INDICACIÓN DE ESTEROIDES SISTÉMICOS EN EL SÍNDROME BRONQUIAL OBSTRUCTIVO AGUDO DEL LACTANTE Norma Elizabeth Bujedo Pediatra neumonóloga. Instructora docente. Cátedra de Clínica Pediátrica. UNC. Hospital de Niños de Córdoba. Agosto 2004 Resumen El principal efecto farmacológico de los glucocorticoides sistémicos es el de ser potentes antiinflamatorios e inmunomoduladores. Esta propiedad ha sido utilizada con éxito para el control de la inflamación a largo plazo en numerosas patologías. En enfermedades respiratorias crónicas como el asma bronquial, cuya fisiopatogenia se relaciona con gran inflamación de la vía aérea, el uso de esteroides ha demostrado controlar los síntomas y disminuir la hiperreactividad bronquial. En el Síndrome Bronquial Obstructivo (SBO) del lactante, cuadro clínico caracterizado por taquipnea, tiraje o retracción torácica, y sibilancias, la indicación de esteroides sistémicos continúa en controversia. Las evidencias publicadas sobre sus beneficios se ven sesgadas por la gran heterogeneidad de entidades clínicas que se presentan como SBO en este grupo etáreo. Se realizó una revisión bibliográfica sobre las características de los esteroides y su utilización por vía sistémica en las principales entidades clínicas que se presentan como SBO agudo en el período de lactante, a partir de bases de datos registradas en MEDLINE y LILACS, y búsqueda manual de los últimos 20 años. Palabras clave: esteroidescorticoides sistémicos

bronquiolitis-

Índice Resumen................................................... Introducción......................................... Esteroides exógenos................................ Estructura química................................ Aspectos fisiológicos................... …… Aspectos farmacológicos...................... Mecanismos de acción............................. Efectos Tóxicos.................................... SBO agudo del lactante........................... Indicaciones de esteroides sistémicos..... Discusión............................................... Conclusiones........................................... Bibliografía............................................

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Introducción Los glucocorticoides sistémicos tienen la propiedad de ser potentes antiinflamatorios e inmunomoduladores (1). Esta característica ha sido utilizada con éxito para el control de la inflamación a largo plazo en numerosas patologías (2). En enfermedades respiratorias crónicas como el asma bronquial, cuya fisiopatogenia se relaciona con gran inflamación de la vía aérea, el uso de esteroides ha demostrado controlar los síntomas y disminuir la hiperreactividad bronquial (3). En numerosas patologías agudas, tanto de adultos como en pediatría, han demostrado ser suficientemente efectivos y seguros (1). El Síndrome Bronquial Obstructivo (SBO) se caracteriza por presentar taquipnea (aumento de la frecuencia respiratoria), tiraje (retracción torácica) y sibilancias. Si bien las infecciones virales representan la causa principal de SBO en niños menores de 2 años, también constituye la forma de presentación de un grupo heterogéneo de entidades clínicas. Numerosos estudios evidencian los beneficios del uso de esteroides sistémicos en el SBO agudo del lactante (4), así como otros tantos aseguran lo contrario (5, 6,7). Es probable que algunos sesgos de selección en el diseño de los trabajos, puedan contribuir al desacuerdo. Estructura de los Esteroides La estructura del cortisol consta de 21 átomos de carbono, un doble enlace en posición C4-C5 y una molécula de O2 en C3, C11 y C20. A partir de la estructura básica del cortisol se han introducido cambios en la molécula permitiendo la obtención de derivados sintéticos de mayor potencia antiiflamatoria, mayor duración de acción y una actividad glucocorticoide o mineralocorticoide más selectiva; por ejemplo, si a la estructura del cortisol le introducimos un doble enlace en posición 1 y 2 del anillo A, se obtiene la prednisolona.

