterol son broncodilatadores que tienen una duración de broncodilatación de al menos 12 horas de duración después de una dosis única. LABAs no deben usarse como monoterapia para control a largo plazo del asma (Evidencia A). LABAs se usan en combinación con corticosteroides inhalados para el control a largo plazo y para la prevención de asma persistente o moderada (Manejo paso 3 o más alto en niños de 5 años o más de edad y adultos) (Evidencia A para 12 o más años de edad, Evidencia B para y 5 a 11 años de edad).
36
TRATAMIENTO
De los tratamientos adyuvantes disponibles, LABA es el tratamiento de preferencia para combinar con corticosteroides inhalados en jóvenes de 12 o más años de edad y en adultos (Evidencia A). En la opinión del Panel de Expertos Reporte 3 (Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos) los efectos benéficos de LABA en tratamiento de combinación, para los pacientes que requieren más tratamiento que corticosteroides inhalados para controlar el asma (es decir, que requieren paso 3 o más alto), debe sopesarse contra el riesgo de incremento en el riesgo de exacerbaciones severas que aunque infrecuentes se asocian al uso diario de LABAs. Para pacientes de 5 años o más de edad que tienen asma persistente moderada o asma controlada de manera inadecuada con dosis bajas de corticosteroides inhalados, la opción de aumentar la dosis de corticosteroides inhalados debe considerarse igual a la opción de agregar LABA. Para pacientes de 5 o más años de edad que tienen asma persistente severa o asma inadecuadamente controlada con tratamiento nivel paso 3, la combinación de LABA con corticosteroides inhalados es el tratamiento preferido. LABA puede usarse antes de ejercicio para prevenir asma inducida por el ejercicio (Evidencia A) pero la duración de la acción no excede 5 horas con uso regular crónico. Se debe desestimular el uso crónico frecuente de LABA para asma inducida por ejercicio porque puede disimular asma persistente pobremente controlada (Evidencia D). En la opinión del Panel de Expertos, no se recomienda el uso de LABA para tratamiento de los síntomas agudos o de las exacerbaciones (Evidencia D). Metilxantinas: Teofilina de liberación sostenida es un brondilatador leve a moderado empleado como alternativa pero no de preferencia, como adyuvante de los corticosteroides inhalados (Evidencia A). Teofilina puede tener efectos anti-inflamatorios leves. Es esencial el monitoreo de la concentración de teofilina.
Medicamentos que producen un alivio rápido Anticolinérgicos: Inhiben los receptores colinérgicos muscarínicos y disminuyen el tono vagal intrínseco de la vía aérea. Bromuro de ipratropio provee beneficio adicional a los agonistas
adrenérgicos beta de corta duración (SABA por la sigla en inglés) en exacerbaciones de asma moderadas a severas. Pueden utilizarse como una alternativa broncodilatadora para pacientes que no toleran los SABA o agonistas adrenérgicos beta de corta duración (Evidencia D). SABAs: Albuterol, levalbuterol y pirbuterol son broncodilatadores que relajan el músculo liso. La terapia de escogencia para aliviar los síntomas agudos y para prevención del asma inducida por el ejercicio (Evidencia A).
Corticosteroides sistémicos: Los corticosteroides sistémicos orales de corta duración no se emplean para las exacerbaciones moderadas a severas se usan como adyuvantes para acelerar la recuperación y prevenir la recurrencia de exacerbaciones (Evidencia A). Una premisa central es preferir la administración de los medicamentos inhalados ya que se obtienen resultados en general satisfactorios con dosis inferiores y por ende, con menores efectos sistémicos secundarios. El entrenamiento o capacitación del paciente y de sus familiares en el uso apropiado de los inhaladores, sobre todo en los extremos de edad, es muy importante y en ello juegan un rol importante las enfermeras o terapistas respiratorias. Como se mencionó al hablar de la clasificación del asma, el tratamiento escalonado es el de mayor aceptación en las diferentes guías terapéuticas. De esa manera se parte del uso esporádico u ocasional de β agonistas en el paciente con enfermedad muy leve e intermitente y se progresa, paso a paso, de acuerdo con la severidad y frecuencia, hasta llegar a los corticosteroides orales en los casos severos.
Una visión más extensa y detallada de los medicamentos empleados en el tratamiento del asma Presentamos a continuación los medicamentos antiasmáticos en forma más detallada.
Medicamentos de acción rápida Estimulantes adrenérgicos Estos medicamentos refuerzan o estimulan la actividad adrenérgica y son, por ende, broncodilatadores.
Los hay de dos tipos, dependiendo de la duración de su efecto: de acción corta y de acción prolongada. Son de dos tipos: Catecolaminas (epinefrina, isoproterrenol e isoetarina): de acción corta (30 a 90 minutos), eficaces solamente por inhalación o por vía parenteral Agonistas β2 selectivos: Han reemplazado a las catecolaminas. Esta categoría incluye fenoterol, albuterol (salbutamol) y terbutalina, que son de acción corta (4 a 6 horas).La vía preferida es por inhalación porque tiene menos efectos adversos. Salbutamol (albuterol) y terbutalina son agentes de acción corta y han demostrado utilidad en la prevención de asma inducida por ejercicio y en el manejo de ataques agudos en particular en los casos leves. Ocupan el primer escalón del esquema gradual terapéutico. Ciertos polimorfismos del receptor β, como se mencionó antes, determinan que el individuo que posea el polimorfismo Arg 16 sea susceptible a los medicamentos de acción corta.
Metilxantinas En la actualidad son considerados tratamiento de segunda línea y en consecuencia usados sólo ocasionalmente en situaciones agudas y de manera infrecuente en los casos crónicos. El prototipo de metilxantinas es teofilina, un inhibidor de fosfodiesterasa. Son broncodilatadores de potencia media, con propiedades dudosas como antiinflamatorios. Tienen numerosas interacciones medica-mentosas que incrementan o disminuyen la depuración. Una dosis única de teofilina disminuye los síntomas durante el día y la noche aunque puede alterar el sueño. Los efectos adversos más frecuentes son nerviosismo, náusea, vómito, anorexia y dolores de cabeza. Con concentraciones altas (más de 30 microgramos por decilitro) hay riesgo de convulsiones y de arritmias.
Anticolinérgicos Este grupo de medicamentos, al cual pertenece bromuro de ipratropio, ha demostrado eficacia y carencia de efectos adversos. Son particularmente útiles en pacientes con enfermedad cardiaca coexistente, en quienes puede ser peligroso usar metilxantinas y β agonistas.
ASMA EN ADULTOS
37
Las principales desventajas son su potencia limitada y la lentitud de acción (se requieren 60 a 90 minutos para alcanzar el pico de broncodilatación).
