Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

Servicio de Farmacia

INFORME A LA COMISIÓN DE INFECCIONES Y POLÍTICA ANTIBIÓTICA (29 de Mayo 2012) POSACONAZOL (Noxafil ®) DCI: POSACONAZOL Grupo terapéutico: J02AC.

Presentación Noxafil ® suspensión 40mg/ml. 105 ml

Laboratorio

PVL –7,5% (+4%IVA)

Schering Plough, S.A.

605,18€

1.- INDICACIONES APROBADAS POR LA AGEMED: -

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Tratamiento de la aspergilosis invasiva en paciente con enfermedad resistente a anfotericina B o itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos. Fusariosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, o que son intolerantes a la misma. Cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol o en pacientes que son intolerantes a itraconazol. Coccidiomicosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos. Candidiasis orofaríngea como terapia de primera línea en pacientes que presentan enfermedad grave o que están inmunodeprimidos, en los que se espera que la respuesta a la terapia tópica sea insuficiente.

La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después de un mínimo de 7 días de dosis terapéuticas previas de terapia antifúngica eficaz. Profilaxis de infecciones fúngicas en los siguientes pacientes: - Pacientes que estén recibiendo quimioterapia de remisión-inducción para leucemia mieloide aguda (LMA) o síndromes mielodisplásicos (SMD) que se espera que desarrollen neutropenia prolongada y que presentan alto riesgo de desarrollar infección fúngica invasora. - Receptores de transplante progenitor hematopoyético (TPH) que están recibiendo dosis altas de terapia inmunosupresora para la enfermedad injerto contra huésped, y que presentan alto riesgo de desarrollar infección fúngica invasora.

2.- MECANISMO DE ACCIÓN: Posaconazol es un antifúngico sistémico del grupo de los azoles, que actúa inhibiendo el enzima lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51A o Erg11p y está codificado por el gen ERG11, que es necesario para la biosíntesis del ergosterol en levaduras y hongos filamentosos.

3.- FARMACOCINÉTICA: - Absorción: Tras la administración oral, el pico plasmático se obtiene en 3-4 horas y 4-10 horas según se haya tomado con alimentos o en ayunas, respectivamente.

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Debido a la falta de formulación endovenosa, la biodisponibilidad oral absoluta no se puede determinar. En un estudio cruzado se vio que el área bajo la curva (AUC) en voluntarios sanos podría aumentarse dividiendo la dosis de 800mg al día en 400mg dos veces al día (x1.7) o 200mg cuatro veces al día (x 2.6). Si posaconazol se administra con una comida no grasa o suplemento alimenticio, el AUC aumenta 2.6 veces respecto a tomarlo en ayunas. - Distribución: Posaconazol se distribuye ampliamente (Vd medio 1744 L) lo que indica una amplia penetración tisular. Se une un 98.2% a proteínas plasmáticas principalmente albúmina. - Metabolismo: no sufre metabolismo importante. La mayoría de los metabolitos son conjugados glucurónidos, y en pequeña cantidad metabolitos oxidativos. - Eliminación: Posaconazol es un inhibidor del CYP3A4. Se elimina principalmente por UDPglucuronidación. Posaconazol se recoge en heces y orina en un 91%. El metabolito plasmático es un monoglucurónido de posaconazol, y después se detecta también diglucurónido y un metabolito oxidativo. En orina aparece conjugados glucurónidos en pequeña cantidad. La vida media es de 25 h aproximadamente tras dosis única y varía de 19-31 h tras administraciones múltiples.

