INDICE GLOSARIO DE TÉRMINOS LISTADO DE ABREVIATURAS

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I. INTRODUCCIÓN

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II. PRINCIPIOS GENERALES 1. Ámbito de aplicación y alcances. 2. Marco legal 3. Postulados de Buena Práctica Clínica. 4. Proceso de consentimiento informado 5. Participación de sujetos vulnerables en ensayos clínicos con medicamentos. 6. Gratuidad de los medicamentos. 7. Seguro. 8. Derecho a compensación. 9. Protección de intimidad de sujetos de investigación. 10. Uso de control placebo.

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III. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS (ANAMED) DEL INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE (ISP) 1. Responsabilidades. 2. Autorización de importación, fabricación y uso de productos farmacéuticos de investigación y sus modificaciones. 3. Fabricación nacional. 4. Modificación de las condiciones de autorización de ensayos clínicos. 5. Reporte de informes periódicos y final a ANAMED del ISP. 6. Verificación del cumplimiento de las Normas de Buena Práctica Clínica. 7.Verificar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y de Laboratorio (BPL) en los lugares de fabricación de medicamentos de investigación. 8. Verificar el cumplimiento de adecuado manejo del medicamento en investigación, tal como se señala en esta Norma. 9. Autorización de los centros de investigación 10. Notificación de eventos adversos a ANAMED del ISP. 11. Interrupción/retiro del medicamento en investigación. 12. Registro de OIC. 13. Autorización del uso compasivo de medicamentos. 14. Continuación del tratamiento tras la finalización del ensayo. BIBLIOGRAFÍA.

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ANEXO 1: GUIA DE BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS.

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I. PRINCIPIOS GENERALES

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II COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC) 1. Responsabilidades. 2. Composición del CEIC. 3. Procedimientos. 4. Registros. 5. Conflicto de intereses.

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III. INVESTIGADOR PRINCIPAL 1. Requisitos 2. Responsabilidades

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IV. PATROCINADOR

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V. AUDITORÍA INDEPENDIENTE

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VI. MONITOREO 1. Requisitos del monitor. 2. Responsabilidades.

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VII. DOCUMENTOS DEL ENSAYO CLÍNICO Y SU ARCHIVO 1. Manual del investigador y su contenido mínimo. 2. Protocolo y su contenido mínimo. 3. Documentos esenciales y su archivo.

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ANEXO 2: MARCO LEGAL.

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GLOSARIO DE TÉRMINOS Aleatorización: Es el procedimiento de asignación a los sujetos de un ensayo clínico a los grupos de tratamiento o control, usando un elemento de azar con la finalidad de reducir el sesgo. Apertura de Centro: Corresponde a la fecha en la cual el producto en investigación ya se encuentra en el centro, el equipo de investigación ha sido entrenado en el protocolo del estudio clínico y se comienza a enrolar sujetos. Aseguramiento de la Calidad: Toda acción sistemática y planificada que se establezca para asegurar que el ensayo clínico se ejecuta y los datos son generados, documentados e informados de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y los requerimientos regulatorios aplicables. Auditoría: Una revisión sistemática e independiente de todas las actividades y documentos generados durante la ejecución del ensayo clínico, para determinar si la información obtenida fue registrada, analizada, reportada y la conducción realizada, de acuerdo al protocolo, a las Buenas Prácticas Clínicas, a los procedimientos operativos estándar del patrocinador y a los requerimientos regulatorios aplicables. Autoridad Regulatoria: Organismo con capacidad para regular, también se señala como la autoridad competente en materia de estudios clínicos. En Chile es el Instituto de Salud Pública a través del Departamento Agencia Nacional de Medicamentos. Bienestar del sujeto: La integridad física y mental del sujeto participante en el ensayo clínico. Buenas Prácticas Clínicas: Es un estándar para el diseño, conducción, realización, monitoreo, auditoría, registro, análisis y reporte de estudios clínicos que proporciona una garantía que los datos y los resultados reportados son creíbles y precisos, y de que están protegidos los derechos, integridad, y confidencialidad de los sujetos del estudio. Centro de investigación: El o los lugares donde se realizan las actividades relacionadas con el estudio. Código de identificación de un sujeto: Un identificador único asignado por el investigador para proteger la identidad del sujeto que participa en el ensayo

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clínico, usado en lugar del nombre cuando se reportan eventos adversos o resultados del ensayo. Comité Ético Científico de Investigación Clínica: Cuerpo independiente integrado por médicos, científicos y no científicos, cuya responsabilidad es asegurar la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos participantes en un ensayo clínico, por medio, entre otras acciones, de la revisión, aprobación del protocolo y sus enmiendas, y de la vigilancia continua de la conducción del protocolo, así como de los procedimientos y documentos usados en la obtención del consentimiento informado por parte de los sujetos. Consentimiento Informado: Proceso mediante el cual un sujeto confirma voluntariamente su deseo de participar en un estudio en particular, después de haber sido informado sobre todos los aspectos de éste que sean relevantes para que tome su decisión. Este proceso se oficializa en un documento escrito, firmado y fechado. Control de Calidad: Técnicas y actividades operacionales realizadas dentro de un sistema de aseguramiento de calidad, para verificar que los requerimientos de calidad de las actividades relacionadas con el ensayo clínico se cumplan totalmente. Documentos Esenciales: Documentos que individual y colectivamente permiten una evaluación de la conducción de un estudio y de la calidad de los datos generados. Documento Fuente: Documentos y registros originales de los datos clínicos usados en un estudio, tales como historias clínicas, registros de laboratorio o farmacia, informes de imágenes y las imágenes mismas, diarios de participantes, datos registrados en instrumentos automatizados, medios magnéticos o microfilm y negativos fotográficos. Incluye a las copias exactas certificadas de ellos. Enmienda al Protocolo: Documento de cambios o aclaraciones de un protocolo de estudio. Estudio (Ensayo) Clínico: Cualquier investigación que se realice en seres humanos con intención de descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos y/o cualquier otro efecto farmacodinámico de producto(s) de investigación y/o identificar cualquier reacción adversa a producto(s) de investigación, y/o para estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de producto(s) en investigación, con el objeto de comprobar su

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seguridad y/o eficacia. Los ensayos clínicos son clasificados en Fases I, II, III y IV. Estudio Clínico Fase I: Es el primer estudio en seres humanos de un nuevo principio activo o nueva formulación. En estos estudios se propone establecer una evaluación preliminar de la seguridad y del perfil farmacocinético, y cuando sea posible, un perfil farmacodinámico. Salvo excepciones debidamente fundamentadas, se llevan a cabo en pequeños grupos de personas voluntarias sanas. Estudio Clínico Fase II (estudio terapéutico piloto): Los objetos del estudio terapéutico piloto son demostrar la actividad y establecer la seguridad a corto plazo del principio activo en pacientes afectados de una determinada enfermedad o condición patológica. Los estudios se realizan en un número limitado (pequeño) de personas y frecuentemente, son seguidos de un estudio comparativo. En esta fase también se determinan los rangos de dosis apropiados y los regímenes de administración. De ser posible, también, se establecen las relaciones dosis-respuesta, con el objeto de obtener sólidos antecedentes para el diseño de estudios terapéuticos ampliados (Fase III). Estudio Clínico Fase III (estudio terapéutico ampliado): Son estudios realizados en grandes y variados grupos de pacientes, con el objeto de determinar: 1) El balance riesgo/beneficio a corto y largo plazo de la(s) formulación(es) del principio activo. 2) De manera global (general) el valor terapéutico relativo. Se exploran en esta fase el tipo y perfil de las reacciones adversas más frecuentes, así como características especiales del medicamento y/o especialidad medicinal (Ej.: interacciones clínicamente relevantes, principales factores modificatorios del efecto, tales como la edad, etc.). El diseño de los estudios será preferentemente aleatorizado y doble ciego, pero también son aceptables otros diseños, por Ej.: seguridad a largo plazo. Generalmente estos estudios se realizan tendiendo en cuenta las que serán las condiciones normales de utilización del medicamento y/o especialidad medicinal. Estudio Clínico Fase IV (estudios post-comercialización): Son estudios llevados a cabo luego de comercializado el medicamento y/o especialidad medicinal. Estos estudios son ejecutados de acuerdo a la base de las características con que fue autorizado el medicamento y/o especialidad medicinal. Generalmente son Estudios de Vigilancia Post-comercialización para establecer el valor terapéutico, la aparición de nuevas reacciones adversas y/o confirmación de la

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frecuencia de aparición de las ya conocidas y las estrategias de tratamiento. En los estudios de fase IV, se deben seguir las mismas pautas éticas y científicas aplicadas a los estudios de fases anteriores. Luego que un medicamento y/o especialidad medicinal ha sido comercializado, los estudios clínicos diseñados para explorar nuevas indicaciones, nuevos métodos de administración, o nuevas combinaciones (asociaciones), etc., son considerados como estudios de nuevo medicamento y/o especialidad medicinal. Estudio Clínico Multicéntrico: Estudio clínico conducido de acuerdo a un mismo protocolo pero que se lleva a cabo en más de un lugar o institución y por lo tanto participan más de un investigador. Evento Adverso (EA): Cualquier ocurrencia médica adversa en un paciente o sujeto de una investigación clínica a quien se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un evento adverso (EA) puede ser cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto medicinal (de investigación), esté o no relacionado con éste. Evento Adverso Serio (EAS) o Reacción Adversa Medicamentosa Seria (RAM Seria): Cualquier ocurrencia desfavorable que a cualquier dosis: - resulta en fallecimiento, - amenaza la vida, - requiere hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente, - da como resultado incapacidad/invalidez persistente o significativa, o - es una anomalía congénita/defecto de nacimiento. Formulario de Reporte de Caso (FRC) [“Case Report Form” (CRF)]: Un documento impreso, óptico o electrónico diseñado para registrar toda la información requerida en el protocolo para ser reportada al patrocinador sobre cada sujeto del estudio. Inspección: Acción de la autoridad sanitaria regulatoria competente de realizar una revisión oficial de los documentos, instalaciones, registros y cualquier otro recurso que considere que esté relacionado con el estudio, y que pueda estar localizado en el sitio donde se realiza el estudio, en las instalaciones del Patrocinador y/o de la Organización de Investigación por Contrato (CRO), o en otros sitios que la Autoridad Regulatoria considere apropiado.

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Inspección extraordinaria: Son aquellas realizadas cuando se sospechan malas prácticas en un ensayo, en respuesta a reportes efectuados por el Patrocinador, ya sea de violaciones o cierre de un sitio de investigación, denuncias, o por hallazgos anteriores. Inspección ordinaria: Es aquella que se planifica en forma regular de acuerdo a los criterios de selección de estudios para comprobar la calidad de los datos y comparar estos con los proporcionados por el patrocinador, y para verificar la seguridad y bienestar de los sujetos enrolados. Inspector: Persona designada por la autoridad sanitaria y/o regulatoria competente para realizar inspecciones del estudio. Investigador: Persona responsable de la realización del ensayo clínico en un centro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal. El investigador principal puede delegar tareas a su equipo, pero no sus responsabilidades. Manual del Investigador: Conjunto de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación pertinente para el estudio de dicho medicamento en seres humanos. Monitoreo: El acto de vigilar el proceso de un estudio clínico y asegurarse de que éste sea conducido, registrado e informado de acuerdo con el protocolo, procedimientos operativos estándares, la Buena Práctica Clínica (BPC) y los requerimientos regulatorios aplicables. Organización de Investigación por Contrato (OIC; CRO): Persona u organización (comercial, académica o de otro tipo) contratada por el patrocinador para realizar una o más de las labores y funciones del patrocinador relacionadas con el ensayo clínico. Patrocinador: Es un individuo, compañía, institución u organización responsable de iniciar, administrar, controlar y/o financiar un estudio clínico. Placebo: Sustancia farmacológicamente inerte que se emplea como sustituto del producto en investigación con el fin de actuar como comparador en un estudio de farmacología clínica. Procedimiento Operativo Estándar (POS): Instrucciones escritas y detalladas para lograr la uniformidad en la realización de funciones específicas.

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Producto de comparación: Medicamento en investigación o comercializado (por ejemplo control activo), o placebo, utilizado como referencia en un ensayo clínico. Producto farmacéutico o medicamento en investigación: Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado. Protocolo: Documento que entrega los antecedentes racionales y objetivos del ensayo y describe su diseño, metodología, consideraciones estadísticas y organización. El término protocolo se refiere al protocolo original, a sus sucesivas versiones y a sus modificaciones o enmiendas. Reacción Adversa Medicamentosa (RAM): En la experiencia clínica antes de la aprobación de un producto medicinal nuevo o de sus nuevos usos, particularmente cuando la(s) dosis terapéutica no pueda establecerse: deberán considerarse reacciones adversas medicamentosos, todas las respuestas a un producto medicinal nocivas y no intencionales relacionadas con cualquier dosis. La frase ‘respuestas a un producto medicinal’ significa que una relación causal entre un producto medicinal y un evento adverso es al menos una posibilidad razonable, esto es, que la relación no puede ser descartada. Con respecto a los productos medicinales en el mercado: una respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencional y que ocurre a dosis normalmente utilizadas en el hombre para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o para modificación de la función fisiológica. Reacción Adversa Medicamentosa Esperada: Reacción descrita en el manual del investigador. Reacción Adversa Medicamentosa Inesperada: Una reacción adversa cuya naturaleza o severidad no es consistente con la información aplicable del producto (por ejemplo, el Folleto del Investigador para un producto en investigación no aprobado, o inserto de empaque/resumen de las características de un producto aprobado). Representante legal: Un individuo autorizado legalmente para consentir en representación del sujeto a la participación de éste en un ensayo clínico.

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Sujeto del ensayo: Individuo que participa en un ensayo clínico recibiendo el medicamento en investigación, o bien formando parte del grupo control. Sujeto Vulnerable: Individuos cuya voluntad de participar en un ensayo clínico está indebidamente influenciado por expectativas, justificadas o no, de beneficios asociados con su participación, o bien de sufrir represalias por rehusarse a participar, o por ser subordinados dentro de una estructura jerárquica. Entre estos ejemplos están empleados de una industria farmacéutica, presos, personal de fuerzas armadas, estudiantes de medicina, farmacia, odontología y enfermería, subordinados de un hospital. También se incluyen dentro del concepto de vulnerables, pacientes con enfermedades incurables, sujetos en casas de reposo, personas sin empleo o pobres, minorías étnicas, refugiados, minorías y aquellos incapaces de otorgar su consentimiento. Testigo imparcial: Una persona independiente del estudio, que no puede ser influenciada de mala fe por el personal involucrado en el estudio, quien está presente en el proceso de la obtención del consentimiento informado si el sujeto o el representante del sujeto legalmente aceptado no sabe leer y quien lee la forma de consentimiento informado y cualquier otra información escrita proporcionada al sujeto.

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LISTADO DE ABREVIATURAS

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Chile.

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ANMAT: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología

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Médica.

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BPC: Buenas Prácticas Clínicas.

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BPM: Buenas Prácticas de Manufactura.

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BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio.

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CIOMS: Council for International Organizations of Medical Sciences (El Consejo

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de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas).

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CEIC: Comité Ético de Investigación Clínica.

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CRO (OIC): Contract Research Organization (Organización de Investigación

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por Contrato).

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EMA: European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos).

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FDA:

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Medicamentos).

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FV: Farmacovigilancia.

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ICH: International Conference on Harmonisation (Conferencia Internacional de

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Armonización).