La dosis se ajusta a la situación y las necesidades del paciente. Como mantenimiento uno o dos golpes de inhalación (puffs) al día son suficientes.
Tiotropio, un anticolinérgico, cuando se adiciona a un glucocorticoide inhalado, mejora los síntomas y la función pulmonar en pacientes con asma inadecuadamente controlada.
Para lograr un efecto continuado de los glucocorticoides es conveniente combinar en la fase inicial post-ataque agudo las formas oral e inhalada.
Medicamentos de acción prolongada Estimulantes adrenérgicos Los β agonistas de acción prolongada salmeterol y formoterol mejoran el control del asma y disminuyen las exacerbaciones.
Los efectos adversos de la administración oral o parenteral prolongada de los corticosteroides son conocidos (osteoporosis, cataratas, púrpura y en niños retardo del crecimiento). Disfonía y candidiasis oral se presentan en algunos pacientes que se aplican el inhalador.
Medicamentos combinados
Salmeterol y formoterol tienen efecto durante 12 horas por lo cual se administran dos veces al día. Son particularmente útiles en situaciones como asma nocturna y asma inducida por ejercicio.
En años recientes ha ganado popularidad el uso de la combinación inhalada de un corticosteroide y un agonista β2 de acción prolongada. La modalidad más reconocida es la de salmeterol/fluticasona.
Formoterol inicia su acción rápidamente por lo cual se asemeja, en ese sentido, a los β agonistas de acción corta y puede emplearse para el control sintomático. En un estudio comparativo formoterol fue superior a terbutalina.
Estudio GOAL: Un grupo de investigadores de 44 países diseñó y condujo un estudio prospectivo de
Los agonistas β de larga duración no deben emplearse solos, deben combinarse con corticosteroides inhalados o con otros agentes controladores del asma. Inclusive, se ha clamado porque los productos con solo agonistas β de larga duración sean retirados del mercado.
Mecanismos Mecanismos de de Acción acción de de los los Corticoides corticoides
Corticoide
Difusión simple
Receptor citosólico
Glucocorticoides
♦♦ Los glucocorticoides son los medicamentos
antiinflamatorios disponibles más eficaces y potentes. (Figura 17).
Núcleo
♦♦ En el asma crónica los corticosteroides son útiles cuando el tratamiento óptimo previo ha fallado o cuando hay recurrencias frecuentes con síntomas de severidad creciente.
Interacción con zonas específicas de ADN
♦♦ Los glucocorticoides inhalados son usados en el control a largo plazo.
Glucocorticoides inhalados Los corticosteroides inhalados están indicados en el paciente que presenta síntomas persistentes. Hacen más fácil la prevención de los síntomas a largo plazo, disminuyen la necesidad de los corticosteroides orales, minimizan las recurrencias agudas y previenen que el paciente requiera hospitalización.
38
TRATAMIENTO
Inhibición de transcripción de genes
Estímulos de transcripción de genes
Citocinas
Lipocortina
5- Lipooxigenasa
β adrenorreceptores
Figura 5. Mecanismo de acción de corticoides modificar la expresión diferentes Figura 17. Mecanismo delosacción deallos corticoides al de modificar genes, desestimulando procesos inflamatorios. la expresión de diferentes genes, desestimulando los procesos
inflamatorios.
Cromolyn sódico y nedocromil sódico inhiben la degranulación de los mastocitos previniendo así la liberación de mediadores de la anafilaxis.
un año de duración, denominado GOAL (sigla del inglés Gaining Optimal Asthma controL o Logrando Control Óptimo del Asma), que comparó la eficacia de dos tratamientos: fluticasona sola en dosis crecientes o en combinación con el β agonista de larga duración salmeterol. El objetivo era alcanzar control total de acuerdo con los criterios de la guía GINA (Global Initiative for Asthma/National Institute of Health).
Los compuestos mencionados no modifican el tono de la vía aérea pero en el asmático, de una manera similar a los glucocorticoides inhalados, mejoran la función pulmonar, disminuyen los síntomas y reducen la hiperreactividad bronquial. La acción de los estabilizadores es retardada. Usualmente toma 4 a 6 semanas para que haya efectos benéficos. La dosis de ensayo es de 2 golpes de inhalación (puffs) 4 veces al día.
Los pacientes seleccionados tenían entre 12 y 80 años de edad, con historia de asma de un mínimo de 6 meses.
Ante la inminencia de ejercicio o de exposición a estímulos ambientales los estabilizadores pueden emplearse de manera profiláctica, usando el medicamento 15 a 20 minutos antes.
Los resultados demostraron un control sostenido de la enfermedad con la combinación salmeterol/ fluticasona que virtualmente eliminó las exacerbaciones y logró control total en 41% de los pacientes en comparación con 28% de los pacientes tratados de manera regular con corticosteroide inhalado únicamente. El beneficio observado alcanzó significación estadística en cada uno de los tres grupos (Figura 18).
Modificadores del leucotrieno Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) producen muchos de los fenómenos críticos inherentes al asma.
En los pacientes que recibieron dosis bajas de corticosteroides inhalados, antes del estudio clínico, la diferencia fue de 44% versus 28% (p 2 por semana pero 2 por mes
>1 por semana
Uso diario de agonistas β2 de corta duración
FEV1 o PEF > 60% < 80% del predicho PEF variabilidad > 30%
Exacerbaciones pueden afectar la actividad Exacerbaciones < 2 por semana; pueden durar días Síntomas continuos
Paso 4 Severa persistente
Actividad física limitada
Frecuente
FEV1 o PEF < 60% del predicho PEF variabilidad > 30%
Exacerbaciones frecuentes * Asignar el paciente al grado más severo en el cual ocurre la característica. ** Los pacientes en cualquier nivel pueden tener exacerbaciones leves, moderadas o severas. PEF= flujo respiratorio pico. Tabla 7. de lade severidad del asma. Tabla 9.Clasifición Clasificación la Severidad del Asma.
ASMA EN ADULTOS
41
Prevention Program) con modificaciones o adaptaciones del American College of Physicians y de las guías británicas. (Tabla 8).
Asma leve intermitente
Los β agonistas de acción corta (salbutamol o albuterol y terbutalina) son los medicamentos de elección para reversar el ataque agudo de broncoespasmo. Son seguros, bien tolerados y de fácil manejo.
El paciente con asma leve intermitente necesita tratamiento para las crisis con un medicamento que provea un alivio pronto, tipo β agonista de acción corta.
En todo paciente que requiera más de dos veces a la semana β agonistas de corta duración es necesario considerar pasar a medicamentos de control de larga duración.