Interacciones: • A nivel del CYP3A4: - Ciclosporina: Disminuye su aclaramiento. Se requiere monitorización de niveles sanguíneos, al comienzo, durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis según se precise. - Tacrólimus: Aumenta significativamente su Cmax y AUC Al iniciar tratamiento con posaconazol en un paciente que recibe tacrólimus la dosis de este ha de reducirse aproximadamente un tercio. Se requiere monitorización de niveles sanguíneos durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis. - Alprazolam, midazolam y triazolam: Ajuste de dosis de benzodiacepinas. - Rifabutina: No se recomienda su uso concomitante con posaconazol ya que aumenta la exposición a fenitoína. - Fenitoína: No se recomienda su uso junto con posaconazol ya que aumenta el aclaramiento de éste casi al doble, disminuyendo su Cmax y AUC. • A nivel de absorción: - Cimetidina: No se recomienda su uso concomitante con posaconazol ya que disminuye la absorción de éste por la disminución de la producción de ácido gástrico. - Antagonistas de los receptores H1 e inhibidores de la bomba de protones: No se recomienda su uso conjunto, aunque no existen estudios del efecto sobre la biodisponibilidad de la supresión de la acidez gástrica.

4.- POSOLOGÍA, FORMA DE PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Dosificación (adultos) Tratamiento de infección fúngica invasiva (IFI) refractaria o en paciente que no tolera otro tratamiento

Candidiasis orofaríngea

Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas

400 mg dos veces al día con comidas o con 240 ml de un suplemento nutricional. En pacientes que no toleren una comida o suplemento se debe administrar 200 mg 4 veces al día. La duración depende de la gravedad de la enfermedad, recuperación de la inmunosupresión y respuesta clínica 200 mg una vez al día el primer día, después 100 mg una vez al día durante 13 días. Administrar la dosis con una comida o suplemento nutricional. 200 mg 3 veces al día. En pacientes con LMA o SMD, empezar varios días

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antes de la fecha prevista de aparición de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 500 células/mm3. La duración del tratamiento depende de la recuperación de la neutropenia y la inmunosupresión.

Poblaciones especiales - Insuficiencia renal: No se espera un efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de posaconazol, y no se recomienda ningún ajuste de la dosis - Insuficiencia hepática Los datos de la influencia de la insuficiencia hepática (que incluyen hepatopatía crónica de clase C en la clasificación de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de posaconazol, aunque limitados, demuestran un aumento en la exposición en plasma comparado con sujetos con función hepática normal, pero no indican que sea necesario el ajuste de la dosis. Se recomienda tener precaución debido a la posibilidad de mayor exposición plasmática. - Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de posaconazol en niños menores de 18 años de edad. - Embarazo No existe información suficiente sobre la utilización de posaconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Posaconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. - Lactancia Posaconazol se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. La excreción de posaconazol en leche humana no se ha investigado. La lactancia debe interrumpirse al iniciar un tratamiento con posaconazol.

Forma de administración: Oral. No existe forma para administración parenteral. Posaconazol se debe dar con comida o en su defecto suplemento alimenticio. La suspensión debe agitarse bien antes de su utilización.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 1. Infecciones fúngicas resistentes a otros antifúngicos. Estudio P00041 estudio abierto multicéntrico no comparativo en pacientes con infección fúngica invasora resistente al tratamiento estándar en 330 pacientes con dosis de 800 mg al día en dosis divididas. Estudio P02387 estudio retrospectivo en pacientes con infecciones resistentes. Estos pacientes constituyeron un control externo del ensayo P00041. Un grupo de expertos valoró de forma ciega los resultados de ambos estudios. Resultados Respuesta global Variable evaluada en el estudio

Respondedores

Posaconazol (P00041) n=238 119 (50.0%)

Control (P02387) n=218 96 (44.0%)

No respondedores

119(50.0%)

122 (56.0%)

P

OR

0.0459

1.75 (1.01,3-02)

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Respuestas a Aspergillus mITT

45/107 (42%)

Respuestas a Fusarium

7/18 (38.9%)

22/86 (26%) 2/4 (50.0%)

Respuestas a Coccidioides

11/16 (68.8%)

3/7 (42.9%)

Las limitaciones es que son estudios abiertos no comparativos, en un momento en que la utilización de voriconazol y caspofungina era limitada.

2. Candidiasis orofaríngea (CID 2006;42:1179-86). Se dispone de un ensayo clínico en pacientes VIH/SIDA que fueron randomizados a recibir posaconazol 200mg/día o fluconazol 100mg/día. Es un ensayo de no-inferioridad con un valor delta móvil (15% relativo si en con fluconazol es >80%, 20% si es