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ISP: Instituto de Salud Pública de Chile.

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OMS: Organización Mundial de la Salud.

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OPS: Organización Panamericana de la Salud.

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RAM: Reacción Adversa a Medicamento.

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RED-PARF: Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación

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Farmacéutica.

ANAMED: Agencia Nacional de Medicamentos del Instituto de Salud Pública de

Food

and

Drug

Administration.

(Administración

de

Alimentos

y

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I.- INTRODUCCIÓN La Constitución Política del Estado de Chile del año 1980 que actualmente nos rige, en su primer artículo establece que: “las personas nacen libres e iguales en dignidad y derechos”, subrayando “el derecho a la vida y a la integridad física y psíquica de la persona”.

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La vulneración reiterada de estos derechos en diferentes áreas a nivel mundial, incluyendo la investigación clínica, ha marcado negativamente la historia de la humanidad. Para poner término a estas violaciones a los derechos humanos se han generado diversos documentos y normativas que permitan la protección de la vida y la integridad de las personas.

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En el ámbito de la investigación biomédica, con la finalidad de controlar los abusos que pueden conducir a no respetar los derechos y la vida de los sujetos se han desarrollado normas éticas internacionales que regulan estas actividades de investigación.

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Los avances científicos y tecnológicos en materia de salud, representan un desafío en materia de regulación, especialmente cuando las investigaciones para el desarrollo de nuevos medicamentos involucran directamente para sus estudios la participación de seres humanos, sanos y/o enfermos.

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Es fundamental que el derecho a la información que tiene cada participante de un ensayo clínico se cumpla a cabalidad, conociendo los potenciales beneficios y riesgos al aceptar, voluntaria e informadamente, su participación en el estudio.

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Lo anteriormente expuesto ha determinado la necesidad de contar con normativas actuales nacionales concordantes con los lineamientos ICH (Guía Tripartita Armonizada de la Conferencia Internacional de Armonización. Lineamientos para la Buena Práctica Clínica, 10 de junio de 1996), para la investigación clínica farmacológica. Dichas normas deben asegurar tanto la validez científica de los protocolos de ensayos clínicos, como el marco ético en que se desarrollan, en bien de los participantes de los estudios.

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Chile ha hecho esfuerzos por regular el desarrollo de estos estudios redactando la Norma Técnica Nº 57 (Regulación de la Ejecución de Ensayos Clínicos que utilizan productos farmacéuticos en seres humanos, 2001). Para estos efectos se constituyó un grupo multidisciplinarlo de expertos en temas bioéticos y científicos, los que trabajaron en base a sus conocimientos y a las normativas internacionales. No obstante, el gran mérito de la Norma Técnica Nº 57, al constituirse en la primera guía elaborada para ensayos biomédicos con medicamentos en investigación en Chile, se hace necesaria una actualización, para responder a los requerimientos de armonización con otros países, el incremento en el número de ensayos multicéntricos, así como también a los avances científicos tecnológicos a 10 años de su promulgación.

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La autoridad sanitaria regulatoria tiene la responsabilidad sobre las investigaciones clínicas con medicamentos que se realizan en Chile, para lo cual debe estar facultada para, autorizar la importación, fabricación y uso de los medicamentos de investigación, inspeccionar los centros de investigación, las instalaciones de los patrocinantes o sus representantes (CRO/OIC), los Comités de Ética de Investigación Clínica, emitir certificados de Buenas Prácticas Clínicas, de Laboratorio y de Manufactura (BPC, BPL, BPM). El objetivo fundamental de todas estas acciones es garantizar la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos participantes en investigaciones clínicas farmacológicas y que los parámetros para el desarrollo de la investigación conserven los lineamientos éticos y científicos que permitan obtener reportes finales de total calidad y confiabilidad.

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Es nuestro propósito que esta normativa se constituya en un valioso aporte para avanzar en la regulación de ensayos clínicos que usen medicamentos en nuestro país, en beneficio de la salud y derechos del sujeto en estudio y de la calidad de los resultados obtenidos a través de dicha investigación.

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II.- PRINCIPIOS GENERALES 1. Ámbito de aplicación y alcance. Esta Normativa se aplicará a los ensayos clínicos que se realicen en territorio nacional y que utilicen productos farmacéuticos de síntesis química, biológicos/biotecnológicos o extractos de plantas, sin registro sanitario o registrados pero en indicaciones, posología, grupo etario o nueva vía de administración diferentes a las autorizadas por la Agencia Nacional de Medicamentos (ANAMED) del Instituto de Salud Pública de Chile (ISP). Una investigación clínica solo puede realizarse si cumple con los criterios siguientes: a) Validez científica del diseño del ensayo clínico. b) Valor social de la investigación. c) Consentimiento informado. d) Revisión científica y ética. e) Favorable perfil beneficio – riesgo antes y durante la ejecución del ensayo clínico. f) Procedimientos justos y transparentes en la selección de los sujetos de investigación. g) Cumplimiento con las normativas, leyes, regulaciones y estándares nacionales e internacionales. 2. Marco legal. 2.1 Código Sanitario de Chile/1931, Modificación Decreto Fuerza de Ley Nº725/1967. Artículo 102:“Ningún producto farmacéutico o cosmético podrá ser comercializado ni distribuido en el país sin que se proceda a su registro previo en el Instituto de Salud Pública. Sin embargo, la autoridad sanitaria podrá autorizar provisionalmente la venta o uso, sin previo registro, de productos farmacéuticos para usos medicinales urgentes, para investigación científica o ensayos clínicos”. 2.2 Decreto Supremo N°3/2010. Aprueba Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmacéuticos de uso Humano. Artículo 21: En forma excepcional, el Instituto podrá autorizar la venta o el uso provisional de determinados productos farmacéuticos sin registro sanitario fundado en alguna de las siguientes causales que se enuncian por vía ejemplar atendiendo a las disposiciones del Artículo 102 del Código Sanitario: a) Epidemias o situaciones de emergencia, urgencia o catástrofe, que signifiquen grave riesgo para la salud o vida de los habitantes. b) Cuando se trate de un producto farmacéutico que se requiera para un fin medicinal urgente, sin que exista una alternativa en el momento en que se requiera.

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c) Tratándose de productos para ser utilizados en investigación científica o ensayos clínicos, previo informe favorable del o los comités de ética correspondiente, conforme a las normas sobre ensayos clínicos realizados en seres humanos que apruebe el Ministerio de Salud. Artículo 22: Las solicitudes para el uso provisional en investigación científica o ensayo clínico de un producto farmacéutico, deberán presentarse ante el Instituto acompañadas del protocolo aprobado por el Comité de Ética, en los términos a que se refiere la letra c) del Artículo 21; el mismo documento deberá acompañarse cuando se trate de un producto que cuenta con registro sanitario y se pretenda su utilización de manera distinta a la autorizada. 2.3 Ley 20.120/2006. Sobre la Investigación Científica en el ser humano, su genoma, y prohíbe la clonación humana. Artículo 10: “Toda investigación científica en seres humanos que implique algún tipo de intervención física o psíquica deberá ser realizada siempre por profesionales idóneos en la materia, justificarse en su objetivo y metodología y ajustarse en todo a lo dispuesto en esta ley. No podrá desarrollarse una investigación científica si hay antecedentes que permitan suponer que existe un riesgo de destrucción, muerte o lesión corporal grave y duradera para un ser humano”. Artículo 11: “Toda investigación científica en un ser humano deberá contar con su consentimiento previo, expreso, libre e informado, o, en su defecto, el de aquel que deba suplir su voluntad en conformidad con la ley. Para los efectos de esta ley, existe consentimiento informado cuando la persona que debe prestarlo conoce los aspectos esenciales de la investigación, en especial su finalidad, beneficios, riesgos y los procedimientos o tratamientos alternativos. Para ello deberá habérsele proporcionado información adecuada, suficiente y comprensible sobre ella. Asimismo, deberá hacerse especial mención del derecho que tiene de no autorizar la investigación o de revocar su consentimiento en cualquier momento y por cualquier medio, sin que ello importe responsabilidad, sanción o pérdida de beneficio alguno. El consentimiento deberá constar en un acta firmada por la persona que ha de consentir en la investigación, por el investigador responsable de ella y por el director del centro o establecimiento donde ella se llevará a cabo, quien, además, actuará como ministro de fe. En todo caso, el consentimiento deberá ser nuevamente solicitado cada vez que los términos o condiciones en que se desarrolle la investigación sufran modificaciones, salvo que éstas sean consideradas menores por el Comité Ético Científico que haya aprobado el proyecto de investigación”. 2.4 Ley 19.628. Protección de Datos de Carácter Personal del 18 de Agosto de 1999, última modificación Ley 19.812 del 13 de Junio de 2002, del Ministerio Secretaría General de la Presidencia de Chile.

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2.5 Resolución Exenta 334/2011: “Crea el Departamento Agencia Nacional de Medicamentos, determina su estructura interna y delega facultades y establece orden de subrogación que indica”. Artículo Seis, punto 3: “Sección Estudios Clínicos: Unidad operativa dependiente del Subdepartamento de Registro y Autorizaciones Sanitarias, encargada de evaluar la utilización en ensayos clínicos de productos farmacéuticos sin registro sanitario nacional o con registro sanitario nacional pero usado en una indicación, esquema posológico o grupo etario diferente a lo autorizada por este Departamento. Evaluar las modificaciones que se soliciten en relación a la autorización de uso de medicamentos en investigación clínica. Efectuar un seguimiento, de las actividades de los centros y laboratorios que realizan dichos estudios en seres humanos”. Artículo Quince: “Delegase en la Jefatura de la Agencia Nacional de Medicamentos, el ejercicio de las facultades relacionadas con el control de productos farmacéuticos, cosméticos y dispositivos médicos, que no sean delegadas en otra jefatura, establecidas en los decretos supremos números 1.876, y 825, todos del Ministerio de Salud, y en las resoluciones y normas que la complementen, tales como” (letra c): “Autorizar la utilización de drogas estupefacientes o psicotrópicas prohibidas en el territorio nacional, o en forma provisoria de productos no registrados, como también el iniciar trámites de importación, para fines de investigación clínica o científica”. 2.7 Circular Nº 4 del ISP/2009, Aclara y autoriza los requisitos y condiciones de autorizaciones de uso de productos farmacéuticos sin registro sanitario para fines de investigación científica y sus modificaciones. Punto 2.4: “La autorización de(los) producto(s) señalado(s) en la resolución podrá(n) ser verificadas por funcionarios de esta Institución, en cualquier momento, desde el inicio del ensayo, entendiéndose facultados para requerir cualquier antecedente adicional, relativo al(los) producto(s) farmacéutico(s).”

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3. Postulados de Buena Práctica Clínica. Toda investigación que involucra seres humanos debe cumplir con los principios de BPC: 3.1 Debe ser científicamente válida y conducida de acuerdo a principios éticos básicos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki 1964 y su versión más actualizada, de respeto a los derechos del sujeto y a los postulados éticos que afectan a la investigación biomédica con seres humanos. Existen tres principios éticos básicos de igual importancia que son parte integrante de cada uno de los principios de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y estos son respeto por las personas, beneficencia y justicia. 3.2 Toda investigación clínica debe ser científicamente justificada y estar descrita en un protocolo detallado y claro. 3.3 Antes de iniciar la investigación deben identificarse los riesgos y beneficios que involucran para los sujetos del ensayo y la sociedad. La investigación clínica de productos farmacéuticos debe basarse en la adecuada información preclínica. 3.4 Debe ser iniciada solo si los beneficios para el sujeto de investigación y para la sociedad sobrepasan los riesgos. 3.5 Solo puede iniciarse si cuenta con la aprobación de un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) independiente. 3.6 Debe conducirse, de acuerdo al protocolo aprobado por el CEIC y la Autoridad Regulatoria, cuando corresponda. 3.7 Se obtendrá y documentará el consentimiento informado de cada uno de los sujetos del ensayo, libremente expresado, antes de su inclusión en el ensayo. Cuando el sujeto no es capaz de dar su consentimiento, lo podrá otorgar una persona legalmente autorizada para hacerlo. 3.8 Los ensayos clínicos pueden continuar solo si el perfil beneficio-riesgo permanece favorable. 3.9 La selección de los sujetos de investigación, debe realizarse con procedimientos justos y transparentes. 3.10 El registro, la gestión y el almacenamiento de toda la información del ensayo clínico será adecuada para que la notificación, la interpretación y la verificación del ensayo sean precisas y confiables.

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3.11 El investigador principal y su equipo colaborador contarán con la formación académica, adiestramiento y experiencia necesarias para realizar su(s) función(es) respectiva(s).

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4.1 El sujeto del ensayo deberá otorgar su consentimiento después que se le haya explicado, mediante una entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigación, los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, así como las condiciones en las que se llevará a cabo, y después de haber sido informado de su derecho a negarse a participar y a retirarse del ensayo en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio o pérdida de derecho que le asista.

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4.3 Proceso de Consentimiento Informado en adultos. Se obtendrá de cada sujeto la autorización previa a su participación, luego de habérsele proporcionado, en forma clara y comprensible, la información adecuada, veraz y oportuna acerca de sus derechos y de las características de la investigación.

3.12 Se deberá salvaguardar la integridad física y mental del sujeto. 3.13 Los productos de investigación deben ser fabricados, manejados y almacenados, de acuerdo a las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y deben ser usados de acuerdo al protocolo aprobado. 3.14 Se requiere de la existencia de sistemas estructurados a través de procedimientos operativos estándar de cada uno de los procesos involucrados en conducción y regulación de un ensayo clínico, de tal forma que se garantice la calidad en cada actividad realizada. 3.15 Se protegerá la confidencialidad de los registros que pudieran revelar la identidad de los sujetos, respetando las reglas de privacidad y de confidencialidad de acuerdo con los requisitos normativos aplicables. 3.16 El cumplimiento de las normativas, leyes, regulaciones y estándares nacionales e internacionales. 4. Proceso de consentimiento Informado.

4.2 El consentimiento estará integrado por dos partes: una relativa a la información para el sujeto y la otra a la documentación del consentimiento. El contenido de la información deberá estar expresada en términos claros y comprensibles para los sujetos.

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La conversación con el sujeto sobre su participación en el ensayo y el documento de consentimiento informado escrito, deben incluir los siguientes aspectos: a) Que el ensayo clínico involucra una investigación y que se le invita a participar en ella. b) El propósito del ensayo. c) El tratamiento y la aleatorización, que implica que puede o no estar recibiendo el medicamento en investigación. d) Los procedimientos a que debe someterse, incluyendo los invasivos. e) Responsabilidades del sujeto. f) Los riesgos predecibles o inconvenientes para el sujeto y cuando corresponda para el embrión, feto o niño lactante. g) Los beneficios razonablemente esperados. En caso de que no exista un beneficio directo para el sujeto, debe estar en conocimiento de este hecho. h) Procedimientos de tratamiento alternativos y sus potenciales riesgos y beneficios. i) Las compensaciones a los sujetos frente a daños eventuales relacionados con el ensayo. j) El pago de los gastos incurridos por el sujeto durante su participación. k) Que la participación es voluntaria, y que se puede negar a participar o retirarse en cualquier momento, sin que esto represente ningún perjuicio para él. l) Que los monitores, auditores, Autoridad Regulatoria tendrán acceso directo a sus datos y archivos médicos, sin violar la confidencialidad del sujeto. m) Que los registros del sujeto permanecerán confidenciales y no se hará pública su identidad. n) Que los sujetos participantes o sus representantes legales serán informados de cualquier hecho relevante que pueda modificar la voluntad del sujeto de continuar en el estudio. o) La persona a quien contactar para mayor información sobre el ensayo y sus derechos y a quien deben contactar en caso de un evento adverso relacionado con el ensayo. p) Las razones por las cuales la participación del sujeto puede terminarse. q) La duración estimada de la participación del sujeto. r) El número aproximado de sujetos participantes en el ensayo. 5. Participación de sujetos vulnerables en ensayos clínicos con medicamentos. En el caso de personas tales como niños, prisioneros, estudiantes, mujeres embarazadas, discapacitados mentalmente, considerados más vulnerables a la coerción e influencia, se deben implementar medidas extras para proteger sus derechos y bienestar, en concordancia con el principio de respeto a las personas.