Tratamiento por Pasosdel delAsma Asmaen enAdultos Adultos y Niños Tratamiento por Pasos Niños Decremento Por Pasos
Incremento Por Pasos
Revisar tratamiento cada 1-6 meses
Clasificación por Pasos
Control a largo plazo No necesita medicación diaria
Sin no hay control, mantener. Considerar subir
Broncodilatador de acción corta: agonistas β2 inhalados de acuerdo a la necesidad. Intensidad del tratamiento dependiendo de la severidad de la exacerbación.
Paso 1 Leve intermitente
Uso diario de agonistas β2 inhalados de acción corta o aumento del uso, indica tratamiento de contról a largo plazo. Medicación una vez al día.
Paso 2 Leve persistente
Antiinflamatorios*o corticosteroides, cromoliyn* o nedocromil* en inhaladores: Dosis bajas en niños. Tratamiento preferido: Dosis bajas de corticosteroides inhalados.
Medicación una vez al día Tratamiento preferido: Corticosteroides inhalados en dosis de rango bajo a medio y agonistas β2 inhalados de larga duración.
Paso 3 Moderada persistente
Tratamiento alternativo: Aumento de corticosteroides o inhalados dentro de rango medio de dosis. Dosis baja a medida de corticosteroides inhalados y modificadores de leucotrieno o teofilina. Si se necesita (particularmente en pacientes con exacerbaciones severas). Tratamiento preferido: Aumentar los corticosteroides inhalados dentro del rango medio de dosis y agregar agonistas β2 de larga duración inhalados.
Educación
Alivio Rápido
Broncodilatador de acción corta: agonistas β2 inhalados* como se requieran de acuerdo a los síntomas.
Ensenar elementos básicos del asma. Enseñar la teoría de uso de las cámaras de inhalación. Discutir los roles de los medicamentos. Desarrollar plan de auto manejo. Desarrollar plan de acción de rescate, especialmente en pacientes con historia de exacerbación aguda. Discutir medidas de control ambiental para evitar la exposición a alergenos e irritantes. 1) Acción: Enseñar auto monitoreo.
Intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la exacerbación.
Referir a grupo de educación.
Uso diario de agonistas β2 inhalados de corta duración, aumento en el uso, indica necesidad de tratamiento de contról a largo plazo.
Enjuagar la boca después de usar los corticosteroidesinhalados.
Broncodilatador de acción corta: agonistas β2 inhalados* como se requieran de acuerdo a la necesidad. Intensificar el tratamiento de acuerdo a la severidad de la exacerbación.
Revisar y actualizar plan de auto manejo.
1) Acción : Enseñar auto monitoreo. Referir a grupo de educación. Revisar y actualizar plan de auto manejo.
Uso diario de agonistas β2 inhalados, aumento en el uso, indica necesidad de terapia de contról a largo plazo. La combinación de budesonida y formoterol puede usarse para ael alivio rápido, usando un sólo inhalador para todo el tratamiento.
Tratamiento alternativo: Aumentar los corticosteroides inhalados dentro de rango medio y modificador de leucotrieno o teofilina.
Paso 4 Severa persistente
Tratamiento preferido: Altas dosis de corticosteroides inhalados y agonistas β2 inhalados de larga duración y si se necesita tabletas o jarabe de corticosteroides de largo plazo (2mg/Kg. por día, sin exceder 60 mg/día). Intentar reducir los corticosteroides sistémicos, reemplazar por inhalados de leucotrieno o teofilina.
*Tratamiento preferible Tabla 8. Tratamiento por pasos del asma en adultos y niños.
Tabla 9. Tratamiento por Pasos del Asma en Adultos y Niños.
42
TRATAMIENTO
Broncodilatador de acción corta: agonistas β2 inhalados* como sean necesarios para los síntomas. Intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la exacerbación. Uso diario de agonistas β2 inhalados de corta duración, aumento en el uso, indica necesidad de tratamiento de contról a largo plazo.
2 y 3) Referir a educación /consulta individual.
Asma leve persistente Los pacientes con asma leve persistente son tratados con un medicamento de control de larga duración, usualmente dosis bajas inhaladas de corticosteroide, tanto en adultos como en niños, ya que son los agentes más eficaces para disminuir la hiperreactividad bronquial; para disminuir la necesidad de rescate con β agonistas de acción corta y para control de los síntomas. El paciente debe tener a la mano un inhalador β agonista de corta duración para alivio de los síntomas de las crisis. Un estudio prospectivo de los efectos de budesonida en niños con asma leve a moderada, tratados durante 4 a 6 años, demostró mejoría de los síntomas, menor número de hospitalizaciones y sólo una reducción pequeña y transitoria en la velocidad de crecimiento (1.1 cm), en comparación con placebo. En niños tratados con las dosis recomendadas de corticosteroides inhalados no se ha encontrado diferencia en la estatura alcanzada.
En un estudio doble-ciego de 895 pacientes con asma moderada asignados de manera aleatoria a placebo, beclometasona inhalada o montelukast, los agentes activos mejoraron las pruebas funcionales, la calidad de vida y el control de la enfermedad. Sin embargo, los resultados fueron mejores con el corticosteroide inhalado que con montelukast. El problema radica en que si no hay buen control del asma es necesario subir la dosis de corticosteroides con incremento en el riesgo de reacciones adversas. Sin embargo, no hay una buena guía acerca de las alternativas. Los β agonistas de larga duración no son una opción por el riesgo de toxicidad si se emplean solos; deben emplearse combinados con los corticosteroides inhalados. Agregar un antileucotrieno puede ser una alternativa pero no es el método recomendado por el NAEPP.
Los antagonistas del receptor del leucotrieno (montelukast y zafirlukast) y cromolyn son alternativas de tratamiento.
La combinación de fluticasona y salmeterol, al menos en un estudio aleatorio y doble-ciego de 12 semanas de duración, realizado en pacientes que permanecían sintomáticos estando bajo tratamiento con corticosteroides inhalados, fue más eficaz que la adición de montelukast al corticosteroide inhalado.
Asma moderada persistente
Asma severa persistente
El paciente con asma moderada persistente es tratado con uno o dos medicamentos controladores de larga duración.
Los pacientes con asma severa persistente son tratados con dosis altas de corticosteroide inhalado más un broncodilatador de acción prolongada.
Las opciones son:
A pesar de las dosis altas de corticosteroide inhalado los pacientes con asma severa persistente permanecen proclives a exacerbaciones agudas por lo que con frecuencia, se requiere tratamiento adicional.