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Esta simple acción nos va a aumentar la potencia antiiflamatoria y a prolongar la vida media. (Tabla 1). Estas diferencias en cuanto a potencia y equivalencia entre los distintos preparados de glucocorticoides debe ser tenida en cuenta para saber cuando estamos ante dosis fisiológicas y/o farmacológicas. Hablamos de vida media corta cuando el efecto biológico dura alrededor de 8 a 12 horas. En este grupo encontramos al cortisol y cortisona, glucocorticoides naturales. El cortisol es el glucocorticoide a partir del cual se comparan los distintos preparados sintéticos. La cortisona tiene menos efecto mineralocorticoide y antiiflamatorio. Así, por ejemplo, 20 mg de cortisol equivalen a 25 mg de cortisona. Decimos que un corticoide tiene acción intermedia cuando dura de 12 a 36 horas. Aquí tenemos a la prednisona, prednisolona y metilprednisolona; éstos tienen más efecto antiiflamatorio comparado con el cortisol y menos efecto mineralocorticoide. Finalmente los de acción larga son denominados así cuando el efecto dura más allá de 36 horas. La dexametasona y betametasona tienen mayor actividad antinflamatoria y cero (casi nada) de acción mineralocorticoide. Aspectos fisiológicos y farmacológicos de los esteroides La corteza suprarrenal tiene tres zonas histológicamente bien diferenciadas: La externa, glomerular, que produce mineralocorticoides ( aldosterona). La media, fasciculada, que produce glucocorticoides (cortisol) y la interna, reticular, responsable de la producción de andrógenos suprarrenales. La secreción de glucocorticoides y andrógenos esta regulada por el ACTH hipofisiario, y la secreción de aldosterona por el sistema renina-angiotensina. El principal mecanismo de regulación del eje hipotálamo-hipofisis-suparrenal (H-H-SR) es la retroalimentación negativa. Así, ante un aumento del cortisol plasmático, se inhibe la ACTH hipofisiario y la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) hipotalámica. Esta última es sensible a estímulos endócrinos

entre los que se destacan el ciclo del sueño, vigilia y el estrés. La secreción diaria de cortisol es 10-12 mg/m2/día. El cortisol se segrega en pulsos cada 35 minutos, presentan un ritmo circadiano, con amplias fluctuaciones horarias; su máxima secreción es en las primeras horas del día (8 AM). El cortisol circula unido a proteínas, 80% a transcortina y 10% a albúmina. Solo el 10% está libre y constituye el cortisol biológicamente activo. La mayor parte se metaboliza en hígado, por conjugación con ácido glucorónico, y el 70% se excreta por orina. Los glucocorticoides son moléculas liposolubles, por lo que son fácilmente absorbidas en cualquier superficie mucosa o cutánea. Su vida media plasmática es de 90 minutos y la vida media biológica de 8 a 12 horas. Esta es la más importante porque corresponde a la duración de su efecto y por lo tanto al período de supresión del eje H-HSR. Mecanismo de acción de los esteroides El 10% del cortisol que circula libre es el que difunde al interior de la célula, ejerciendo su acción. En el citoplasma se une a un receptor específico, se dimeriza y ambos elementos pasan al núcleo donde ejercen su acción sobre el ADN, uniéndose a secuencias especificas de bases, denominadas Elementos de Respuesta a Glucocorticoide(GRE). Actuando sobre el gen promotor, induce la síntesis de ARN mensajero que, al salir al citoplasma, es traducido en los ribosomas, en proteínas. Estas últimas, ya sean secretadas o actuando dentro de la misma célula, ejercen la acción de estas drogas (8) Otro mecanismo (el que produce mayor efecto) consiste en la inhibición de la trascripción de genes que codifican para cito quinas y otras proteínas inflamatorias. Algunas de ellas son: IL1, IL6, IL11,IL13, TNF alfa, GM-GSF, quimoninas, enzimas, receptores, moléculas de adhesión ICAM o E-Selectina, etc. La lipocortina I inhibe a la fosfolipasa A2, impidiendo la degradación del ácido araquidónico y la liberación de sus