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5.1 Menores de Edad. a) Condiciones para realizar el ensayo en menores. Solo se podrán realizar ensayos clínicos en menores de edad cuando se cumplan las siguientes condiciones especiales: a1 Los ensayos deben ser de interés específico para la población que se investiga. a2 La investigación deberá guardar relación directa con alguna enfermedad que padezca el menor, o bien ser de naturaleza tal que solo pueda ser realizada en menores. a3 El bienestar del sujeto debe prevalecer siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. a4 Debe existir información suficiente para prever que los beneficios esperados superan los riesgos. a5 El protocolo debe ser aprobado por un Comité Ético de Investigación independiente que cuente con la opinión de pediatras especialista en la patología a tratar, o que se haya recabado el asesoramiento correspondiente. b) Proceso de Consentimiento. b1 En el caso de participación de menores de 18 años el consentimiento deberá ser firmado por el padre y/o madre o el representante legal de acuerdo a las normas vigentes. Deberá siempre quedar acreditado documentadamente el vínculo de la(s) persona(s) que otorgue(n) el consentimiento. b2 Los niños/as mayores de 7 años de edad deberán brindar su asentimiento para participar en el estudio, sin perjuicio del consentimiento a otorgar por los padres del menor. b3 En general, cuando el menor no quiera participar primará su voluntad sobre la de los padres o representante legal. b4 En el texto del asentimiento se debe asegurar que las explicaciones brindadas son apropiadas para la comprensión de los niños a los cuales se les solicita su asentimiento, debiendo contener información sobre el ensayo clínico, su objeto, los riesgos, los beneficios, las incomodidades, las molestias, los compromisos a asumir, la libertad de retirarse del estudio en cualquier momento sin que ello implique perjuicio alguno para él o para sus familiares. b5 El asentimiento puede no ser una condición necesaria si un Comité de Ética en Investigación (CEIC) considera que la capacidad de comprensión de los niños a incorporar en el estudio está limitada y no es posible realizar el pedido de asentimiento. 5.2 Adultos vulnerables. a) Adultos incapacitados. Solo se podrán realizar ensayos clínicos en adultos que no estén en condiciones de dar su consentimiento informado y que no lo hayan dado con

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anterioridad al comienzo de su incapacidad, cuando se cumplan las siguientes condiciones especiales: a1 Los ensayos deberán ser de interés específico para la población que se investiga. a2 La investigación deberá guardar relación directa con la enfermedad causante de la incapacidad del sujeto. a3 El bienestar del sujeto deberá prevalecer sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad y deberá existir información suficiente para prever que la razón beneficio/riesgo es favorable para el sujeto enrolado. a4 En caso de que los sujetos se hubiesen negado a dar su consentimiento informado con anterioridad al comienzo de su incapacidad, se respetará esta decisión. a5 El protocolo deberá ser aprobado por un Comité Ético de Investigación que cuente con expertos en la enfermedad en cuestión o que haya recabado el asesoramiento correspondiente. b) Sujetos analfabetos. Estará presente un testigo imparcial durante toda la explicación acerca del ensayo clínico que realice el investigador o su delegado, al sujeto. El testigo imparcial debe asegurarse que el sujeto comprendió a cabalidad la explicación del protocolo, los riesgos y beneficios, así como su derecho a retirarse en cualquier momento del estudio, que se le ha leído y explicado el documento de consentimiento y consiente verbalmente. En este punto, recién, el testigo puede consentir. 5.3 Participación de sujetos sin beneficio directo para su salud. En los ensayos clínicos sin beneficio potencial directo para la salud de los sujetos participantes, el riesgo que estos sujetos asuman estará justificado en razón del beneficio esperado para la colectividad. En mujeres gestantes o en período de lactancia, sólo se podrán realizar ensayos clínicos sin beneficio potencial directo para ellas cuando el Comité Ético de Investigación Clínica concluya que no suponen ningún riesgo previsible para su salud ni para la del feto o niño, y que se obtendrán conocimientos útiles y relevantes sobre el embarazo o la lactancia. 6. Gratuidad de los medicamentos. El patrocinador/OIC deberá garantizar a los sujetos participantes la gratuidad de todos los fármacos, productos y procedimientos que se realicen durante la investigación. 7. Seguro. 7.1 Sólo se podrá realizar un ensayo clínico con medicamentos en investigación clínica, si previamente, se ha concertado un seguro u otra garantía financiera

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que cubra los daños y perjuicios que como consecuencia del ensayo puedan resultar para el sujeto enrolado. 7.2 La compañía de seguro contratada debe tener representación en territorio nacional. El patrocinador/OIC del ensayo es el responsable de la contratación de dicho seguro o de la garantía financiera. 7.3 Se presume, salvo prueba en contrario, que los daños que afecten a la salud del sujeto del ensayo durante su realización y en el año siguiente a la terminación del tratamiento se han producido como consecuencia del ensayo clínico. Sin embargo, una vez concluido el año, el sujeto del ensayo está obligado a probar el nexo entre el ensayo y el daño producido. 7.4 En el supuesto de que no se concierte seguro u otra garantía financiera o, por cualquier circunstancia, el seguro o la garantía financiera concertados no cubran enteramente los daños, el patrocinador / OIC del ensayo clínico, el investigador principal y el hospital o centro donde se realice el ensayo serán responsables, solidariamente, del daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clínico. 7.5 Cuando el patrocinador/OIC e investigador principal sean la misma persona y el ensayo clínico se realice en un servicio de salud, éste podrá adoptar las medidas que considere oportunas para facilitar la garantía de los riesgos específicos derivados del ensayo en los términos señalados en los numerales anteriores. 8. Derecho a compensación. Los sujetos participantes sanos de una investigación podrán recibir una compensación por su participación, la cual debe quedar registrada y documentada. Sin embargo, tales pagos no deberán ser desproporcionados de manera de inducir al paciente a tomar riesgos innecesarios, constituyendo un incentivo indebido. 9. Protección de intimidad de sujetos de investigación. Se deberá salvaguardar la integridad física y mental del sujeto, así como su intimidad y la protección de sus datos, de acuerdo con la Ley 19.628. Protección de Datos de Carácter Personal del 18 de Agosto de 1999, última modificación Ley 19.812 del 13 de Junio de 2002, del Ministerio Secretaría General de la Presidencia de Chile.

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10. Uso de control placebo. El placebo, sin tratamiento concomitante, puede usarse solo cuando: • No existe una terapia de efectividad comprobada. • La omisión de una intervención de efectividad comprobada expondría a los sujetos, a lo sumo, a una molestia temporal o a un retraso en el alivio de los síntomas. • El uso de una intervención de efectividad comprobada como control no producirla resultados científicamente confiables y el uso de placebo no añadiría ningún riesgo de daño serio o irreversible para los sujetos.

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III. AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS (ANAMED) DEL INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA (ISP). La función regulatoria sobre ensayos clínicos farmacológicos que se realicen en territorio nacional será ejercida por el ISP a través de ANAMED, verificando que se realicen de acuerdo a las leyes y normativas nacionales. Las investigaciones clínicas farmacológicas que se realizan dentro del ámbito de una institución participante deberán contar con la autorización otorgada por su máxima autoridad o en quien delegue, el dictamen favorable de un Comité Ético de Investigación Independiente y la aprobación de la autoridad sanitaria competente (ANAMED, ISP). 1. Responsabilidades. El Departamento ANAMED será la Autoridad Regulatoria responsable de: 1.1 Autorizar la fabricación, importación y uso de medicamentos (síntesis química, biológicos/biotecnológicos, extracto de plantas), sin registro sanitario. 1.2 Autorizar el uso de productos farmacéuticos con registro sanitario, en indicaciones, posología, grupo etario, o vía de administración diferente a lo autorizado en su registro sanitario. 1.3 Verificar el cumplimiento de las BPC, en los sitios de investigación, instalaciones de patrocinante/OIC, CEIC. 1.4 Verificar el cumplimiento de las Buenas prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos en investigación y las Buenas prácticas de Laboratorio en los sitios de fabricación. 1.5 Velar por el almacenamiento, manejo, distribución y uso apropiado del medicamento en investigación y que la rotulación sea concordante con lo señalado en esta Norma. 1.6 Certificación de los Centros de Investigación que correspondan a centros privados, hospitales públicos, universidades o clínicas privadas. Esto se implementará gradualmente y los plazos se señalarán en una Resolución emitida por este Instituto. 1.7 Recibir las notificaciones de eventos adversos patrocinante/OIC y tomar las acciones correspondientes.

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1.8 Interrumpir la continuidad del estudio en el o los centros participantes, cuando mediaren causas debidamente fundadas.

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Llevar un registro nacional de las OIC.

1.10 Recibir la notificación patrocinador/OIC.

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1.11 Recibir las notificaciones de cierre de centro y término de ensayo clínico a nivel nacional e internacional, adjuntando los informes respectivos. 1.12 Autorización uso compasivo de medicamentos en investigación. 2. Autorización de Importación, fabricación y uso de productos farmacéuticos de investigación y sus modificaciones. 2.1 Toda solicitud de autorización de importación, fabricación y uso del medicamento en investigación será presentada al Departamento ANAMED del ISP y debe estar firmada por el patrocinante o por una OIC autorizada por éste mediante la respectiva delegación de funciones. Este documento debe explicitar claramente cuales son las funciones delegadas y debe estar debidamente legalizado. 2.2 Documentos exigidos anexos a la solicitud: a) El convenio de fabricación entre patrocinador y fabricante o fabricantes, detallando la responsabilidad que les compete a cada uno en el proceso de manufactura y adjuntando las BPM para cada una de las plantas involucradas en la fabricación del producto. b) En caso que el producto farmacéutico cuente en el país de origen con un registro sanitario, se exigirá el certificado de producto farmacéutico, emitido por la autoridad sanitaria correspondiente de dicho país. c) Protocolo del ensayo en idioma español e inglés. d) Manual del investigador en idioma español e inglés. e) Carta de aprobación del CEIC del Protocolo y Documento de Consentimiento. f) Documento de Consentimiento Informado en idioma español, firmado, timbrado y fechado en cada hoja por el respectivo CEIC. g) Proyecto de rotulado en formato Word que debe incluir lo señalado en esta normativa en el punto 8.2. h) Declaración simple del solicitante declarando que todo el ensayo clínico será conducido de acuerdo a las Buenas Prácticas Clínicas. i) Carta de autorización del Director del centro. j) Currículum vitae de investigador principal. k) Declaración de adhesión a las Buenas Prácticas Clínicas del investigador principal.

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2.3 Productos Biológicos o Biotecnológicos. La solicitud de fabricación o importación de medicamentos biológicos, biotecnológicos, y/o que utilicen en su fabricación algún material de origen biológico, deberá anexar, además de lo señalado en el punto 2.2: a) Descripción de la fuente y material de partida para elaboración del producto biológico/ Biotecnológico. b) Declarar fabricante y proveedor del principio activo y sus especificaciones de calidad. c) Resumen del proceso de fabricación, señalando las acciones y controles en cada etapa para evitar o eliminar la contaminación por agentes adventicios, tanto virales como no virales. d) En caso que el producto biológico/biotecnológico sea una vacuna, se debe presentar un certificado del Programa Nacional de Inmunizaciones que señale compatibilidad de la vacuna en investigación con las incorporadas en el Programa. 2.4 Cuando se trate de hemoderivados o principios activos provenientes de sangre humana se deberán señalar los procedimientos empleados para garantizar al máximo la ausencia de agentes potencialmente patógenos: a) Método de fraccionamiento del plasma. b) Determinación de antígenos de superficie de los virus de Hepatitis B, C e Inmunodeficiencia Humana (VIH). c) Métodos de inactivación de contaminantes infecciosos que pueda contener el material de partida. 2.5 La aprobación o denegación de la solicitud deberá ser emitida a los 35 días hábiles a partir de la fecha de ingreso de la solicitud con antecedentes completos al Departamento ANAMED del ISP, mediante Resolución fundada. 3. Fabricación nacional. 3.1 La fabricación nacional de medicamentos (de síntesis química, biológicos/ biotecnológicos y provenientes de extracto vegetal) no registrados en Chile, para su utilización en el ámbito de un ensayo clínico, únicamente podrá realizarse previa autorización de la Agencia Nacional de Medicamentos, ISP a través del Subdepartamento de Fiscalización. Esta autorización estará vigente durante el tiempo de realización del ensayo clínico en el que se utilicen dichos medicamentos. 3.2 En todas las fases de la fabricación de un medicamento en investigación se han de seguir las normas de Buenas Prácticas de Manufactura.

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3.3 El Subdepartamento de Fiscalización de ANAMED del ISP emitirá un certificado de Buenas Prácticas de Manufactura para productos de investigación, con un período de vigencia no superior a tres años.