♦♦ Corticosteroides inhalados en dosis bajas y
β agonista de larga duración (salmeterol, formoterol) en combinación. Los agonistas β de larga duración no deben emplearse solos. ♦♦ Dosis intermedias de un medicamento controlador de larga duración. Los pacientes de este grupo tienen tendencia a exacerbaciones agudas siendo los corticosteroides inhalados el mejor medio de control y prevención. Hay estudios que han demostrado que en los pacientes que permanecen sintomáticos bajo dosis intermedias de corticosteroides inhalados, la adición de un broncodilatador de acción prolongada (teofilina o salmeterol) mejora la fisiología pulmonar, disminuye la necesidad de rescate con β agonistas y reduce los síntomas, en comparación con doblar la dosis del corticosteroide inhalado.
El tratamiento complementario puede ser un inhibidor del receptor de leucotrieno (pranlukast o montelukast). Un estudio reveló que con la adición del antileucotrieno se logró reducir a la mitad la dosis del corticosteroide inhalado y en otro estudio se observó mejoría del VEF1, deL puntaje diurno de los síntomas y de los despertares nocturnos. Omalizumab puede emplearse como tratamiento aditivo en niños y adultos con asma alérgica severa. El costo es un factor limitante.
ASMA EN ADULTOS
43
Tratamiento de la crisis asmática Crisis leves y moderadas El tratamiento de la crisis leve se puede realizar en el hogar. Se debe realizar con un agonista adrenérgico-beta inhalado 2-4 golpes de inhalación ( puffs ) cada 20 minutos por la primera hora y se debe evaluar la respuesta. La evaluación clínica inicial es esencial para identificar a los pacientes con asma aguda grave, quienes, tras el tratamiento inicial, deben ser remitidos al hospital o al menos en principio al servicio de emergencia. En el Servicio de Emergencia la severidad de la exacerbación del asma determina la intensidad del tratamiento y la frecuencia del monitoreo. En general, el tratamiento primario (administración de oxígeno, agonistas inhalados β2 y corticosteroides sistémicos) es el mismo para todas las exacerbaciones de asma pero la dosis y frecuencia de administración, junto con la frecuencia del monitoreo del paciente, difieren dependiendo de la severidad de la exacerbación. Además de los tres tratamientos primarios, puede ser necesario utilizar en las exacerbaciones severas terapia inhalada con bromuro de ipratropio u otros agentes.
Crisis moderadas y severas El manejo intra-hospitalario se debe iniciar con:
♦♦ Oxígeno para alcanzar niveles de saturación de oxígeno >90%
♦♦ Agonistas b2 de acción corta inhalados ♦♦ Glucocorticoides sistémicos, sí no hay respuesta inmediata, o sí el paciente tomó recientemente glucocorticoides orales o si es un episodio severo.
♦♦ Se contraindica la sedación. Se debe evaluar al paciente 1 hora después de iniciado el tratamiento, por medio del examen físico, la saturación de oxígeno y el PEF, para determinar si hay respuesta al tratamiento inicial.
Agonistas-b2 Los beta-agonistas producen broncodilatación por medio de la estimulación de receptores b2 en el
44
TRATAMIENTO
músculo liso de la vía aérea, produciendo relajación muscular. La terbutalina y el albuterol son generalmente los de mayor uso, por su selectividad b2, disminuyendo los efectos b1 cardiovasculares. Se pueden administrar vía inhalada, endovenosa, subcutánea u oral. El albuterol es una mezcla 50/50 de R-albuterol y S-albuterol. El componente S-albuterol se metaboliza más lentamente que el R, por lo cual se puede acumular con el uso continuo y de esa manera aumentar los efectos adversos. Es por esto que se está empleando levalbuterol, compuesto por R-albuterol. Los b-agonistas administrados vía oral no se recomiendan, no son efectivos en crisis severas. La epinefrina subcutánea presenta secundarios cardiacos marcados.
efectos
La vía más común de administración es la nebulizada. El más usado por esta vía es el albuterol (salbutamol). En el asma aguda, sin manifestaciones que comprometan la vida, los agonistas b2 se pueden usar vía inhalada, 4-6 golpes de inahalación ( puffs) cada 10 a 20 minutos o nebulizado con oxígeno. En pacientes con manifestaciones que amenazan la vida, la vía nebulizada es la recomendada. En asma severa o que no responde al tratamiento, se pueden usar dosis repetidas de agonistas-b cada 15 a 30 minutos o nebulización continua de salbutamol a 5-10 mg/hora. Los b-agonistas endovenosos se deben considerar en pacientes que no responden a los b2 inhalados. La disminución de volumen corriente y la obstrucción de la vía aérea pueden disminuir la llegada del broncodilatador a las áreas más afectadas. Sin embargo, no se ha demostrado que la vía endovenosa tenga ventajas sobre los aerosoles. Los efectos adversos que se pueden presentar son principalmente cardiovasculares: taquicardia, hipotensión, prolongación del intervalo QT, disrritmias, hipertensión, hipocalemia, temblor.
Glucocorticoides sistémicos Ya que el asma es una enfermedad inflamatoria principalmente, los corticoides son parte fundamental en el tratamiento de las crisis. Los glucocorticoides controlan la inflamación de la vía aérea, reducen el número y la activación de los linfocitos, eosinófilos, mastocitos y macrófagos, normalizan la relación de células ciliadas y células globex o caliciformes, disminuyen la producción de moco y regulan la liberación de citoquinas proinflamatorias. Los glucocorticoides reducen la mortalidad, la tasa de hospitalización y los requerimientos de agonistas-b2. Se deben dar temprano en el tratamiento de la crisis. En las situaciones agudas los corticosteroides, sistémicos u orales, son los de mayor beneficio cuando la obstrucción de la vía aérea no se resuelve o empeora a pesar de tratamiento broncodilatador óptimo. Hay quienes sostienen que todo paciente agudo debe recibir glucocorticoides lo cual es debatible porque alrededor de 80% de los pacientes atendidos en los servicios de urgencias responden rápidamente a los β agonistas inhalados. Los esteroides vía oral son tan efectivos como los endovenosos. Dosis de 40 a 50 mg/diarios o hidrocortisona 400 mg/día (100 mg cada 6 horas) son tan efectivos como dosis más altas. Se deben continuar por al menos 5 días. No hay evidencia que los corticoides inhalados sean efectivos en la crisis de asma. Bromuro de Ipratropio El tratamiento combinado de bromuro de ipratropio con agonistas-b2 nebulizados produce mayor broncodilatación que con los agonistas-b2 solos, por lo que se recomienda en los casos severos o con baja respuesta inicial. El tratamiento con anticolinérgicos no es necesario ni benéfico en crisis leves. Sulfato de magnesio Como mecanismo de acción se sugiere la relajación del músculo liso secundario a la inhibición de la toma de calcio.