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mediadores ( LCT, PG , PAF ) desde células inflamatorias o endoteliales. La mayor parte de los efectos metabólicos de los corticoides dependen de la “transactivación” (efectos transcripcionales positivos), mientras que su actividad antiinflamatoria depende fundamentalmente de la “transrepresión” (inhibición de la transcripción). A partir de este concepto y trabajando con mutantes del receptor esteroideo, se encontró que para la transactivación era necesario el dominio de unión al DNA, el de unión al esteroideo (cerca del carboxilo terminal) y el dominio de activación, cerca del amino terminal. La capacidad de inhibir la trascripción de genes dependiente de AP –1 está ligada al dominio de unión al DNA. La mutación en la zona D produce un receptor que no dimeriza, no estimula el EGR del DNA, por lo que no activa la trascripción de genes estimulada directamente por corticoides (trasactivación), pero aún puede transreprimir. Desde un punto de vista clínico, sería importante lograr compuestos que mantengan la transrepresión, perdiendo la capacidad de transactivación. Hay varios compuestos en estudios en esta línea de investigación (9, 10,11). Los estudios con estos compuestos parecen mostrar que retienen actividad antinflamatoria sin dar signos de hipercortisolismo (enfermedad de Cushing), pero sí presentan algunos efectos esteroideos, por ejemplo, en el tejido óseo, ya que la inhibición de la síntesis de osteocalcina parece depender de mecanismo transrepresivos. Por consiguiente son necesarios mejores productos para que estas moléculas puedan ser utilizadas efectivamente en la clínica sin efectos secundarios. Efectos clínicos Los glucocorticoides juegan un papel fundamental en la homeostasis, ejerciendo múltiples acciones a nivel del metabolismo intermediario (carbohidratos, proteínas, lípidos) equilibrio hidroelectrolítico, como también en todos los sistemas del organismo (cardiovascular, renal, músculo esquelético, nervioso y hematopoyético).

Los glucocorticoides actúan en casi todos los niveles de la respuesta antiiflamatoria. Sus principales efectos son: - Inhibición de la adhesión, migración, función y sobreviva de los leucocitos (linfocitos T, eosinófilos, monocitos y macrófagos) - Inhibición de la producción de citoquinas importantes en la diferenciación, proliferación y activación de células inflamatorias. - Inhibición de la producción y /o liberación de mediadores inflamatorios lipidicos ( leucotrienos (LTr), . prostaglandinas (PG) , factor activador de plaquetas (PAF) ) y proteínas (Proteína básica mayor eosinofílica ). - Tienen propiedades vasoconstrictoras, disminuyen la permeabilidad capilar reduciendo la exudación y concentración de factores quimiotácticos y células en el sitio de la inflamación. Efectos tóxicos de los esteroides exógenos El efecto antiinflamatorio no está separado de los efectos metabólicos; es por esta razón que el uso crónico de los mismos está asociado a gran variedad de efectos colaterales como hiperglicemia, hiperlipemia, supresión adrenal, retraso del crecimiento, miopatías, osteoporosis, etc (3). La administración de glucocorticoide exógeno (GCE) produce supresión del eje y como consecuencia atrofia de la corteza suprarrenal. Esto depende de la potencia, vida media, dosis y duración de la terapia. En general se necesitan más de 15 días de tratamiento continuo con GCE para producir inhibición del eje HHA por lo que si lo utilizamos por menos de este tiempo, podemos suspenderlos sin mayores problemas. Entre 15-30 días el retiro debe ser gradual, reduciendo en un 30% la dosis por semana hasta llegar a la dosis de sustitución oral de cortisol equivalente a 10 a 12 mg /m2/día o a 3 mg /m2/día de prednisona. En este momento es posible suspender la terapia. Para tratamientos mayores de un mes, la reducción debe ser aún más gradual, teniendo que medir el cortisol plasmático antes de retirar el medicamento. Además,

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debemos tener presente que si durante el descenso del corticoide el niño sufre situaciones de stress debemos aumentar la dosis al doble de la fisiológica mientras dure la situación que la originó. La inhibición del eje HHA puede durar hasta un año después de la suspensión del GCE. Síndrome Bronquial Obstructivo