4. Modificación de las condiciones de autorización de ensayos clínicos. 4.1 Cualquier modificación en las condiciones autorizadas para un ensayo clínico no podrá llevarse a efecto sin el previo dictamen favorable del Comité Ético de Investigación Clínica correspondiente y ANAMED. 4.2 En caso de que en el transcurso de la conducción del ensayo clínico se modificara al fabricante(s), se deberá notificar a ANAMED, adjuntando el certificado de BPM de la(s) planta(s). Si se tratase de un fabricante ubicado fuera del territorio nacional, se solicitará el convenio de fabricación correspondiente, debidamente legalizado. 4.3 Si se dieran circunstancias que pudieran poner en peligro la seguridad de los sujetos, el patrocinador y el investigador adoptarán las medidas urgentes oportunas para proteger a los sujetos de cualquier riesgo inmediato. El patrocinante/OIC informará lo antes posible tanto a ANAMED como a los Comités Éticos de Investigación implicados en el ensayo de dichas circunstancias y de las medidas adoptadas. 4.4 La solicitud de modificación de una Resolución de autorización de la importación, fabricación y uso de un medicamento en el marco de un ensayo clínico, deberá presentarse por escrito, fechada y firmada por el patrocinante/OIC. 4.5 Los tipos de modificación y los documentos que se deben adjuntar con la presentación se señalan a continuación: a) Enmienda de protocolo que involucre aspectos relacionados con el medicamento de investigación. Se debe adjuntar enmienda correspondiente, carta de aprobación por el CEIC y documento de consentimiento informado, en caso de que la enmienda implicara un re consentimiento de los sujetos participantes. b) Ampliación de cantidad de producto a importar. Adjuntar el detalle en la forma especificada en el formulario disponible en la página web del ISP o a través de GICONA, justificando esta solicitud. c) Incorporación de nuevos productos farmacéuticos a importar. Para nueva forma farmacéutica, cuando por ejemplo es autorizada la importación de cápsulas y se cambian a comprimidos; nueva concentración por dosis unitaria, por ejemplo se usaban 2 comprimidos de 10 mg y se cambia a uno de 20 mg. Adjuntar los detalles según formulario disponible en la página web del ISP o a

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través de GICONA. Se deben presentar estudios de bioequivalencia cuando corresponda. d) Cambio/ ampliación de bodega, adjuntar la Resolución de autorización del SEREMI. e) Cambio/ ampliación de procedencia, si implica un cambio de fabricante se debe adjuntar el BPM del nuevo fabricante, así como el nuevo convenio de fabricación. f) Cambio de titular. Se debe adjuntar la revocación de la delegación del patrocinante a la OIC que poseía la titularidad de la autorización de importación y uso o fabricación y uso del medicamento en investigación y la delegación de funciones al nuevo titular. 4.6 La Resolución de autorización o denegación de solicitudes de modificaciones a las condiciones de autorización de la importación, fabricación y uso de un medicamento de investigación clínica, se deberá emitir dentro de un plazo de 20 días hábiles desde la fecha de ingreso de la solicitud a ANAMED. 4.7 Serán notificadas ANAMED a través del módulo o formulario de notificación, según corresponda las siguientes modificaciones: a) Cambio de investigador principal. b) Incorporación de nuevo centro de investigación, se debe adjuntar la carta de aprobación del CEIC. c) Actualización del Manual del investigador, se debe adjuntar la nueva versión. d) Actualización del Formulario de consentimiento informado, se debe adjuntar el documento firmado, timbrado y fechado por el CEIC. e) Enmienda del protocolo que no afecte al medicamento en investigación, se debe adjuntar la enmienda y la carta de aprobación del CEIC. f) Cambio de fabricante, adjuntando los certificados de BPM correspondientes y los convenios de fabricación, debidamente legalizado, entre el patrocinador y el fabricante. g) Apertura del centro. h) La cancelación prematura del estudio realizado en un centro determinado en el país, deberá ser comunicado de inmediato a ANAMED, con la justificación correspondiente. i) Informe de avance anual del ensayo clínico por cada centro a partir de la fecha de autorización. j) Al finalizar el ensayo el patrocinador deberá presentar un informe final completo por cada centro en que se esté realizando el ensayo clínico en el país. k) El patrocinador deberá presentar el resultado final del estudio dentro del año posterior al cierre del mismo.

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5. Reporte de Informes periódicos y final a ANAMED del ISP Al concluir la ejecución de un ensayo clínico, el Patrocinador u OIC deberá presentar a ANAMED un Informe Final del Centro de Investigación y de todos los centros de investigación a nivel Nacional o Internacional según corresponda.

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5.1 Informe periódico nacional: Se requiere el envío de informes periódicos una vez al año, desde la apertura del centro. 5.2 Informe final nacional: Una vez concluida la ejecución del ensayo clínico en el último centro de investigación, el Patrocinador u OIC deberá presentar a ANAMED, el informe final nacional en un plazo máximo de 60 días, el que debe señalar: a) Fecha de inicio del estudio en cada centro de investigación. b) Número de sujetos enrolados por grupo (según diseño del estudio). c) Desarrollo de la selección y enrolamiento. d) Eventos serios relacionados presentados. e) Resultados parciales. f) Comentarios adicionales. 5.3 Informe final internacional: Una vez concluida la ejecución del ensayo clínico en todos los centros incluyendo las internacionales, el Patrocinador u OIC deberá presentar a ANAMED del ISP el Informe Final Internacional en un plazo máximo de 12 meses, el cual deberá incluir los resultados finales y las conclusiones del estudio antes de su publicación. 5.4 Cuando la duración del ensayo sea superior a un año, será necesario además que el patrocinador/OIC remita un informe anual sobre la marcha del ensayo a los CEIC y a ANAMED del ISP. 5.5 En caso de finalización anticipada, en el plazo de 15 días el patrocinador/OIC remitirá a ANAMED del ISP y a los Comités Éticos de Investigación Clínica implicados, un informe que incluya los datos obtenidos hasta el momento de su conclusión anticipada, así como los motivos de ésta, y en su caso las medidas adoptadas en relación con los sujetos participantes en el ensayo clínico. 6. Verificación del cumplimiento de las Normas de Buena Práctica Clínica. Todo ensayo clínico que se realice en territorio nacional y que use medicamentos con o sin registro sanitario debe ser conducido de acuerdo a las Buenas Prácticas Clínicas (ANEXO 1).

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1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048

6.1 El Departamento ANAMED del ISP, verificará la aplicación de esta Normativa, incluida las normas de Buenas Prácticas Clínicas, a través de las correspondientes inspecciones. 6.2 Las inspecciones serán llevadas a cabo por inspectores debidamente calificados y designados para tal efecto en sitios relacionados con la conducción de los ensayos clínicos: a) En el centro o centros en los que se lleve a cabo el ensayo clínico. b) En cualquier laboratorio de análisis utilizado en el ensayo clínico. c) En las instalaciones del patrocinador/OIC. d) En el CEI que aprobó el protocolo respectivo. e) Cualquier otro sitio que la Autoridad Regulatoria, así lo disponga. 6.3 Los objetivos principales de las inspecciones de Buena Práctica Clínica serán: a) Verificar que se han protegido los derechos, el bienestar y la seguridad de los sujetos que participan en los ensayos clínicos. b) Garantizar la validez de los datos procedentes de ensayos clínicos que se presentan como base para la autorización de comercialización de los medicamentos o como seguimiento de ésta. c) Garantizar la calidad de los ensayos clínicos, de acuerdo a las Buenas Prácticas Clínicas, que se realicen en centros asistenciales públicos y privados. 6.4 Terminada la inspección, los inspectores confeccionarán un acta en el que deberá constar el tipo de revisión y su alcance en términos de los registros específicos que se revisaron, las observaciones, hallazgos y problemas resueltos y no resueltos durante la inspección, el cual deberá ser firmado en tres originales por el investigador y/o por un subinvestigador, por los inspectores y por el representante del patrocinador. Posteriormente se elaborarán un informe y un oficio, que se pondrán a disposición del patrocinador, quién deberá informarle el resultado al investigador. El ISP a través de ANAMED enviará una copia del oficio al Comité Ético de Investigación involucrado, Unidad de Bioética del Ministerio de Salud y al Director del centro en que es realizado el ensayo clínico. 6.5 El resultado de la inspección será comunicado por ANAMED al patrocinador (o su representante) a través del oficio ordinario. Los resultados de una Inspección son los siguientes: (a) Ninguna Acción Indicada (NAI): no se encontraron condiciones o prácticas objetables en el transcurso de la inspección; (b) Indicación de Acción Voluntaria (IAV): se observaron condiciones o prácticas durante la inspección que exigen acciones correctivas por parte del

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1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091

investigador o del patrocinador, pero que no requieren ninguna acción por parte de ANAMED; (c) Indicación de Acción Oficial (IAO): se requieren acciones por parte de ANAMED. En caso de una IAO, la Jefatura de ANAMED estará facultada para tomar las siguientes medidas preventivas: (a) suspensión temporal del reclutamiento del estudio en el centro; (b) suspensión temporal del estudio inspeccionado en el centro; (c) restricción al investigador para realizar nuevos estudios. De acuerdo a una IAO, el investigador deberá comprometerse por escrito ante la Jefatura de ANAMED a implementar las acciones correctivas que se le indiquen. Luego se le permitirá reiniciar o iniciar, según corresponda, la incorporación de hasta tres participantes. Una nueva inspección deberá verificar el cumplimiento del compromiso y lo habilitará o no a continuar el reclutamiento y/o el desarrollo del estudio. En el caso de una IAO, ANAMED podrá adoptar una o más de las siguientes medidas definitivas, de manera simultánea o consecutiva, luego de evaluar el informe de inspección y la recomendación de la Jefatura de ANAMED: (a) suspensión definitiva del reclutamiento del estudio en el centro; (b) suspensión definitiva del estudio inspeccionado en el centro; (c) suspensión de todos los estudios que se realizan en el centro; (d) suspensión del estudio inspeccionado en todos los centros del país; (e) indicación al patrocinador de intensificación del monitoreo en el centro; (f) indicación al patrocinador de cambio de investigador en el centro; (g) indicación al patrocinador de rechazar los datos generados en el centro; (h) notificación a la autoridad o colegio profesional competente de la inhabilitación profesional del investigador, a la autoridad sanitaria de la jurisdicción y al CEI que aprobó el estudio; (i) sanción administrativa y/o legal al investigador, patrocinador u OIC, previo desarrollo del sumario correspondiente. 6.5 ANAMED mantendrá una base de datos con las inspecciones nacionales y, en su caso, internacionales, incluyendo la situación de cumplimiento de Buena Práctica Clínica, así como de su seguimiento. Para ello, los inspectores deberán ingresar en la base de datos la siguiente información mínima: Nº Protocolo del ensayo inspeccionado, nombre de patrocinador/OIC, información del centro donde se realiza la inspección (nombre y dirección completa), nombre de investigador principal, tipo de centro inspeccionado, fecha de inspección y situación de cumplimiento de Buena Práctica Clínica.

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1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134

7. Verificar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y de Laboratorio (BPL) en los lugares de fabricación de medicamentos de investigación. Esta verificación se llevará a cabo por los Inspectores, entrenados para ello, a través del Subdepartamento de Inspección de ANAMED. 8. Verificar el cumplimiento del adecuado manejo del medicamento en investigación, tal como se señala en esta norma. Esta verificación se realizará mediante inspectores debidamente calificados de ANAMED. 8.1 Manejo y almacenamiento en el centro de investigación. a) El manejo de los medicamentos del ensayo, que incluye el abastecimiento, el control, y la calidad de los medicamentos de la investigación o del placebo o cuando corresponda del comparador, es responsabilidad conjunta del patrocinador y del investigador. b) El patrocinador deberá determinar, para el(los) producto(s) en investigación, las temperaturas, mediciones (por ejemplo, protegido de la luz), tiempos de almacenamiento aceptables, líquidos reconstituyentes y procedimientos y equipos para infusión si lo hubiera. El patrocinador debe informar a todas las partes involucradas (por ejemplo, monitores, investigadores, farmacéuticos, distribuidores) de estas determinaciones. c) El(los) producto(s) en investigación deberá(n) envasarse para prevenir su contaminación o un deterioro inaceptable durante su transporte y almacenamiento. d) En estudios clínicos, el sistema de codificación para el(los) producto(s) en investigación deberá incluir un mecanismo que permita una rápida identificación del(los) producto(s) en caso de una emergencia médica. e) Si se realizan cambios significativos en la formulación del(los) producto(s) de investigación o del (los) producto(s) comparador(es) durante el desarrollo clínico, los resultados de cualquier estudio adicional del (de los) producto(s) formulado(s) (por ejemplo, estabilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad) necesarios para evaluar si estos cambios alterarían significativamente el perfil farmacocinético del producto, deberán estar disponibles antes de utilizar la nueva formulación en estudios clínicos y se deberán notificar a ANAMED. f) La responsabilidad de llevar la contabilidad del(los) producto(s) en investigación recae en el investigador. Cuando sea requerido, el investigador podrá delegar la contabilidad del (de los) producto(s) en investigación, en el centro donde se realiza el estudio, a un farmacéutico o a otro profesional del área de la salud que esté bajo la supervisión del investigador.

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1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177

g) El investigador y/o el delegado, deberá mantener los registros de entrega del producto al sitio del estudio, el inventario en el centro, el uso en cada sujeto y la devolución al patrocinador o disposición alterna del (de los) medicamento(s) sin visar. Estos registros deben incluir fechas, calidades, números de lote/serie, fechas de caducidad (si aplicara) y los números de código único asignados al (a los) producto(s) en investigación y a los sujetos del estudio. h) Los investigadores deben mantener los registros que documenten que se les proporcionó a los sujetos, las dosis especificadas por el protocolo y conciliar todas las cantidades de producto en investigación que recibió del patrocinador. i) El investigador debe asegurarse de que el (los) producto(s) en investigación se use(n) solamente de acuerdo con el protocolo aprobado. El investigador o una persona designada por el investigador debe explicar el uso correcto del(los) producto(s) en investigación a cada sujeto y debe verificar, en intervalos apropiados para el estudio, que cada sujeto esté siguiendo las instrucciones en forma correcta. 8.2 Etiquetado. a) El etiquetado de los medicamentos en investigación deberá garantizar la protección del sujeto y la trazabilidad, permitir la identificación del producto y el ensayo, y facilitar el uso correcto del medicamento en investigación. b) A continuación se señalarán la información mínima a incluir en las etiquetas, salvo que su ausencia esté debidamente justificada. • Identificación del investigador y Patrocinador/OIC. • Nombre comercial o INN del producto farmacéutico o código en caso de enmascaramiento. • Forma farmacéutica. • Código del participante. • Concentración por dosis unitaria, en caso de un estudio abierto. • Posología o frase “administrar según indicación médica”. • Vía de administración. • Condiciones de almacenamiento. • Fecha de vencimiento provisorio. • Nº Protocolo. • Lote o código para identificar el proceso de producción y envasado. • Prohibida su venta “Sólo para uso en Ensayos Clínicos”. • “Manténgase fuera del alcance de los niños”, excepto cuando el producto vaya a utilizarse sólo en hospital. c) La dirección y teléfono del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo clínico y la decodificación por emergencia no es necesario que se indique en la etiqueta, siempre y cuando al sujeto se le haya dado un prospecto o tarjeta con esos datos y se le haya informado convenientemente

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1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220

de la necesidad de llevarlo siempre consigo, durante el tiempo que dure su participación en el ensayo clínico. d) Las instrucciones deben figurar en español, idioma oficial de Chile. La información, debe aparecer en el envase primario y secundario (excepto cuando el tamaño del envase primario no permite poner toda la información, ejemplo Blister o ampolla). e) Cuando el envase primario sea en forma de blister o en pequeñas unidades de envasado, como ampollas, donde, por espacio, no pueden figurar los datos mencionados en el punto anterior, debe señalarse la siguiente información mínima: • Nombre del patrocinador, de la organización de investigación por contrato o del investigador. • Vía de administración (puede excluirse en formas farmacéuticas sólidas orales), y en el caso de ensayos abiertos, nombre o identificación del producto y concentración o potencia. • Número de lote y/o código para identificar el contenido y la operación de envasado. f) En caso de ampliación de la fecha de uso, se fijará una etiqueta adicional al medicamento en investigación con la nueva fecha de uso. Se podrá ocultar la fecha de uso anterior pero, por razones de control de calidad, no el número de lote o código original. Este etiquetado adicional debe quedar reflejado en la documentación del ensayo y en los registros de los lotes. g) En los ensayos de carácter doble ciego, se deberá respetar esta condición, excluyendo en este caso el nombre del producto o cualquiera otra información que pueda develar el ciego, debidamente justificada. Con este mismo fin, cuando difieran las fechas de caducidad o las condiciones de conservación de los productos en comparación, figurará en las etiquetas la más restrictiva de ellas. 8.3 Suministro. a) El patrocinador es responsable de suministrar al investigador/institución el(los) producto(s) en investigación. b) El patrocinador no deberá suministrar el (los) producto(s) en investigación al investigador hasta que el patrocinador obtenga toda la documentación requerida (aprobación/opinión favorable del CEIC y autorización de ANAMED). c) El patrocinador deberá asegurarse de que los procedimientos escritos incluyan instrucciones que el investigador debe seguir para el manejo y, almacenamiento del(los) producto(s) en investigación para el estudio y su documentación. Los procedimientos deben señalar la recepción adecuada y segura, el manejo, almacenamiento, entrega, recolección de producto no usado por los sujetos y la devolución del producto de investigación no usado al patrocinador (o disposición alternativa si fuese autorizada por el patrocinador).