Una dosis única de sulfato de magnesio endovenoso ha mostrado seguridad y eficacia en crisis severas con baja respuesta al tratamiento. La dosis recomendada es 1.2-2 g IV en infusión de 20 minutos. El sulfato de magnesio no figura entre las recomendaciones del Panel de Expertos de NAEPP pero sí en otras guías para casos severos.. Antibióticos No están indicados de rutina. La mayoría de los patógenos involucrados son virales. Aminofilina endovenosa No se recomienda de rutina. En pacientes con asma que amenaza la vida con mala respuesta al tratamiento, se pueden beneficiar del uso de aminofilina endovenosa, 5 mg/kg/hora. Heliox Es una mezcla de oxígeno con una fracción de helio de 60%-80%. Tiene una menor densidad que el nitrógeno-oxígeno por lo cual se reduce la resistencia al gas durante el flujo turbulento. No se recomienda en asma leve o moderada, pero se reserva para casos severos.
Intubación Con relación a intubación el Panel de Expertos hace las siguientes recomendaciones:
1. Los pacientes que presentan coma deben
ser intubados inmediatamente. La presencia persistente o creciente de hipercapnia, agotamiento y estado mental deprimido sugiere fuertemente la necesidad de soporte ventilatorio.
2. La ventilación mecánica debe ser asesorada por un especialista.
3. Iniciada la ventilación el paciente debe trasladarse a la UCI.
4. Se debe mantener o reemplazar el volumen
intravascular porque el inicio de ventilación con presión positiva con frecuencia se acompaña de hipotensión. Además, se deben evitar las presiones altas del ventilador, con sus riesgos asociados de barotrauma. Sin embargo, esta estrategia no siempre es exitosa en los pacientes asmáticos y por ello hay terapias adicionales bajo evaluación.
ASMA EN ADULTOS
45
Admisión a la UCI Durante el tratamiento de las crisis se debe estar evaluando la respuesta de los pacientes para: determinar cuáles se encuentran en estatus asmático, asma severa que amenaza la vida y requieren manejo en una unidad de cuidado intensivo. (Tabla 9).
Situaciones Especiales
Criteriosde deadmisión Admisión aa UCI Criterios UCI
1. Asma severa que no responde al tratamiento inicial en urgencias o empeora a pesar del tratamiento adecuado. 2. Presencia de confusión, somnolencia. 3. Hipoxemia a pesar del suplemento de oxígeno, PaO2 45mmHg o SaO2 1200 µg /día
Beclometasona
Baja 180-240 µg/día Media >240-480 µg/día Alta> 480 µg /día
♦♦ Necesidad de usar β agonistas de acción corta
Fluticasona
Baja 180-240 µg/día Media >240-480 µg/día Alta> 480 µg /día
♦♦ FVE1 o flujo pico de más de 80% del valor
Agonista β de acción prolongada
semana),
♦♦ Frecuencia de interrupción del sueño (2 veces o menos/semana),
♦♦ Ausencia de interferencia de las actividades normales,
para controlar los síntomas (2 o menos veces a la semana), predicho y
♦♦ Un solo episodio o ningún episodio de
exacerbación en el último año, que haya requerido corticosteroides sistémicos.
Salmeterol
El método preferido para evaluar la función pulmonar es la espirometría pero la tasa de flujo pico es una medida aceptable.
Formoterol
Tratamiento El tratamiento se hace de acuerdo con el sistema de escalamiento por pasos partiendo del paso 1 sin ningún tratamiento. En el paso 2 se emplea dosis baja de corticosteroide inhalado o alternativamente agonista del receptor de leucotrienos, teofilina o cromolyn. En el paso 3 dosis intermedia de corticosteroide inhalado o dosis baja de corticosteroide inhalado más agonista β de acción prolongada, agonista del receptor de leucotrieno o teofilina.
Dosis usual
1 inhalación 2 veces al día.
1 Cápsula 2 veces al día.
Antagonistas de Leucotrieno
Montelukast
10 mg al día.
Zafirlukast
20 mg al día.
Teofilina
400 - 600 mg / día (Basado en el nivel de teofilina)
Tabla controladores para para el Tabla 13. 12. Medicamentos Medicamentos controladores el manejo manejo del del asma asma durante durante el el embarazo. embarazo.
ASMA EN ADULTOS
53
Se ha demostrado que la adherencia al tratamiento con corticosteroides inhalados durante el embarazo es baja, aparentemente por el temor de la embarazada de hacer daño al bebé. Ello conlleva control pobre del asma y aumento en el número de exacerbaciones. Los medicamentos empleados en el tratamiento del asma se dividen en medicamentos para prevenir las manifestaciones del asma (corticosteroides inhalados, agonistas β de larga duración, modificadores del leucotrienos, cromolyn y teofilina) y medicamentos para terapia de rescate que proveen alivio rápido de los síntomas, particularmente agonistas β de corta duración inhalados. La eficacia de los medicamentos utilizados en el tratamiento del asma se ha extrapolado en general de estudios realizados en pacientes no embarazadas. Los medicamentos más útiles para reducir los síntomas y las exacerbaciones y mejorar la función pulmonar son los corticosteroides inhalados aunque todos los medicamentos del grupo de prevención o control han demostrado ser superiores a placebo. Dos estudios aleatorios y controlados en embarazadas demostraron que beclometasona inhalada es más eficaz que teofilina para mejorar la función pulmonar y que la prescripción de combinación de beclometasona inhalada en adición a β agonista inhalado y corticosteroide inhalado, al momento de la alta hospitalaria por asma, disminuye el riesgo de readmisión, en comparación a corticosteroide inhalado y β agonista inhalado solos. Los efectos adversos de los medicamentos antiasmáticos provienen de estudios observacionales pero son tranquilizantes. Muchos estudios no han demostrado aumento en riesgos perinatales, como preclampsia, parto prematuro, peso bajo al nacer y malformaciones congénitas, problemas que, como vimos, se han asociado al asma per se. En general, los riesgos asociados al uso de medicamentos antiasmáticos se consideran que son definitivamente menores que los riesgos asociados con el asma no controlada. Las guías de manejo de los pacientes controlados durante un periodo de tres meses sugieren deescalar la dosis. En las embarazadas es aconsejable mantener las dosis que han controlado la enfermedad y no rebajarlas para evitar perder el control.
54
TRATAMIENTO
Sin embargo, si la paciente está en el paso 5 o 6 se aconseja disminuir la dosis de manera cautelosa. Si el control no es adecuado se debe escalar la dosis un paso o, si el control es muy pobre, dos pasos. De las diferentes clases de medicamentos mencionados los mejor estudiados son budesonida (corticosteroide inhalado) y albuterol (β agonista inhalado).