Ciertas enfermedades clínicas como infecciones virales, reagudizaciones de un asma, cuadros de hiperreactividad bronquial inespecífica, o exacerbaciones de un niño con sibilancias recurrentes (sibilantes transitorios de F MartínezCastro Rodríguez) u otros, pueden manifestarse como SBO. La fisiopatogenia de cada una de ellas es diferente, como así también el grado de respuesta clínica a la terapia tanto con broncodilatadora, como esteroidea (12). Esteroides Sistémicos en Infección Respiratoria Aguda Baja Dentro de la patología respiratoria aguda del lactante, la infecciosa es la más frecuente. A su vez, la etiología viral representa el mayor porcentaje de microorganismos responsables de producir bronquiolitis y neumonía en los 2 primeros años de la vida (13) El uso de los corticoides sistémicos en la bronquiolitis está basado en la hipótesis de que su efecto antiiflamatorio podría reducir el edema bronquiolar, con lo cual disminuiría la obstrucción bronquial (4). Si bien los corticoides son ampliamente utilizados en esta entidad clínica, no hay suficiente evidencia que demuestre su eficacia en reducir los síntomas o acortar los días de hospitalización (5, 6,7). Un meta-análisis realizado por M Garrison (14) concluyó que existe un beneficio clínico en usar esteroides sistémicos solo en aquellos pacientes que se presentan con mayor severidad clínica. Se observó una disminución en el tiempo de hospitalización en 0.43 días por paciente, y una reducción de los síntomas clínicos a las 24 hs de tratamiento. Este efecto fue mayor en los

pacientes con ventilación mecánica en quienes se redujo en 6 días la hospitalización de los pacientes tratados, sobre el grupo control. El autor estima que si 120.000 niños son hospitalizados cada año con bronquiolitis el uso de los corticoides sistémicos podría reducir los días de hospitalización a > 51.000 días. El beneficio del uso temprano de corticoides en pacientes con bronquiolitis fue recientemente demostrado por Schuh et al (15). El mismo afirma que los niños que llegaron a la sala de emergencia con diagnóstico de bronquiolitis moderada a severa que recibieron dexametasona oral a 1mg/kg y fueron controlados durante 4 hs tuvieron beneficios clínicos importantes y redujeron el riesgo de internación al ser estabilizados. Los autores sugieren que este tratamiento podría disminuir el edema de la vía aérea dentro de las cuatro primeras horas. Este intervalo de respuesta fue tomado a partir de que existen evidencias sobre el beneficio de los corticoides dentro de las 2 a 4 horas luego de su administración para el tratamiento del asma (16). El trabajo de Schub et al, fue analizado por J.T. MC Bride y T. Stone (17) donde se hace referencia a que es poco probable que hubiese hecho efecto tan rápidamente y, de ser así, no se explica que tal efecto no hubiera beneficiado a los niños durante el proceso luego de la internación. También analiza el efecto antipirético de los corticoides ya que el 60% de los pacientes tratados en el estudio de Schub et al. tenían fiebre cuando fueron inscriptos; la dexametasona es un antipirético, y al disminuir la fiebre, disminuye la frecuencia respiratoria mejorando la ventilación. Así, la dexametasona podría haber beneficiado a los pacientes a partir de la disminución de la temperatura más que el edema de la vía aérea. El estudio realizado por Csonka y col (18) es otra evidencia del efecto beneficioso de los corticosteroides, el mismo concluyó que tres días de prednisolona a 2mg/kg son efectivos en reducir la severidad de la enfermedad, los días de estadía en el hospital y la duración de los síntomas en los niños de 6 a 35 meses

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con infección origen viral.