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1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263

8.4 Código de aleatorización. a) Deberán establecerse procedimientos para la generación, distribución, manipulación y retención de cualquier código de aleatorización utilizados en el envasado de los productos en investigación, así como los mecanismos de apertura de dicho código. Deben conservarse registros apropiados de los códigos de aleatorización. b) El código, junto con la lista de aleatorización, debe permitir una identificación apropiada de los productos, incluyendo cualquier trazabilidad necesaria a los códigos y número de lote de los productos antes de la operación de enmascaramiento. El sistema de codificación debe permitir la determinación sin retardo, en una situación de emergencia, de la identidad del producto del tratamiento actual recibido por el sujeto en forma individual. 8.5 Procesos de asignación aleatoria y apertura del ciego. El investigador debe seguir los procedimientos de asignación aleatoria del estudio, si los hubiera, y deberá asegurarse de que el código solamente se abra en conformidad con el protocolo. Si el estudio es ciego, el investigador debe documentar y explicar rápidamente al patrocinador cualquier rompimiento prematuro del código (por ejemplo, rompimiento accidental, rompimiento por un evento adverso serio) del producto(s) en investigación. 8.6 Retiros. a) El patrocinador/OIC junto con el fabricante o importador, si es diferente, deben disponer de procedimientos que permitan recuperar los medicamentos en investigación y documentar esta recuperación. El investigador y el monitor deben tener presente sus obligaciones en el procedimiento de retirada. b) El patrocinador/OIC implantará un procedimiento para que puedan identificarse con rapidez los productos enmascarados y garantizará que la identidad del producto enmascarado solo se revele en caso necesario c) El Patrocinador debe asegurarse de que el proveedor de un producto de comparación u otra medicación, que vaya a usarse en el ensayo clínico, disponen de un sistema que permita comunicar al patrocinador, la necesidad de la retirada del producto suministrado. 8.7 Devoluciones. a) Los medicamentos en investigación deben devolverse en condiciones aceptadas y definidas por el patrocinador, especificadas en procedimientos escritos y aprobadas por el personal autorizado. b) Los medicamentos en investigación devueltos deben identificarse claramente y conservarse en una zona específica, adecuadamente controlada. Deben llevarse registros con la relación de los medicamentos devueltos.

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1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306

8.8 Destrucción. a) El patrocinador o a quien delegue funciones (OIC) es el responsable de la destrucción de los medicamentos en investigación no utilizados y/o devueltos. Los medicamentos en investigación deben destruirse solo con la autorización previa, por escrito, del patrocinador/OIC en establecimientos autorizados para ello por el SEREMI correspondiente. b) Para cada centro y periodo de ensayo, el patrocinador o el delegado, debe llevar un registro y verificar que se correspondan las cantidades de producto entregadas, utilizadas y recuperadas. Sólo se destruirán los medicamentos en investigación no utilizados en un determinado centro y periodo cuando se haya investigado, estudiado, explicado convenientemente y aceptado cualquier objeción. Se debe llevar un registro de las operaciones de destrucción, de tal manera que puedan justificarse. El registro quedará en poder del patrocinador/OIC. c) Cuando se realice la destrucción de los medicamentos en investigación, se dará al patrocinador un certificado con la fecha de destrucción o recibo de dicha acción. En estos documentos deben quedar claramente identificados o permitir la trazabilidad, los números de lotes y/o los números de los pacientes implicados, así como las cantidades reales destruidas. 9. Autorización de los Centros de investigación. Requisitos que deben cumplir las consultas privadas para actuar como centro de investigación. Los consultorios privados sólo podrán funcionar como institución de investigación en las siguientes condiciones: a) El ensayo clínico evalúa un producto en investigación destinado a un tratamiento ambulatorio y que no conlleva un riesgo adicional al esperado para esa dolencia o enfermedad a ser tratada o prevenida. b) El investigador principal deberá asegurar que existan los equipos e insumos necesarios y que el personal tenga la capacidad de manejar cualquier evento adverso de riesgo vital en el consultorio y su adecuada transferencia a un establecimiento de salud que pueda resolverla. Para lo cual debe presentar al CEIC y a la Autoridad Regulatoria la declaración simple del investigador asegurando que cuenta con la infraestructura y personal necesario para hacer frente a una emergencia. 10. Notificaciones de eventos adversos a ANAMED del ISP. a) El patrocinador mantendrá registros detallados de todos los eventos que le sean comunicados por los investigadores. b) El patrocinador tiene la obligación de evaluar de forma continua la seguridad de los medicamentos en investigación utilizando toda la información a su alcance, debiendo comunicar a ANAMED del ISP y a los Comités Éticos de

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Investigación Clínica involucrados cualquier información importante que afecte a la seguridad del medicamento en investigación. c) La comunicación de información de seguridad del patrocinador a los investigadores seguirá lo especificado en las normas de Buenas Prácticas Clínicas. d) Los eventos adversos serios, relacionados e inesperados nacionales, deberán ser reportados en formato completo en los formularios habituales (CIOMS, MEDWATCH, etc.), o en el formulario de notificación de sospechas de RAM disponible en la página web del Instituto de Salud Pública de Chile. e) Los eventos adversos serios, relacionados e inesperados internacionales deberán reportarse sólo los inesperados, en formato resumido, el que puede ser diseñado por cada patrocinante o OIC, y debe contener la información mínima necesaria para la identificación del caso y su seguimiento, en el caso eventual de necesitar la información completa de éste. El seguimiento del reporte se enviará a este Instituto cuando aporta información relevante o cuando la autoridad sanitaria, así lo solicite y para el cierre del caso. f) La comunicación de un evento serio relacionado e inesperado que haya ocasionado la muerte del sujeto, o puesto en peligro su vida y esté potencialmente relacionado con el medicamento de investigación, la hará el patrocinador/OIC a ANAMED en el plazo máximo de siete días calendarios a partir del momento en que el patrocinador tenga conocimiento del caso y deberá completar la información en un período máximo de ocho días. g) Cuando las sospechas de eventos adversos serios e inesperadas ocurran en un ensayo clínico doble ciego, se deberá develar el código de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificación. Siempre que sea posible, se mantendrá el carácter ciego para el investigador, y para las personas encargadas del análisis e interpretación de los resultados, así como de la elaboración de las conclusiones del estudio. h) Para todos los casos no contemplados en esta Normativa, deberán regirse por el Reglamento de Farmacovigilancia. i) ANAMED a través del Subdepartamento de Farmacovigilancia y de la Sección de Estudios Clínicos mantendrá una red de proceso de datos para registrar todas las sospechas de eventos serios e inesperados de un medicamento en investigación de las cuales tenga conocimiento. 11. Interrupción/retiro del medicamento en investigación. 10.1 La autorización de importación/fabricación/uso del medicamento en investigación se suspenderá o revocará, a petición justificada del patrocinador o Comité Ético Científico involucrado, o cuando ANAMED se haya formado la convicción mediante una visita inspectiva de que la continuación del ensayo pone en riesgo la seguridad, bienestar y derechos del paciente: a) Si se viola la Ley. b) Si se alteran las condiciones de su autorización.

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c) Si no se cumplen los principios éticos recogidos en la presente Normativa y la Ley 20.120 del 2006. d) Para proteger a los sujetos del ensayo. e) En defensa de la salud pública.

1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392

a) Las Organizaciones de Investigación por Contrato se inscribirán por única vez en el Registro de ANAMED. b) Para el inicio del trámite, el expediente deberá estar completo: • Solicitud firmada por el representante legal o el Director Técnico de la OIC. • Copia legalizada de la constitución legal en Chile de la organización. • Certificación de la existencia de un manual de procedimientos de la OIC. c) El tiempo de trámite no será mayor de 30 días desde que se deja el expediente en Gestión de Clientes hasta la Resolución correspondiente. d) Deberá ser notificado a ANAMED, cuando la OIC deje de funcionar en el país, cambie de nombre, se fusione con otra empresa o cambie de representante legal y/o Director Técnico y dirección.

10.2 Cualquier incumplimiento a la presente normativa, una vez iniciado el estudio, no debidamente aclarado por el investigador principal y/o el patrocinante, podrá dar motivo a la cancelación del mismo en el centro infractor. 12 Registro de OIC. Un patrocinador podrá transferir parcial o totalmente sus funciones relacionadas con el estudio a una OIC sin perjuicio de la responsabilidad final que le corresponde al patrocinador en la ejecución del protocolo de investigación. 12.1 Requisitos de las OIC. a) Las OIC deberán estar en condiciones de asegurar la calidad de las tareas y/o funciones asumidas, debiendo documentar estos procedimientos por escrito, antes del inicio del estudio. b) Se deberá especificar por escrito todas las tareas y funciones relacionadas con el estudio que sean transferidas y asumidas por una OIC, detallando delegaciones parciales y/o totales. c) Cualquier tarea y función relacionada con el estudio que no sea específicamente transferida y asumida por una OIC será ejercida por el patrocinador. d) Toda OIC deberá estar inscrita en un Registro Nacional cuyo número se solicitará a ANAMED. 12.2 Tramitación de inscripción.

13. Autorización del uso compasivo de medicamentos.

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13.1 Se entiende por uso compasivo de medicamentos la utilización en pacientes aislados y al margen de un ensayo clínico de medicamentos en investigación, cuando el médico bajo su exclusiva responsabilidad considere indispensable su utilización. 13.2 Para utilizar un medicamento bajo las condiciones de uso compasivo se requerirá el consentimiento informado del paciente o de su representante legal, un informe clínico en el que el médico justifique la necesidad de dicho tratamiento, la conformidad del director del centro donde se vaya a aplicar el tratamiento y la autorización de ANAMED. 13.3 El médico responsable comunicará a ANAMED los resultados del tratamiento, así como las sospechas de reacciones adversas que puedan ser debidas a éste. 14. Continuación del tratamiento tras la finalización del ensayo. En el caso de que el tratamiento con el medicamento investigado haya implicado una recuperación, atenuación de la enfermedad o mejoramiento de la calidad de vida del(los) sujeto(s) participante(s) en el estudio, el patrocinante deberá aportar gratuitamente el tratamiento con la droga investigada, hasta su registro. Se deberá proceder en la forma señalada para el uso compasivo.

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BIBLIOGRAFÍA.

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1. Buenas Prácticas Clínicas, Dominicana 2005, OPS/OMS.

Documento

de

las

Américas,

República

2. Circular Nº 04/2009. Aclara y actualiza los requisitos y condiciones de autorizaciones de uso de productos farmacéuticos sin registro sanitario para fines de investigación científica y sus modificaciones. 20 de Abril de 2009. Departamento Agencia Nacional de Medicamentos, Instituto de Salud Pública de Chile. 3. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial (WMA). Principios éticos para la Investigación Ética que Involucra Sujetos Humanos, versión 59ª Asamblea General de la WMA, Seúl, Octubre de 2008. 4. Directiva 2001/20/EC de la Unión Europea, por el que se regulan ensayos clínicos con medicamentos. 5. Disposición 6677/10. Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica. ANMAT, Argentina. 6. Guía Tripartita Armonizada de la Conferencia Internacional de Armonización. Lineamientos para la Buena Práctica Clínica, 10 de junio de 1996. 7. International ethical guidelines for biomedical research involving human research subjects, 1993. Geneva: CIOMS. 8. Investigación clínica farmacológica en pediatría: Consentimiento informado y asentimiento, ¿Qué lugar tiene la voluntad del paciente pediátrico? Arch.argent.pediatr 2005; 103(2) / 135. Dres. Patricia C. Cardoso y Pablo D. Calabró. 9. La Conducta en los ensayos clínicos; Federación Mundial de Hemofilia, Serie de Artículos Ocasionales, (3) Julio 2001 www.wfh.org. Erik Berntorp, MD, PhD. 10. Ley 20.120. Sobre la Investigación Científica en el Ser Humano, su Genoma, y Prohíbe la Clonación Humana. 7 de Septiembre de 2006. Ministerio de Salud de Chile. 11. Ley 19.628. Protección de datos de carácter personal. 18 de Agosto de 1999, última modificación Ley 19812 del 13 de Junio de 2002. Ministerio Secretaría General de la Presidencia de Chile.

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1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484

12. Ley 19.880. Establece bases de los procedimientos administrativos que rigen los actos de los órganos de la administración del estado. 22 de Mayo de 2003. Ministerio Secretaría General de la Presidencia de Chile. 13. Norma Técnica N º 57. Regulación de la ejecución de ensayos clínicos que utilizan productos farmacéuticos en seres humanos. 4 de Junio de 2001. Ministerio de Salud de Chile. 14. Real Decreto 223/2004, de 6 de Febrero, por el que se Regulan los Ensayos Clínicos con Medicamentos. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, España. 15. Resolución Exenta Refundida 334/2011. Crea el Departamento Agencia Nacional de Medicamentos, Determina su Estructura Interna y Delega Facultades y Establece Orden de Subrogación que Indica. Departamento Agencia Nacional de Medicamentos, Instituto de Salud Pública de Chile. 16. Resolución Exenta Refundida 335/2011. Determina la estructura orgánica del Instituto de Salud Pública de Chile. Departamento Agencia Nacional de Medicamentos, Instituto de Salud Pública de Chile. 17. Revisión de Ensayos Clínicos: Una guía para el Comité de Ética, marzo de 2010.Dr. Johan PE Karlberg. 18. Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina, Primera edición, 2007. Rio de Janeiro.

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1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524

ANEXO 1

GUÍA DE BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS I. PRINCIPIOS GENERALES 1.1 La realización de ensayos clínicos constituye un requisito esencial para el desarrollo de nuevas y mejoradas herramientas terapéuticas en la medicina. Por esta razón, es sumamente importante que el diseño de dichos ensayos les permita satisfacer rigurosos estándares científicos y éticos, y también que estos ensayos sean meticulosamente realizados, registrados, concluidos e informados conforme a los criterios preestablecidos y detallados en el protocolo de los mismos. 1.2 La investigación que involucra seres humanos debe ser sólida desde el punto de vista científico y conducido en concordancia de los principios éticos básicos, que tuvieron su origen en la Declaración de Helsinki. Existen tres principios éticos básicos que forman parte de cada uno de los puntos de las Buenas Prácticas Clínicas: respeto por las personas, beneficencia y justicia. En las BPC (el Documento de las Américas, República Dominicana 2005, OPS/OMS, o la Guía Tripartita Armonizada de la Conferencia Internacional de Armonización, Lineamientos para la Buena Práctica Clínica, 10 de junio de 1996), se señalan las funciones y responsabilidades de cada participante en el diseño y conducción del ensayo clínico con medicamentos en investigación. Cada uno de ellos es responsable de que la investigación sea conducida ética y científicamente, de acuerdo a los más altos estándares. Esto incluye al investigador y todo el equipo del centro, patrocinador/OIC (auditores y monitores), el CEIC, la Autoridad Regulatoria y los sujetos participantes en el ensayo. 1.3 El patrocinador interactúa continuamente tanto con la Autoridad Regulatoria como con el investigador antes, durante y después del ensayo, mientras que el investigador interactúa con el CEIC, generalmente, sin la participación de las otras partes. Todos estos participantes deben actuar en conformidad con lo señalado en las Buenas Prácticas Clínicas en cuanto a requisitos y responsabilidades, manejo del medicamento en investigación, registro de datos, archivo de documentos esenciales, diseño del protocolo y manual del investigador y todos los aspectos que contribuyan a la obtención de información científica válida, confiable y a la protección de la salud, derechos y bienestar de los sujetos participantes.