Educación de la paciente La paciente asmática embarazada debe recibir información básica acerca del asma y la relación entre asma y embarazo. Se le debe instruir en relación al uso adecuado del inhalador y del medidor de dosis. Es necesario discutir en detalle la importancia de la adherencia al tratamiento y los pasos del tratamiento, en especial cuándo aumentar las dosis y cuándo proceder a adicionar prednisona. Problemas que agravan el asma como rinitis, sinusitis y reflujo gastroesofágico deben ser discutidos con la paciente para que sean intervenidos pronto. De igual manera la paciente debe ser alertada en relación a la importancia de la abstinencia total de cigarrillo y acerca de la importancia de evitar la exposición a alergenos ambientales como caspa de animales caseros, polvo casero (ácaros) y cucarachas.
Exacerbaciones del asma La exacerbación asmática en la embarazada se trata de manera similar a la exacerbación en cualquier adulto, es decir, con β agonistas inhalados, anticolinérgicos inhalados y corticosteroides sistémicos. Para mantener una oxigenación adecuada de la madre y del feto se recomienda mantener la saturación de oxígeno, medida por oximetría de pulso, en un mínimo de 95%. El monitoreo fetal es importante. La paciente debe ser hospitalizada si no se logra mantener una saturación de oxígeno de 95%, si el FEV1 es menor de 70% del valor predicho o si hay signos de sufrimiento fetal.
Manejo obstétrico Se debe mantener adecuada hidratación y analgesia durante el trabajo de parto y el alumbramiento y continuar el uso de los medicamentos antiasmáticos. Si las pacientes están recibiendo corticosteroides sistémicos o si los han recibido durante el embarazo, deben administrarse corticosteroides intravenosos (por ejemplo, hidrocortisona 100 mg cada 8 horas) durante el parto y 24 horas después del alumbramiento. Pueden emplearse prostaglandinas E1 o E2 para madurar el cuello uterino, para manejar abortos espontáneos o inducidos o hemorragia posparto pero la paciente debe controlarse porque es posible que se induzca broncoespasmo. Usualmente no se requiere que el parto sea por cesárea. El manejo de la asmática embarazada debe involucrar el obstetra, el anestesiólogo y el pediatra.
Asma y ejercicio La actividad física es una causa importante de broncoespasmo en pacientes asmáticos. Ocurre en 70%-80% de los pacientes con asma. El broncoespasmo se presenta después de 6 a 15 minutos de suspender un ejercicio continuo y vigoroso. Los pacientes experimentan síntomas como tos, disnea y sibilancias que generalmente se resuelven espontáneamente a los 30 a 45 minutos. Diferentes factores influyen en la severidad del broncoespasmo, como son: la intensidad y duración del ejercicio, condiciones ambientales, severidad del asma, condición física y el tiempo de intervalo con ejercicio realizado previamente. La fisiopatología es compleja y no se conoce completamente. Se han planteado 2 hipótesis: La primera consiste en que el aumento del volumen minuto lleva a una pérdida de calor y humedad del líquido periciliar, con el consecuente cambio en la osmolaridad, el cual activa la degranulación de los mastocitos pulmonares con la subsecuente liberación de mediadores inflamatorios que causan broncoconstricción. La segunda teoría, plantea que el enfriamiento provocado por el ejercicio causa vasoconstricción del lecho vascular de la submucosa bronquial y para contrarrestar este efecto, al finalizar el ejercicio se
produce una hipertermia con el edema y obstrucción secundarios de la vía aérea.
Diagnóstico Se realiza principalmente con la historia clínica y el examen físico. La prueba funcional diagnóstica es la de bronco-provocación por esfuerzo. Sin embargo, su sensibilidad es algo baja y su reproducibilidad es de tan sólo un 10%-20%. El diagnóstico diferencial debe establecerse con las patologías que producen disnea, de origen cardiaco, metabólico, hematológicas y las otorrinolaringológicas. Las características de la prueba de broncoprovocación ideal por el esfuerzo son: intensidad del esfuerzo superior a 75% del máximo predicho para su edad, o de su estado de condición física si se es físicamente activo; y duración de la prueba entre 7 y 10 minutos, mediante carrera libre o en cinta continua. Para demostrar la obstrucción de las vías aéreas se debe realizar una espirometría previa al ejercicio y a los 5, 10, 15 y 20 minutos de haberse efectuado este. En caso de desencadenarse la broncoconstricción, se aplica un agonista adrenérgico-beta de acción corta y se espera a que el paciente alcance, al menos, el valor basal. Se considera diagnóstico: un descenso del VEF1 >15% del basal. La medición del PEF no tiene la misma sensibilidad que el VEF1, pero puede ser utilizada cuando no se dispone de éste. El asma inducida por el ejercicio se previene en la mayoría de los asmáticos mediante la acción de beta-agonistas de acción corta y nedocromil/ cromoglicato. En los casos más difíciles, la administración conjunta de ambos unos minutos antes del ejercicio evita la crisis en más de un 90% de las ocasiones. También se puede añadir bromuro de ipratropio, en aquellos casos que no responden al tratamiento inicial. Un buen calentamiento, el ejercicio a intervalos, procurar evitar el frío y aire seco durante las agudizaciones evitarán las crisis. Los fármacos antinflamatorios (glucocorticoides, antagonistas de los receptores de los leucotrienos) pueden prevenirla al aminorar la inflamación bronquial y elevar el umbral de aparición de la crisis de esfuerzo.
ASMA EN ADULTOS
55
Prevención y tratamiento Control del asma El asma es una de las enfermedades que además de presentar cada día una mayor incidencia y prevalencia entre la población general, afecta de manera más significativa la calidad de vida de quienes la padecen. Se recomienda que el tratamiento deba estar encaminado a controlar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, incluyendo las pruebas de función pulmonar. Las guías del GINA recomiendan una clasificación del control del asma, para el seguimiento de los pacientes. (Tabla 13). A pesar del consenso en cuanto al diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, ha resultado en extremo complicado que los médicos de atención primaria cambien sus viejos hábitos de manejo, a pesar que existe evidencia contundente que apoya el uso de los “nuevos” medicamentos y formas de administración; y se hace referencia a nuevos, dado su escasa implementación por parte del personal de salud. A esta conclusión puede llegarse con base en los resultados publicados en la edición de junio, de la
revista de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología, que demuestra el escaso control terapéutico de un grupo cada vez más significativo de pacientes con asma. El estudio que se llevó a cabo con la participación de centros de 29 países alrededor del mundo, encontró, que a pesar de variaciones entre uno y otro país, a pesar de la disponibilidad de más y mejores recursos terapéuticos, la enfermedad ejerce un efecto negativo sobre la calidad de vida de quienes le padecen, fenómeno que se ve reflejado, entre otros parámetros, en la pérdida de días de escuela y de trabajo. Con base en los resultados puede afirmarse, que los niveles de control de la enfermedad distan mucho de los estándares internacionales recomendados para el manejo de los pacientes, tanto a corto como a largo plazo. Los investigadores hacen notar que un número significativo de pacientes, aprenden sin necesidad, a convivir con los síntomas propios de la enfermedad, los cuales imponen restricciones para desarrollar sus
Clasificación Clasificacióndel delControl Controldel delAsma Asma Parcialmente controlada (sintomas medidos cualquier semana)
Características
Controlada
Síntomas diurnos
Ninguno
Límitación de Actividades
Ninguno
Cualquiera
Síntomas nocturnos
Ninguno
Cualquiera
Necesidad de tratamiento de rescate
Menos de 2 veces a la semana
No controlada
>2 veces a la semana
Tres o más manifestaciones de asma parcialmente controlada presente cualquier semana.