respiratoria aguda baja de

Esteroides en la reagudización de un niño Sibilante Recurrente La recurrencia de cuadros sibilantes en niños pequeños es motivo de controversia. Los nombres dados a lo largo de los años han sido Bronquitis Obstructiva Recurrente (BOR), Bronquitis sibilante, Bronquitis asmática, entre otros. Se utiliza la denominación de lactante sibilante para diferenciar el cuadro de asma bronquial de los niños mayores. Fernando Martínez y Castro Rodríguez demuestran que el 50% de los niños pequeños presentará uno o más episodios de sibilancias durante los primeros años de vida. El comportamiento de los distintos subgrupos es diferente, existen distintos fenotipos (12). La mayoría de las veces las sibilancias recurrentes en niños menores de 6 años están relacionadas a condiciones transitorias asociadas a una función de la vía aérea disminuída al nacimiento y no presentan riesgo incrementado de asma en etapas más tardías. Por el contrario, un pequeño con sibilancias persistentes, que comenzó con síntomas en etapas tempranas de la vida y continuó con esta sintomatología a los 6 años o más, tiene riesgo de desarrollar asma bronquial. En este último grupo (con características de atopía) los esteroides sistémicos podrían tener efectos beneficiosos en las exacerbaciones agudas. Asma En el último consenso sobre tratamiento de Asma (GINA 2003) se propone administrar esteroides sistémicos en el asma persistente severa que no se controla con dosis altas de esteroides inhalatorios, en asma agudo con exacerbaciones de moderadas a graves y en el grupo de alto riesgo de muerte por asma (pacientes con falta de cumplimiento del tratamiento, antecedentes de hospitalización o atención de urgencia en los últimos 12 meses, intubación o ventilación mecánica por asma, más de tres cursos orales de esteroides en los últimos 12

meses o uso actual o reciente, uso de esteroides inhalatorios en alta dosis y patología psiquiátrica o psicosocial). Los corticoides requieren 4 horas para hacer efecto, por lo que nunca constituyen la primera línea de tratamiento de una crisis asmática (16). Un meta-análisis demuestra que el uso temprano de corticosteroides en crisis de asma es beneficioso y recomienda su utilización en la primera hora de presentación en el servicio de emergencia, ya que reduce significativamente la admisión al hospital. Este beneficio es aparente después de las dos primeras horas de la terapia y alcanza su pico a las 4- 6 horas. (19). Se ha establecido claramente que los cursos cortos de esteroides después de una crisis de asma disminuyen significativamente el número de recaídas y el uso de B2 agonistas, sin aparente aumento de efectos colaterales (20-21) Discusión y conclusiones Las evidencias sostienen que los corticoides sistémicos brindan un beneficio indiscutible a los niños y adolescentes con asma persistente severa y en el manejo del asma agudo durante las exacerbaciones de moderadas a graves, como así también en la obstrucción bronquial aguda. En lactantes con síndrome bronquial obstructivo severo que no responden al manejo con broncodilatadores después de la primera hora y en aquellos que se encuentran recibiendo esteroides inhalatorios. A partir de las evidencias encontradas concluímos que no se deben utilizar corticoides en el tratamiento de la bronquiolitis aguda de leve a moderada, así como tampoco en los niños que presentan sibilancias recurrentes transitorias sin factores de riesgo de atopía/asma y sin enfermedad de las vías respiratorias subyacentes como enfermedad pulmonar crónica postinfecciosa (EPCP) o displasia broncopulmonar (DBP). Se prefiere administrar esteroides de vida media corta o intermedia, la dosis recomendada es de 2 mg/k/dosis de prednisona cada 12 o 24 hs; 5 mg /k / dosis de hidrocortisona cada 6 a 8 hs y 1 a 2 mg

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/kg/dosis de metilprednisolona cada 6 a 8 hs. Se aconseja realizar tratamientos cortos de 5 a 7 días. En cuanto a la vía de administración, han demostrado ser igualmente eficaces la vía oral o la parenteral. Esta última solo se preferirá si el paciente no puede ingerir o está ya canalizado debiendo pasar cuanto antes a la vía oral. Bibliografía 1.

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Tabla 1. Propiedades Farmacológicas de Los Glucocorticoides Actividad antiinflamatoria

Actividad Mineral

Vida media (hs)

Vida media plasmática. (minutos)

Dosis equivalente (mg)

1

1

8-12

90

20

Cortisona

0,8

0,8

8-12

90

25

Prednisona

4

0,8

12-36

200

5

Prednisolona

5

0,8

12-36

200

5

Metilprednisolona

5

0,5

12-36

200

4

Betametasona

25

0

36-72

300

0,75

Dexametasona

25

0

36-72

300

0,75

Cortisol

7