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II. COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC) Todo sitio, donde se realice un protocolo de investigación que incluya a seres humanos que reciban un fármaco en investigación, debe solicitar a un CEIC, ubicado en territorio nacional que evalúe los aspectos éticos científicos del proyecto. 1. Responsabilidades. 1.1 La responsabilidad de un CEIC al evaluar una investigación biomédica es contribuir a salvaguardar la dignidad, derechos, seguridad y bienestar de todos los y las participantes actuales y potenciales de la investigación; teniendo especial atención a los estudios que involucren a personas o grupos vulnerables. 1.2 El CEIC tiene autoridad, en relación a un ensayo clínico, para: • Aprobar o rechazar el protocolo. • Realizar seguimiento. • Solicitar modificaciones. • Suspender un estudio. • Autorizar la publicidad para reclutamiento. • Autorizar o rechazar las modificaciones al protocolo. 1.3 El CEIC deberá tener en cuenta que las metas de la investigación nunca deben pasar por encima de la salud, bienestar y cuidado de los participantes en la investigación. 1.4 El CEIC debe tomar en consideración el principio de la justicia, la cual requiere que los beneficios e inconvenientes de la investigación sean distribuidos equitativamente entre todos los grupos y clases de la sociedad, tomando en cuenta edad, sexo, estado económico, cultura y consideraciones étnicas. 1.5 El CEIC debe proporcionar una evaluación independiente, competente y oportuna de los aspectos éticos y de la calidad metodológico-científica de los estudios propuestos, debiendo evaluar asimismo que la investigación se fundamente sobre el último estado del conocimiento científico. 1.6 El CEIC debe evaluar la investigación propuesta antes de su inicio, así como los estudios en desarrollo, en intervalos apropiados como mínimo una vez al año. 1.7 El CEIC tiene autoridad, para aprobar, solicitar modificaciones previas a la aprobación o rechazar un estudio de investigación, a través de sus dictámenes.

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1.8 Para cumplir sus funciones, el CEIC debe recibir y tener disponible toda la documentación relacionada con el estudio: protocolo, enmiendas al mismo, formularios de consentimiento informado y actualizaciones al mismo, currículum vitae actualizado del investigador, procedimientos de reclutamiento, información para el paciente, manual del investigador, información de seguridad disponible, información de pagos a los voluntarios sanos, información sobre compensaciones a los pacientes, informes parciales y anuales del estudio, acuerdos financieros, contribuciones y pagos entre la institución y el patrocinador, así como cualquier otro documento que el CEIC pueda necesitar para cumplir con sus responsabilidades.

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2. Composición del CEIC. 2.1 El CEIC debe estar constituido en forma tal que asegure una evaluación y revisión competente de los aspectos científicos, médicos, éticos y jurídicos del estudio, libre de sesgos e influencias que pudieran afectar su independencia.

1.9 El CEIC debe considerar la competencia del investigador y su equipo de colaboradores para conducir el estudio propuesto, según lo documentado en el currículum vitae y en toda otra documentación relevante que el CEIC solicite.

2.2 El CEIC deberá integrarse con la cantidad de miembros titulares que resulte adecuada para cumplir en forma eficiente su cometido, preferentemente en número impar, debiendo ser cinco, el número mínimo de miembros requerido para sesionar. 2.3 Si la comunidad en donde va a desarrollarse el estudio tiene predominancia de sujetos que podrían llegar a constituir un grupo vulnerable como por ejemplo aborígenes, el CEIC deberá incorporar un miembro con representatividad, perteneciente a dicho grupo, como alterno o consultor. 2.4 La constitución de un CEIC debe evitar cualquier tipo de discriminación con relación al género de los participantes. El CEIC puede invitar a participar a personas expertas en áreas específicas del conocimiento científico, en carácter de consultores, sin derecho a voto. 2.5 Si el CEIC evaluara en forma regular estudios que incluyen poblaciones vulnerables como discapacitados físicos o mentales, niños, mujeres embarazadas, estudiantes, personas privadas de libertad, etc., deberá considerar la incorporación de miembros idóneos o con experiencia en el trabajo con esos grupos de personas. 2.6 Un investigador puede ser integrante de un CEIC siempre que no mantenga conflicto de intereses con la investigación. Cuando un investigador

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1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627

tenga conflicto de intereses con la investigación no podrá participar ni en la evaluación inicial, ni en revisiones posteriores de un estudio, debiendo abstenerse de intervenir en las deliberaciones del CEIC, así como en las votaciones en que se configure dicha situación. Al momento de conformarse el CEIC, deberán ser considerados los potenciales conflictos de interés que pudieran existir.

1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653

a) Determinación de su composición (nombres, formación y competencia de sus miembros). b) Programación y periodicidad de las reuniones, convocatoria de las mismas, quórum para sesionar, conducción de las reuniones y determinación de los procedimientos para la aprobación o rechazo de una investigación. c) Formas de evaluación inicial y continua del estudio de investigación y la evaluación de las solicitudes de extensiones para aprobaciones previamente otorgadas. d) Debe entregar un dictamen escrito y fundamentado, adjuntando copia del acta con los nombres de los integrantes del CEIC que participaron en la sesión.

2.7 En los casos de cambios menores al protocolo previamente aprobado, el CEIC puede dar una aprobación expedita. El presidente o el o los miembro(s) a cargo de la evaluación deben informar a los demás miembros del CEIC y documentarlo en el acta de reunión. Se considerarán cambios menores aquellas modificaciones del protocolo que no afecten los principios éticos, científicos y metodológicos tenidos en cuenta al momento de su evaluación. 3. Procedimientos. El CEIC debe cumplir sus funciones de acuerdo a normas escritas, establecidas en su Reglamento específico:

4. Registros. El CEIC debe conservar todos los registros relevantes (por ej. procedimientos escritos, listas de miembros y su ocupación, documentos presentados, actas, minutas de juntas y correspondencia). El investigador, patrocinador/OIC o ANAMED pueden solicitar al CEIC sus procedimientos escritos y la nómina de sus miembros. 5. Conflicto de intereses. 5.1 Un conflicto de intereses puede definirse como toda situación en la que una persona o empresa esté en una posición en la que los intereses personales o empresariales pudieran interferir con una obligación profesional. La existencia de un conflicto de intereses no es una prueba de haber obrado mal, y para muchos profesionales es prácticamente imposible evitar tener conflictos de intereses. Alguien acusado de participar en un conflicto de intereses puede negar que exista un conflicto porque no actuó indebidamente. Sin embargo,

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puede existir un conflicto de intereses incluso si no hay ninguna acción indebida como resultado. 5.2 Notificar, de parte de cualquiera de los responsables de la conducción de un ensayo clínico, cualquier conflicto de intereses financieros al CEIC es asegurar una expectativa razonable de que el diseño, la realización o la notificación de la investigación financiada no estará sesgada por ningún interés financiero conflictivo de un investigador. Los conflictos de intereses incluyen, entre otros: a) Salarios u otros pagos por servicios, por ejemplo honorarios o tarifas por asesoramiento. b) Intereses patrimoniales, por ejemplo acciones, opciones de compra/venta de acciones, u otros intereses de propiedad. c) Derechos de propiedad intelectual, por ejemplo, patentes, derechos de autor y regalías por esos derechos. 5.3 Los investigadores, las instituciones y los miembros del CEIC deben identificar y tratar los posibles conflictos de intereses y cómo se los puede manejar para asegurar la confiabilidad para todas las partes involucradas. Las instituciones deben contar con políticas y procedimientos acerca de los conflictos de intereses financieros para identificar, prevenir, notificar y tratar los conflictos de intereses. 5.4 Los miembros del CEIC también deben notificar los conflictos de intereses conocidos y, si es necesario, renunciar a los debates y las decisiones del Comité. 5.5 Los investigadores también deben notificar al CEIC los conflictos de intereses financieros individuales reales o posibles que puedan afectar su investigación. Está permitido que el investigador de un ensayo clínico reciba una compensación financiera razonable por la conducción del ensayo en sí misma. III. INVESTIGADOR PRINCIPAL. 1. Requisitos. a) Solamente podrá actuar como investigador un médico cirujano o persona que ejerza una profesión reconocida en Chile para llevar a cabo las investigaciones en razón de su formación científica y de su experiencia en la atención sanitaria requerida. En caso de que el investigador principal no sea un profesional médico, el equipo debe contar con un médico-cirujano, cuyo título esté validado en Chile, que sea de la especialidad de la patología a tratar y se responsabilice del estado de salud de los sujetos en la investigación.

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1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739

b) El investigador dirige y se responsabiliza de la realización práctica del ensayo clínico en un centro, y firma junto con el patrocinador el protocolo del ensayo corresponsabilizándose con él. c) Cuando el investigador planifica, inicia y conduce una investigación por cuenta propia, se constituye en patrocinador del estudio y por ende, asume todas las responsabilidades inherentes a dicho carácter. d) Con frecuencia, existe un equipo de investigación, formado por el investigador (investigador principal), uno o varios subinvestigadores, uno o varios enfermeros para el estudio (coordinadores de investigación clínica) y, en caso de ser necesario, otro personal de apoyo para el estudio. El equipo de investigación puede pertenecer a centros médicos académicos, hospitales públicos o clínicas y consultorios privados. e) El investigador puede constituir un equipo de colaboradores calificados y entrenados en todos los requisitos aplicables para llevar a cabo la investigación y, en tal caso, puede delegar algunas de sus funciones, pero no sus responsabilidades a los miembros del equipo. La aptitud de cada colaborador debe estar documentada con sus currículum vitae actualizados y sus respectivos certificados que lo acrediten. f) El investigador debe ser idóneo por formación y experiencia para conducir un ensayo clínico, según conste en su currículum vitae y sus certificados correspondientes (certificado actualizado de capacitación en BPC). g) El investigador debe ser capaz de demostrar (por ejemplo, basado en datos retrospectivos) un potencial para incluir el número requerido de pacientes adecuados dentro del período de reclutamiento acordado. h) El investigador debe tener tiempo suficiente para conducir y completar apropiadamente el estudio dentro del período acordado. i) El investigador debe tener disponible un número suficiente de personal calificado e instalaciones adecuadas para la duración prevista del estudio con el objeto de conducir éste de manera apropiada y segura. 2. Responsabilidades. a) El investigador debe verificar y garantizar la habilitación del centro de investigación, la adecuada infraestructura para las necesidades del estudio y el correcto funcionamiento de todos los equipos, instrumentos e insumos a utilizar. b) El investigador debe mantener una lista actualizada de sus colaboradores, indicando el nombre, función delegada, fecha de inicio de actividades, fecha de término de actividades y registro de firmas. c) El investigador y sus colaboradores deben conocer y respetar las pautas establecidas en las BPC, los requisitos de la Autoridad Regulatoria competente y el protocolo del estudio aprobado por el Comité de Ética. d) El investigador y sus colaboradores deben estar entrenados y familiarizados con la información disponible de los productos en investigación.

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e) Garantizar que el proceso de consentimiento informado se ejecute de conformidad a lo establecido en esta Normativa. f) Recolectar, registrar y notificar los datos de forma correcta y garantizar su veracidad. g) Notificar inmediatamente los eventos adversos serios e inesperados al patrocinante/OIC. h) Garantizar que todas las personas implicadas respetarán la confidencialidad de cualquier información acerca de los sujetos del ensayo, así como la protección de sus datos de carácter personal. i) Informar regularmente al Comité Ético de Investigación Clínica de la marcha del ensayo. j) Corresponsabilizarse con el patrocinador de la elaboración del informe final del ensayo, dando su acuerdo con su firma. k) A pesar de que un sujeto no está obligado a dar razón(es) para retirarse prematuramente de un estudio, el investigador debe hacer un esfuerzo razonable para averiguar el(los) o los motivo(s), respetando completamente los derechos del sujeto. l) El investigador no deberá implementar ninguna forma de desviación o cambios al protocolo sin previo acuerdo del patrocinador y la aprobación del CEIC, excepto cuando sea necesario para eliminar peligro(s) inmediato(s) para los sujetos del estudio o cuando el(los) cambio(s) involucre(n) solo aspectos logísticos o administrativos del estudio, por ejemplo, cambio de monitor(es), cambio de número telefónico. m) El investigador o la persona designada por el investigador deberá documentar y explicar cualquier desviación del protocolo aprobado. n) Firmar junto al patrocinador las versiones del protocolo y sus modificaciones en inglés y español. o) El investigador comunicará inmediatamente al patrocinador todos los eventos adversos serios e inesperados. La comunicación inicial irá seguida de comunicaciones escritas pormenorizadas. En las comunicaciones iniciales y en las de seguimiento se identificará a los sujetos del ensayo mediante un número de código específico para cada uno de ellos. p) El investigador es responsable de que el sujeto participante reciba una adecuada atención médica frente a cualquier evento adverso, incluyendo valores anómalos de laboratorio, clínicamente significativos y potencialmente relacionados con el estudio. q) El investigador debe asegurarse de que todas las personas que participan en el estudio estén informadas adecuadamente sobre el protocolo, el(los) producto(s) de investigación, así como de sus deberes y funciones relacionadas con el estudio. r) Un médico calificado (o dentista cuando sea el caso), que sea un investigador o sub-investigador del estudio debe ser responsable de todas las decisiones médicas (o dentales) relacionadas con el estudio.

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IV. PATROCINADOR El patrocinador de un ensayo clínico es una persona, empresa, institución u organización, que se responsabiliza por la iniciación, la gestión y el financiamiento de un ensayo clínico. Un patrocinador puede ser una empresa farmacéutica o biotecnológica, una organización sin fines de lucro como un fondo de investigación, una organización gubernamental o una institución en la que se llevará a cabo el ensayo, o un investigador individual. El patrocinante puede delegar todas sus funciones en una OIC que esté representada en Chile. Esto es obligatorio cuando no tiene un representante en territorio nacional. Responsabilidades. a) Es el responsable de la implementación y aseguramiento de la calidad y de un sistema de control con Procedimientos Operativo estándares (POS) para asegurar que la conducción y generación de datos de un ensayo clínico se registra e informa de acuerdo al protocolo, BPC y a los requerimientos regulatorios nacionales. b) Diseño de la investigación clínica. c) Desarrollo del protocolo de forma de minimizar los riesgos y maximizar los beneficios para los sujetos. d) Recolección de los resultados y su análisis. e) Asegurar que el protocolo cumple con las regulaciones locales. f) Al planificar los estudios, el patrocinador deberá asegurar de que estén disponibles los datos de seguridad y eficacia de estudios no clínicos y/o estudios clínicos para sustentar la administración del producto en investigación. g) Firmar las solicitudes respectivas al Comité Ético de Investigación Clínica y ANAMED. h) Verificar que el ensayo clínico se realiza de acuerdo al protocolo, mediante monitoreo de los centros. i) Firmar, junto con el investigador principal, el protocolo y cualquiera de sus modificaciones en inglés y español. j) Seleccionar al investigador calificado por formación, capacitación y experiencia y asegurarse de que éste llevará a cabo el estudio tal como está especificado en el protocolo. k) Seleccionar a los centros de investigación que cuenten con todos los recursos que se necesiten para el adecuado desarrollo del ensayo clínico. l) Monitorear que se haya efectuado el procedimiento de consentimiento informado, en forma previa antes de la inclusión del sujeto. m) Realizar durante el progreso del ensayo clínico una evaluación periódica de riesgo-beneficio, analizando la información entregada por el investigador, a través de un comité independiente de monitoreo de datos.