Más de 2 veces a la semana
Función pulmonar (FEP o VEF1)
Normal
< 80% predicho o mejor personal
Exacerbaciones
Ninguna
Una o más al año
Una cualquier semana
Tabla 13.Medicamentos Clasificacióncontroladores del control para del asma, para seguimiento de los pacientes. Tabla 13. el manejo delelasma durante el embarazo.
56
PREVENCIÓN
actividades cotidianas más sencillas, amén de que implican en muchos casos, cambios sustanciales en el estilo de vida de los individuos.
propiedades antiinflamatorias en la profilaxis de las crisis, incluso en pacientes con asma severa y persistente, así como el empleo de las pruebas de función pulmonar para la valoración y seguimiento del paciente. (Figura 21).
Además del escaso control de los síntomas, los científicos encontraron que un elevado porcentaje de pacientes tampoco recibe atención adecuada en cuanto a la prevención de las crisis, razón por la cual es muy usual el uso de medicación de rescate.
Resulta curioso y a la vez preocupante, que a pesar de haberse demostrado la seguridad y eficacia de los corticosteroides inhalados, incluso en niños, su uso se vea restringido por conceptos erróneos, que deprivan a los pacientes de una herramienta terapéutica de primera línea.
Del mismo modo, resulta en extremo paradójico e ilógico, por decir lo menos, que entre los pacientes con asma un porcentaje significativo corresponda a fumadores activos, a pesar de la evidencia disponible sobre los efectos nocivos que tiene el humo del tabaco sobre la salud en general, y sobre la vía aérea en particular.
No hay que olvidar que el asma es una enfermedad crónica que representa en la actualidad un reto serio de salud pública. Es necesario que los médicos tomen conciencia de sus obligaciones hacia los pacientes con asma, y ajusten sus patrones de práctica a los mínimos niveles internacionales sugeridos, tanto para el control de los síntomas, como para la prevención de las crisis.
Uno de los puntos más destacables del reporte, es el bajo índice de uso de los medicamentos con
Uso Uso de Medicamentos enPacientes Pacientescon conAsma Asma de Medicación en Severa
Estados Unidos
Europa del Oeste
Japón
Asia / Pacífico
Europa Central y del Este
100
50
Severa
Moderada
Suave
Intermitente
Severa
Tratamiento preventivo
19
14
19 7
11
11
13 9
16 12
9
Severa
13
24
Intermitente
18
Severa
20
Intermitente
18
48 33
26
10
Intermitente
10
16
Suave
20
26
Suave
30
30
68
58
53
44
42
Moderada
40
54
71
Moderada
60 50
71
68 60
Moderada
70
76
Suave
70
Intermitente
75
Severa
81
80
Moderada
78
80
Suave
90
Uso de broncodilatadores
Figura 17.en Uso de medicación ensevera. pacientes con asma severa. Figura 21. Uso de medicación pacientes con asma
ASMA EN ADULTOS
57
Educación de paciente Los pacientes deben participar activamente en su tratamiento del asma, en la prevención de problemas y en la obtención de una vida productiva y físicamente activa. (Tabla 14).
Preparar un plan escrito de tratamiento del asma que sea adecuado desde el punto de vista médico y práctico. Encuentre más información en Para su Paciente
Educacióndel delPaciente Paciente Educación Cómo utilizar los medicamentos correctamente (usar adecuadamente los inhaladores). Conocer la diferencia entre medicamentos de “alivio rápido” y “preventivos a largo plazo”. Evitar los factores desencadenantes. Monitorizar los síntomas y el PEF, sí se tiene acceso. Reconocer los signos que indican que el asma está empeorando y saber qué hacer. Acudir al médico oportunamente. Tabla . Educación del paciente. Tabla1411. Educación del Paciente.
58
EDUCACIÓN DE PACIENTE
Referencias Biblioteca ILADIBA y SaludHoy
Artículos Revista Virtual ILADIBA.COM y SALUDHOY.COM
Acetaminofén durante el embarazo conlleva riesgo de asma en niños, Abril 2011 Alerta sobre tratamiento del asma con agonistas beta 2 de larga duración, Abril, 2011 Artículo de Fondo: Actualización en Asma Bronquial Artículo de Fondo: Avances y actualización en asma Artículo de Fondo: Actualización en asma 2010 I parte, Marzo, 2011 Asma en niños riesgo de EPOC en adultos, Junio, 2010 Asma bronquial, enfermedad de niños y adultos Beclometasona en inhalación como terapia de rescate en niños con asma leve persistente, Abril, 2011 Contaminación aérea deteriora función pulmonar, agrava el asma e induce problemas cardiacos Contaminación aérea, función pulmonar y síndromes coronarios Demostrada asociación de variantes del gen DENNDB1 con asma en niños Disminución del Riesgo de Asma Infantil otro beneficio de la lactancia materna Manejo del asma severa en niños, Abril, 2011 MMP12 asociada a protección de la función pulmonar en niños con asma y en adultos fumadores Niños nacidos muy prematuros, con bajo peso al nacer y de madres fumadoras tienen aumento en el riesgo de asma en la niñez y en la adolescencia, Marzo, 2011 Niños campesinos expuestos a muchos gérmenes tienen menos asma, Abril, 2011 Omalizumab como tratamiento aditivo en niños y adultos, Abril, 2011 Omalizumab puede tener efectos cardiovasculares adversos Sensibilización a Trichophyton y severidad del asma bronquial Tratamiento del asma con termoplastia bronquial mejora control
ASMA EN ADULTOS
59
Terbutalina no debe usarse para prevenir parto prematuro, Abril, 2011 Tratamiento en pasos del asma en niños mayores y adolescentes Variantes del genotipo del receptor adrenérgico beta 2 no afectan la respuesta al tratamiento del asma, Abril, 2011 Xolair (omalizumab) aprobado por la unión europea para tratamiento de asma alérgica persistente severa en niños de 6 a 11 años Otras referencias
Guías y libros
Bope: Conn´s Current Therapy Primera Edición 2010 British Guideline on the Management of Asthma, May 2008, Health Improvement Acotland Diagnosis and Management of Asthma, June 2010, Ninth Edition, Institute for Clinical Systems Improvement.
Expert panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, Full Report 2007. National Heart, Lung and Blood Institute. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA). http://www.gemasma.com/documentos.htm
GINA Workshop Report (Updated 2004), Global Strategy for Asthma Management and Prevention. PIER Asthma Actualizado a Mayo 27 2011 PIER Asthma in Pregnancy Actualizado Octubre 27, 2009 Society and British Intercollegiate Guidelines NetworkJunio 2009 Revistas
Annals of Internal Medicine 152: - Febrero 16, 2010. Annals of Internal Medicine 152: 232-237, 2010. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 174: 1094-1100 (Noviembre 15), 2006. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 170: 836-844 (Octubre 15), 2004. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 162: 2341-2351 (diciembre), 2000 . American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 167: 1232-1238 (noviembre 27), 2002 .
60
REFERENCIAS
American Lung Association. Epidemiology and Statistics Unit Research and Program Services Division, febrero 2010, in Asthma Morbidity and Mortality. Archives of Internal Medicine 156: 1514-1520 (julio 22),1996. Asthma. U.S. National Heart, Lung and Blood Institute, 2007. Asma en Latinoamérica: Estudio AIRLA, Medwave. Año V No. 9 Octubre 2005. Ayuso P., Díaz-Rubio MP. El Asma Crónica y Protagonistas. Editorial Médica Internacional S.A. 1990.
BMJ 330: 230-233 (Enero 29), 2005 British Medical Journal 319: 87-90,1999 ; 326: 346-347, (febrero 15), 2003 British Guideline on the Management of Asthma, British Thoracic Cates CJ, Rowe BH, Bara A. Holding chambers versus nebulisers for betaagonist treatment of acute asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. CHEST 115: 210-217,1999 CHEST 119: 402-408 (febrero) CHEST 2001 ; 120: 1762-1763,2001 Circulation 104: 281-285 (julio 17), 2001 Clinician Reviews 7: 76-109, 1997
Kavuru MS, Wiedemann HP. Diagnosis and Management of Asthma http://www.medscape.com,1998 CMAJ DOI:10.1503/cmaj.080007 Diciembre 8, 2009 CMAJ DOI:10.1503/cmaj-080612 Octubre 2009 Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma Fish JE.Asthma Prevalence, Diagnosis, Management and Mortality http://www.medscape.com,1999
Heinrich A. Werner, MD. Status Asthmaticus in Children. Chest. 2001;119:1913-1929 Journal of Allergy and Clinical Immunology 115: 34-46 (Enero), 2005
ASMA EN ADULTOS
61
Journal of Allergy and Clinical Immunology, 114(1): 40-47 JAMA 286: 395-398 (julio 25), 2001 ; 288: 1594-1602 (octubre 2), 2002 Journal of Clinical Investigation 11: 1815-1817 (junio), 2003. Journal of Clinical Investigation publicación temprana online, Marzo 15, 2006 Journal of Allergy and Clinical Immunology 124: Supl. 2 Agosto 2009 Journal of Allergy and Clinical Immunology 125: 79-84, 2010 Journal of Allergy and Clinical Immunology 125: S95-S902, 2010 Lancet 372: 1073-1087, 2008 Lancet 372: 1088-1099, 2008 Lancet 372: 1100-1106, 2008 Lancet 1107-1119, 2008 Lancet 367:1556-1558, 1603 (Mayo 13), 2006 Lancet 365:1212-1213, 2005 Lancet 360:1715-1721 (noviembre 30), 2002 Lancet 360:1313-1322 (octubre 26), 2002 Lancet 358:1493-1498 (noviembre 3), 2001 Lancet 358:1129-1132 (octubre 6), 2001 Lancet 356:2149-2153 (diciembre 23), 2000 Lancet 356:1723-1727 (noviembre 18), 2000 Lancet 356: 273-278 (julio 22), 2000 Lancet 353:57-62, 1999 Lancet 348:519-524 (agosto 24), 1996 Lazarus SC. Severe Asthma
62
REFERENCIAS
http://www.medscape.com,1999 Light MJ. Pediatric Asthma Management: Barriers and Solutions
Martin JM. Exhaled Nitric Oxide as a Measure of Airway Inflamation in Asthma http://www.medscape. com,1999 New England Journal of Medicine 360: 1862-1869 (Abril 30), 2009 New England Journal of Medicine 355: 2226-2235 (Noviembre 23), 2006 New England Journal of Medicine 354: 1117-1129; 1166-1176; 1186-1188
New England Journal of Medicine 334: 1380-1388 (mayo 23), 1996 New England Journal of Medicine 340: 197-206,1999 New England Journal of Medicine 346: 857-858 (marzo 14), 2002 New England Journal of Medicine 346: 1742-1743 (mayo 30), 2002 New England Journal of Medicine 347: 936-938,2002 Obstetrics & Gynecology 111: 457-463, 2010 Obstetrics & Gynecology 111: 457-464, 2008 (Marzo 16), 2006 Obstetrics & Gynecology 108: 667-681 (Septiembre), 2006 Obstetrics & Gynecology 103: 5-12, 2004 Obstetrics & Gynecology 103: 739-752, 2003 Parameswaran K, Belda J, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to beta2-agonists in adults with acute asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Revista colombiana de psiquiatría. Vol.38 No.3 Bogotá Julio/Sept, 2009 Prevalencia de asma y otras enfermedades alérgicas en Colombia. Respirology 11: 151-157 (Marzo),2006 Resultados preliminares en Santa Fe de Bogotá. Rev Colomb Neumol 1999; 11: 13-23. Rev Panam Salud Pública/Pan Am J Public Health 2005; 17(3):191-197 Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute
ASMA EN ADULTOS
63
exacerbations of asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford: Update Software.
Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, et al. Magnesium sulfate for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Stoodley RG, Aaron SD, Dales RE. The role of ipratropium bromide in the emergency management of acute asthma exacerbation: a metaanalysis of randomized clinical trials. Ann Emerg Med 1999;34:8-18. Science 282: 2168, 1998; 2258-2260,1998 Science 282: 2261-2263,1999 Science 295: 336-338, (enero 11), 2002 The Cochrane Systematic Review. Mast-cell stabilising agents to prevent exercise-induced bronchoconstriction. Issue review first published, 2003 issue 4. The Cochrane Systematic Review. Nedocromil sodium for preventing exercise-induced bronchoconstriction. Last minor amendment, 12 August 2003. Thorax 61: 202-208 (Marzo), 2006
64
REFERENCIAS
ASMA EN ADULTOS
65