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n) Proporcionar la información preclínica y clínica disponible del producto en investigación y actualizarla a lo largo del ensayo. o) Capacitar al investigador y su equipo sobre los procedimientos del estudio, productos en investigación. p) Suministrar de forma gratuita los medicamentos en investigación, garantizar que se han cumplido las normas de correcta fabricación y que medicamentos en investigación fueron adecuadamente envasadas, etiquetadas, almacenadas y distribuidos. q) Asegurarse que en el centro donde se realiza el ensayo existirá un procedimiento correcto de manejo, conservación y uso de los medicamentos en investigación. r) Comunicar a las autoridades sanitarias, a los investigadores y a los Comités Éticos de Investigación Clínica involucrados en el ensayo los eventos adversos serios e inesperados. s) Proporcionar compensación económica a los sujetos en caso de lesión o muerte relacionadas con el ensayo. t) Acordar con el investigador las obligaciones en cuanto al tratamiento de datos, elaboración de informes y publicación de resultados. En cualquier caso, el patrocinador es responsable de elaborar los informes finales o parciales del ensayo y comunicarlos a ANAMED. u) El patrocinador dispondrá de un punto de contacto, donde los sujetos del ensayo puedan obtener mayor información sobre éste. v) Antes de iniciar un estudio, el patrocinador debe definir, establecer y asignar todas las tareas y funciones relacionadas con el estudio. w) El patrocinador deberá asegurarse de que esté especificado en el protocolo o en otro acuerdo escrito, que el(los) investigador(es)/institución(es) debe(n) permitir el acceso directo a los datos/documentos fuente para el monitoreo, auditorías, revisión del CRI/CEIC e inspección regulatoria relacionada con el estudio. x) El patrocinador deberá notificar de inmediato al(a los) investigador(es)/ institución(es) interesado(s) y a la Autoridad Regulatoria de hallazgos que pudieran afectar de manera adversa la seguridad de los sujetos. y) El patrocinador notificará a los comités éticos implicados, de forma individual y en el plazo máximo de 15 días, todas las sospechas de eventos adversos que sean a la vez serias e inesperadas asociadas al medicamento en investigación y que hayan ocurrido en pacientes seleccionados en sus respectivos ámbitos. z) Para estudios multicéntricos, el patrocinador deberá asegurar que: z1. Todos los investigadores conduzcan el estudio en estricto cumplimiento con el protocolo acordado con el patrocinador/OIC, la Autoridad Regulatoria y al que el CEIC le otorgó su aprobación/opinión favorable. z2. Los Formularios de Reportes de Casos (FRCs) estén diseñados para registrar los datos requeridos de todos los sitios del estudio multicéntrico.

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Para aquellos investigadores que estén recolectando datos adicionales también deberán proporcionarse FRCs extras, diseñados para capturar dichos datos z3. Las responsabilidades de los investigadores coordinadores y de los otros investigadores participantes estén documentadas antes de iniciar el estudio. z4. Todos los investigadores deben haber recibido instrucciones para el seguimiento del protocolo, cumpliendo con un conjunto de estándares uniformes para la evaluación de hallazgos clínicos y de laboratorio y en la forma de completar los Formularios de Reporte de Casos. z5. Se debe facilitar la comunicación entre investigadores. Z6. El patrocinante para cumplir a cabalidad sus responsabilidades puede contratar a una auditoría independiente. V. AUDITORÍA INDEPENDIENTE 1. El propósito de una auditoría, la que debe ser independiente del patrocinador, Autoridad Regulatoria e investigador, es verificar que la conducción del ensayo clínico se realice de acuerdo al protocolo aprobado y en cumplimiento con las BPC, POS y los requerimientos regulatorios aplicables. 2. El auditor debe estar capacitado para conducir las auditorías en forma independiente. La acreditación de su capacidad como auditor debe estar documentada. 3. La presencia de una auditoria independiente no exime al investigador principal de la responsabilidad que le compete de acuerdo a lo exigido en la presente norma, ni al derecho de inspección por parte de ANAMED. 4. El patrocinador deberá asegurar que la auditoria de estudios clínicos se realice en conformidad con los procedimientos escritos del patrocinador sobre que auditar, como auditar, frecuencia de las auditorias y la forma y contenido de los informes de una auditoria. 5. El plan y los procedimientos de auditoria de un estudio del patrocinador, deberán guiarse por el número de sujetos en el estudio, el tipo y la complejidad del protocolo, el nivel de riesgo para los sujetos del estudio y cualquier problema(s) identificado(s). 6. Las observaciones y hallazgos del(los) auditor(es) deben ser documentados. VI. MONITOREO 1. Requisitos del Monitor.

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1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947

El monitor debe ser un profesional universitario titulado de una carrera de por lo menos diez semestres curriculares validado en Chile, de especialidad química, biológica y/o farmacológica y con entrenamiento certificado en Buenas Prácticas Clínicas, con la necesaria competencia clínica. Es elegido por el patrocinador para que lo represente en actividades que son de su responsabilidad. 2. Responsabilidades. a) Trabajar de acuerdo con los procedimientos normalizados de trabajo del patrocinador. b) Verificar que los derechos y bienestar del sujeto están protegidos. c) Visitar al investigador antes, durante y después del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo, garantizar que los datos son registrados de forma correcta y completa, así como asegurarse de que se ha obtenido el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusión en el ensayo. d) Cerciorarse de que los investigadores y el centro donde se realizará la investigación son adecuados para este propósito durante el período de realización del ensayo. e) Asegurarse de que tanto el investigador principal como sus colaboradores han sido capacitados adecuadamente sobre la implementación del protocolo y garantizar en todo momento una comunicación rápida entre investigador y patrocinador. f) Verificar que el investigador cumple el protocolo y todas sus modificaciones aprobadas. g) Comprobar que el almacenamiento, distribución, devolución y documentación de los medicamentos en investigación cumple con esta normativa. h) Remitir al patrocinador informes de las visitas de monitorización y de todos los contactos relevantes con el investigador. i) Verificar que los reportes del estudio sean precisos, completos y verificables desde los documentos fuente. j) Verificar que el la conducción del ensayo está en concordancia con el protocolo y sus enmiendas aprobadas, con las BPC y con los requerimientos regulatorios aplicables.

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1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990

VII. DOCUMENTOS DEL ENSAYO CLÍNICO Y SU ARCHIVO 1. Manual del Investigador y su contenido mínimo. Este documento debe integrar la información preclínica y clínica, debe ayudar al investigador a anticipar reacciones adversas al medicamento u otros problemas que se puedan desarrollar durante la ejecución del ensayo clínico. 1.1 Título del Protocolo. 1.2 Nombre Patrocinador. 1.3 Nombre del medicamento en investigación (químico, genérico, o código o marca). 1.4 Número de edición. 1.5 Fecha. 1.6 Declaración de confidencialidad (El manual del investigador es para la sola información y uso del investigador y su equipo, el CEIC y la Autoridad Regulatoria). 1.7 Tabla de contenidos: a) Página de firmas. b) Resumen. c) Introducción. 1.8 Propiedades, físico químicas y farmacéuticas y formulación del principio activo. 1.9 Estudios no clínicos a) Especies. b) Número y sexo del animal en cada grupo. c) Unidad de dosis. d) Intervalo de dosis. e) Vía de administración. f) Duración de la dosis. g) Información de su distribución. h) Duración post exposición. 1.10 Resultados sobre: a) Naturaleza y frecuencia de los efectos tóxicos o farmacológicos. b) Severidad o intensidad. c) Tiempo de latencia. d) Reversibilidad del efecto. e) Duración efecto. f) Dosis- respuesta. 1.11 Farmacología no clínica. 1.12 Farmacocinética y productos del metabolismo en animales. 1.13 Toxicología: a) Dosis única b) Dosis repetida c) Estudios de carcinogenicidad

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1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033

d) Toxicidad reproductiva e) Genotoxicidad (mutagenicidad) 1.14 Efecto en seres humanos: a) Farmacocinética y productos del metabolismo en seres humanos b) Seguridad y eficacia c) Experiencia de comercialización, cuando corresponda 1.15. Resumen de la información y guía para el investigador. 2. Protocolo y su contenido mínimo. 2.1 Información general. a) Título Protocolo, número, fecha. b) Enmienda, número, fecha. c) Nombre y dirección del patrocinador/OIC. d) Nombre de la persona autorizada para firmar el protocolo y sus enmiendas, en representación del patrocinador. e) Nombre, título, dirección y número de teléfono del experto médico. f) Nombre y título del investigador responsable, dirección y número de teléfono del sitio. g) Nombre, título, dirección y número de teléfono del médico calificado responsable de las decisiones médicas. h) Nombre y dirección de los laboratorios clínicos y otros departamentos técnicos involucrados en el ensayo. 2.2 Información de antecedentes. a) Nombre y descripción del producto en investigación. b) Resumen de hallazgos de estudios preclínicos y clínicos que pueden tener una implicancia para el ensayo clínico. c) Resumen del riesgo/beneficio para los sujetos. d) Descripción y justificación de la dosis, régimen de administración y duración del tratamiento. e) Declaración que el estudio se llevará a cabo de acuerdo a las BPC y los requerimientos regulatorios aplicables. f) Descripción de la población a estudiar. g) Información sobre literatura y antecedentes relevantes para el estudio y que sirven de respaldo para su realización. 2.3 Objetivo del Protocolo. 2.4 Diseño del Ensayo clínico. a) Endpoint primario. b) Endpoint secundario. c) Diagrama esquemático. d) Descripción de medidas para reducir el sesgo (aleatorización, cegamiento).

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2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076

e) Descripción del tratamiento, posología, forma farmacéutica, empaque, rotulado, y condiciones de almacenamiento del medicamento en investigación. f) Duración de la participación de los sujetos, incluyendo el seguimiento. g) Descripción de los criterios de discontinuación. h) Procedimientos de contabilidad de los medicamentos en investigación, incluyendo el placebo y los comparadores cuando corresponda. i) Procedimiento para la mantención de los códigos de randomización y para romper el código. j) Identificación de cualquier información que debe ser registrada en el FRC y considerada documento fuente. 2.5 Selección y retiro de los sujetos. a) Criterio de inclusión b) Criterio de exclusión c) Criterio de retiro de los sujetos participantes 2.6 Tratamiento. a) Medicamentos permitidos. b) Medicamentos no permitidos. c) Procedimientos para monitorear el cumplimiento del tratamiento. 2.7 Evaluación de eficacia. a) Especificación de los parámetros de eficacia. b) Métodos y tiempos para evaluación, registro y análisis de estos parámetros. 2.8 Evaluación de seguridad. a) Parámetros de seguridad. b) Métodos y tiempos para evaluación, registro y análisis de estos parámetros. c) Procedimientos para registrar e informar eventos adversos y enfermedades concurrentes. d) Tipo y duración de seguimiento de los sujetos en forma posterior a los eventos adversos. 2.9 Estadísticas. a) Descripción del método estadístico. b) Número de sujetos que se pretende enrolar. Justificación del tamaño de muestra, basado en potencia y consideraciones clínicas. c) Nivel de significancia. d) Criterio para terminar el estudio. e) Procedimiento para dar cuenta de datos que faltan, no usados. f) Procedimiento para reportar cualquier desviación del plan estadístico original. g) Selección de los sujetos a incluir en el análisis.

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2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118

Las consideraciones estadísticas y el manejo de los datos, incluso el diseño de los formularios de informe de caso deben ser integrados al protocolo. Este formulario debe ser cuidadosamente controlado con las fuentes de los datos, y todos los cambios o correcciones serán documentados y firmados. Los elementos esenciales en la presentación de los resultados incluyen a las comparaciones basales de los grupos de tratamiento, los individuos randomizados reales en el ensayo, y el número de individuos asignados al tratamiento aleatorizado. En la interpretación de los resultados, es primordial que se afirme formalmente que los resultados son significativos únicamente si estos aplican a la hipótesis explícitamente enunciada en el protocolo. 3. Documentos esenciales y su archivo. Los documentos esenciales son aquellos que colectiva e individualmente, permiten la evaluación de la conducción de un ensayo clínico y de la calidad de la información generada. Estos documentos sirven para demostrar el cumplimiento del patrocinador/ OIC, investigador, monitor con los estándares de las BPC y los requerimientos regulatorios: 3.1 Estos documentos son usualmente revisados por auditores independientes del patrocinador/ OIC y por la Autoridad Regulatoria como parte del proceso para confirmar la validez de la conducción del protocolo y la integridad de los datos generados. 3.2 Los documentos esenciales se dividen en tres partes, según su generación temporal. a) Antes de que comience el ensayo clínico. b) Durante la ejecución del ensayo. c) Después de terminado el ensayo clínico. 3.3 Se señala el objetivo de cada documento y si debe ser llenado en el sitio de investigación o en las instalaciones del patrocinador/ OIC o ambas. 3.4 Estos archivos maestros deben establecerse al inicio del ensayo clínico, en el sitio del investigador y del patrocinador/ OIC. El cierre del estudio solo puede efectuarse cuando el monitor ha revisado los archivos en el sitio de investigación y en las instalaciones del patrocinador/ OIC y confirma que todos los documentos están apropiadamente archivados. 3.5 El patrocinador y el investigador conservarán los documentos esenciales de cada ensayo clínico durante al menos cinco años tras la finalización del ensayo, o durante un período más largo si así lo disponen otros requisitos

- 55 -

2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 2143

aplicables, como en el caso de que el estudio se presente como base para el registro de un medicamento. 3.6 La historia clínica del sujeto del ensayo deberá ser custodiada de tal forma de respetar la confidencialidad de dicha información y conforme al período máximo permitido por el hospital, la institución o la consulta privada. 3.7 Todos los cambios en la titularidad de los datos y documentos deberán documentarse. 3.8 El nuevo titular asumirá las responsabilidades de las tareas de archivo y conservación de los datos. 3.9 El patrocinador nombrará a la persona de su organización responsable de los archivos y el acceso a los mismos deberá limitarse a las personas designadas. 3.10 Los soportes utilizados para conservar los documentos esenciales deberán garantizar que los documentos permanecen completos y legibles durante el período previsto de conservación y que estén a disposición de las autoridades competentes en caso de que los soliciten. 3.11 Cualquier modificación de los registros habrá de ser trazable, permitiendo conocer el dato inicial y el corregido, así como la fecha y la firma del autor.

- 56 -

2144 2145 2146 2147 2148 2149

A- Antes de iniciar la Fase Clínica del Estudio Durante esta fase de planificación se deberán generar los siguientes documentos, los cuales deberán estar en el archivo antes de que se inicie formalmente el estudio.

Nº

Nombre del Documento

Propósito

Localizado en archivo del Investigador/Ins titución

Localizado en archivo del patrocinador

1.1

Manual del Investigador

Documentar que se le ha proporcionado al investigador la información científica relevante y actual sobre el producto de investigación.

X

X

1.2

Protocolo firmado y Enmiendas, si las hubiera, y copia del Formulario de Reporte de Casos (FRC).

Documentar el acuerdo entre el investigador y el patrocinador con el protocolo/enmienda(s) y FRC.

X

X

1.3

Información proporcionada los sujetos del estudio:

- Formulario de Consentimiento Informado (incluyendo todas las versiones aplicables)

Documentar informado.

consentimiento

X

X

- Cualquier escrita

información

- Documentar que los sujetos recibirán información apropiada por escrito (forma y contenido), para apoyar su capacidad, para dar su consentimiento informado.

X

X

Anuncios para el reclutamiento de sujetos (si se utiliza)

- Documentar que las medidas para la incorporación son apropiadas y no son coercivas.

X

X

1.4

Aspectos financieros del estudio

Documentar el acuerdo financiero para el estudio entre el investigador/institución y el patrocinador.

X

X

1.5

Seguro (cuando sea requerido)

Documentar que habrá una compensación para el/los sujeto(s) en caso de daño relacionado con el estudio.

X

X

1.6

Acuerdo firmado entre las partes involucradas: - Investigador/institución y Patrocinador

Documentar acuerdos. X

X

- Investigador/institución y Organización de Investigación por Contrato (OIC)

X

X (cuando se requiera)

- Patrocinador y Organización de Investigación por Contrato (OIC)

X

X

X

X

1.7

otra

Aprobación/Opinión

a

favorable

el

Documentar que el estudio ha sido

- 57 -

Nº

Nombre del Documento

Propósito

del Comité de Ética Independiente (CEI) /Comité de Revisión Institucional (CRI), documentada y fechada de los siguientes documentos: - Protocolo y cualquier enmienda - FRC (si aplica)

sometido a revisión del CEI/CRI y que fue aprobado/recibió opinión favorable Identificar el número de versión y la fecha del(los) documento(s).

Localizado en archivo del Investigador/Ins titución

Localizado en archivo del patrocinador

- Formulario(s) de Consentimiento Informado - Cualquier otra información escrita que se le vaya a proporcionar al sujeto(s) - Anuncios para el reclutamiento de sujetos (si se usan) - Compensación para sujeto (sila hubiera)

el

- Cualquier otro documento que haya sido aprobado o recibido opinión favorable 1.8

Composición del Comité de Ética Independiente (CEI) /Comité de Revisión Institucional (CRI).

Documentar que el CEI/CRI constituido de acuerdo a BPC.

está

X

X (cuando se requiera)

1.9

Autorización/Aprobación/ Notificación del Protocolo a la Autoridad Regulatoria.

Documentar que se ha obtenido la autorización/aprobación/notificación apropiada por parte de la Autoridad Regulatoria antes de iniciar el estudio en cumplimiento con el(los) requerimiento(s) regulatorio(s) aplicable(s).

X

X (cuando se requiera)

1.10

Currículum vitae y otros documentos relevantes que evidencian las aptitudes del(los) investigador(es) y subinvestigador(es).

Documentar las calificaciones y elegibilidad para conducir un estudio y/o supervisar médicamente a los sujetos.

X

X

1.11

Valores normales/rangos para procedimientos médicos/de laboratorio/técnicas y/o de pruebas incluidas en el protocolo.

Documentar valores y/o normales de las pruebas.

rangos

X

X

1.12

Procedimientos médicas/ de Técnicas.

Documentar lo apropiado de la(s) instalación(es) para realizar la(s) prueba(s) requerida(s) y sustentar la confiabilidad de los resultados.

X

X

/Pruebas Laboratorio/

- Certificación o - Acreditación o -Control de calidad establecido y/o evaluación de calidad externa u

- 58 -

Nº

Nombre del Documento

-Otra validación requiere).

(si

Propósito

Localizado en archivo del Investigador/Ins titución

Localizado en archivo del patrocinador

se

1.13

Muestra de la(s) etiqueta(s) adherida(s) al (a los) envase(s) del producto de investigación.

Documentar el cumplimiento con las regulaciones aplicables de etiquetado y que las instrucciones proporcionadas a las sujetos son apropiadas.

1.14

Instrucciones para el manejo del (los) producto(s) en investigación y los materiales relacionados con el estudio (si no están incluidas en el Protocolo o en el Manual del investigador).

Documentar las instrucciones necesarias para asegurar un almacenamiento, empaque, entrega y disposición adecuados de los productos en investigación y de los materiales relacionados con el estudio.

X

X

1.15

Registros de envío del (de los) producto(s) en investigación y materiales relacionados con el estudio.

Documentar las fechas de envío, número de lote y método de embarque del (los) producto(s) en investigación y los materiales relacionados con el estudio. Permite el seguimiento del lote del producto, revisión de las condiciones de embarque y contabilidad.

X

X

1.16

Certificado(s) de análisis (de los) producto(s) investigación.

del en

Documentar la identidad, pureza y potencia del (de los) producto(s) en investigación que se usará(n) en el estudio.

1.17

Procedimientos de decodificación para los estudios ciegos.

Documentar cómo, en caso de una emergencia, se puede revelar la identidad del producto en investigación ciego sin romper el cegamiento del tratamiento de las sujetos que continúan en el estudio.

1.18

Lista Maestra de Aleatorización.

Documentar el método de asignación aleatoria de la población del estudio.

X (cuando se requiera)

1.19

Informe Estudio.

Pre-

Documentar que el sitio es adecuado para el estudio (puede combinarse con 1.20).

X

1.20

Informe de Monitoreo de Inicio del Estudio.

Documentar que los procedimientos del estudio han sido revisados con el investigador y con el equipo de investigación (puede combinarse con 1.19).

de

Monitoreo

X

X

X

X

X (cuando se requiera)

X

2150 2151

- 59 -

2152 2153 2154 2155 2156 2157 2158

B- Durante la Conducción Clínica del Estudio Además de que los documentos indicados anteriormente se encuentren en el archivo, los siguientes deberán agregarse a los expedientes durante el estudio como evidencia de que toda la información nueva relevante se documenta conforme se va obteniendo. Nº

Localizado en archivo del Investigador/ Institución

Localizado en Archivo del Patrocinador

X

X

Documentar las revisiones de estos documentos relacionados con el estudio, que se realicen durante el desarrollo del mismo.

X

X

Aprobación/Opinión Favorable del Comité de Ética Independiente (CEI) /Comité de Revisión Institucional (CRI) de:

Documentar que la(s) enmienda(s) y/o revisión(es) ha(n) sido revisada(s) por el CEI/CRI dando su aprobación/opinión favorable.

X

X

-Enmienda(s) al protocolo

Identificar el número de versión y la fecha del(los) documento(s).

X (cuando se requiera)

X

X

X

Nombre del Documento

2.1

Actualización Investigador.

2.2

Cualquier revisión a: -protocolo/enmienda(s) y el FRC -Formulario Informado

del

de

Manual

Propósito

del Documentar que el investigador es notificado de manera oportuna sobre la información relevante, tan pronto como esté disponible.

Consentimiento

-Cualquier otra información escrita proporcionada a los sujetos -Anuncio para el reclutamiento de sujetos (si se usa) 2.3

-Revisión(es) de Formulario de Consentimiento Informado -Cualquier otra información a ser provista los sujetos -Avisos de reclutamiento sujetos (si se usa)

de

-Cualquier otro documento que haya sido aprobado/recibido opinión favorable. -Revisión continua del estudio (cuando se requiera). 2.4

Autorización/Aprobación/ Notificación a la Autoridad Regulatoria, cuando se requiera, de: -Enmienda(s) al protocolo y otros documentos

2.5

Currículum vitae investigador(es) investigador(es).

Documentar el cumplimiento con los requerimientos regulatorios aplicables.

de nuevo(s) Documentar las calificaciones y y/o sub- elegibilidad para conducir un estudio y/o supervisar médicamente a los

- 60 -

Nº

Nombre del Documento

Propósito

Localizado en archivo del Investigador/ Institución

Localizado en Archivo del Patrocinador

sujetos. 2.6

Actualización de los valores/rangos normales para procedimientos técnicos/pruebas médicas/de laboratorio incluidas en el protocolo.

Documentar valores y/o rangos normales que han sido revisados durante el estudio.

X

X

2.7

Actualización de los procedimientos técnicos/pruebas médicas/de laboratorio

Documentar que las pruebas continúan siendo adecuadas durante el período del estudio.

X

X

X

X

- Certificación o - Acreditación o -Control de calidad establecido y/o evaluación de calidad externa u - Otra validación (si se requiere) 2.8

Documentación del envío del (de (véase 1.15) los) producto(s) en investigación y de los materiales relacionados con el estudio

2.9

Certificado(s) de análisis de (véase 1.16) nuevos lotes del producto(s) en investigación

X

2.10

Informes de Visitas de Monitoreo.

X

2.11

Comunicaciones relevantes que Documentar cualquier acuerdo o no sean de las visitas al sitio del discusión significativo relacionado con estudio: la administración del estudio, violaciones al protocolo, conducción del -Cartas estudio, reporte de eventos adversos.

Documentar las visitas al lugar del estudio y los hallazgos por parte del monitor. X

X

-Notas de Juntas -Notas de llamadas telefónicas 2.12

Formularios de Consentimiento Informado firmados.

2.13

Documentos Fuentes.

2.14

Documentar que el consentimiento se ha obtenido de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y el protocolo, y que ha sido fechado antes de la participación de cada sujeto en el estudio. Documentar también el permiso de acceso directo.

X

Documentar la existencia del sujeto y comprobar la integridad de los datos recolectados en el estudio. Incluir los documentos originales relacionados con el estudio, con el tratamiento médico y con los antecedentes del sujeto. Formularios de Reporte de Caso Documentar que el investigador o (FRC) firmados, fechados y miembro autorizado del grupo del llenados. investigador confirma las observaciones registradas.

X

X (copia)

X (original)

- 61 -

Nº

Nombre del Documento

Propósito

las Documentar los cambios/añadiduras o correcciones hechas al FRC después de haber registrado los datos iniciales.

Localizado en archivo del Investigador/ Institución

Localizado en Archivo del Patrocinador

X (copia)

X (original)

X

X

2.15

Documentación de correcciones del FRC.

2.16

Notificación del investigador al patrocinador sobre los eventos adversos serios e informes relacionados.

Notificación del investigador al patrocinador sobre eventos adversos serios e informes relacionados acorde a Anexo 1, Título II, punto 2.

2.17

Notificación del patrocinador y/o investigador, cuando sea el caso, a la Autoridad Regulatoria y al Comité de Ética Independiente/Comité de Revisión Institucional sobre reacciones adversas medicamentosas serias inesperadas y sobre otra información de seguridad.

Notificación del patrocinador y/o investigador, cuando sea el caso, a la Autoridad Regulatoria y al Comité de Ética Independiente/Comité de Revisión Institucional sobre reacciones adversas medicamentosas serias inesperadas acorde a Título III, punto 10 y Anexo 1, Título II, punto 2 y sobre otra información de seguridad acorde a Título III, punto 10.

2.18

Notificación del patrocinador a Notificación del patrocinador a los los investigadores sobre investigadores sobre información de información de seguridad. seguridad acorde a Título III, punto 10.

X

X

2.19

Informes parciales o anuales al Informes parciales o anuales CEI/CRI y a la Autoridad. proporcionados al CEI/CRI acorde a punto Anexo 1, Título II, punto 1 y a la Autoridad de conformidad con Anexo 1, Título IV.

X

X (cuando se requiera)

2.20

Lista de Selección de Sujetos

Documentar la identificación de los sujetos que fueron incluidos en la selección pre-tratamiento.

X

X (cuando se requiera)

2.21

Lista de Códigos de Identificación Documentar que el de Sujetos. investigador/institución mantiene una lista confidencial de nombres de todos los sujetos asignados a los números del estudio al ser incluidos al mismo. Permite al investigador/institución revelar la identidad de un sujeto.

X

2.22

Lista de Inclusión de Sujetos.

Documentar la inclusión cronológica de los sujetos por número del estudio.

X

2.23

Contabilidad del(los) Producto(s) Documentar que el(los) producto(s) en de Investigación en el lugar investigación ha(n) sido utilizado(s) de donde se realiza el estudio. acuerdo al protocolo.

X

X

2.24

Hoja de Firmas.

Documentar firmas e iniciales de todas las personas autorizadas para registrar datos y/o correcciones en los FRCs.

X

X

2.25

Registro de líquidos Documentar la localización e corporales/muestras de tejido (si identificación de las muestras retenidas las hubiera) retenidos. en caso que sea necesario repetir las pruebas.

X

X

X (cuando se requiera)

X

- 62 -

2159 2160 2161 2162 2163 2164

C- Después de completar o terminar el estudio. Después de completar o terminar el estudio, todos los documentos identificados en las secciones anteriores deberán estar en el expediente junto con: Localizado en archivo del Investigador/ Institución

Localizado en archivo del Patrocinador

Documentar que el (los) producto(s) en investigación se ha(n) utilizado de acuerdo con el protocolo. Documentar la contabilidad final del (de los) producto(s) en investigación recibido(s) en el sitio del estudio, entregado(s) a los sujetos, regresado(s) por los sujetos y regresado(s) al patrocinador.

X

X

Documentación de destrucción del Producto(s) en Investigación.

Documentar la destrucción de los productos de investigación no utilizados por el patrocinador o en el sitio del estudio.

X (si se destruyen en el sitio del estudio)

X

3.3

Lista completa de Códigos de Identificación de los Sujetos.

Permitir la identificación de los sujetos incluidos en el estudio en caso que se requiera dar seguimiento. La lista deberá conservarse de manera confidencial y durante el tiempo acordado.

X

3.4

Certificado de Auditoría (si lo hubiera).

Documentar auditoría.

una

X

3.5

Informe Final de Monitoreo de cierre del estudio.

Documentar que todas las actividades requeridas para el cierre del estudio se han completado y que las copias de los documentos esenciales se encuentran en los archivos apropiados.

X

3.6

Asignación de documentación decodificación.

y de

Regreso al patrocinador para documentar cualquier decodificación que pudiera haber ocurrido.

X

3.7

Informe final del investigador al CEI/CRI cuando se requiera y, cuando aplique, a la Autoridad Regulatoria.

Documentar la terminación del estudio.

3.8

Informe del Estudio Clínico.

Documentar los resultados interpretación del estudio.

Nº

Nombre del Documento

Propósito

3.1

Contabilidad del (de los) Producto(s) en Investigación en el sitio donde se realiza el estudio.

3.2

tratamiento

que

se

realizó

e

X

X (si es aplicable)

X

2165

- 63 -

2166 2167

ANEXO 2

2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192

Código Sanitario de Chile/1931, Modificación Decreto Fuerza de Ley Nº725/1967. Decreto Supremo N°3/2010. Aprueba Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmacéuticos de uso Humano. Ley 20.120/2006. Sobre la Investigación Científica en el ser humano, su genoma, y prohíbe la clonación humana. Ley 19.628. Protección de Datos de Carácter Personal del 18 de Agosto de 1999, última modificación Ley 19.812 del 13 de Junio de 2002, del Ministerio Secretaría General de la Presidencia de Chile. Resolución Exenta 334/2011: Crea el Departamento Agencia Nacional de Medicamentos, determina su estructura interna y delega facultades y establece orden de subrogación que indica”. Circular Nº 4 del ISP/2009, Aclara y autoriza los requisitos y condiciones de autorizaciones de uso de productos farmacéuticos sin registro sanitario para fines de investigación científica y sus modificaciones.

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