INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES ¿se puede vivir  sin ellos? Goretti Buceta Eiras MIR IV C.S. Elviña

“El País”, 2014

“El Mundo”, 2015

HISTORIA x Cultura egipcia, Papiro de Ebers . x Cultura Maya y Azteca describieron la  acidez gástrica y el uso de arcillas  andinas (chacco). • Medicinas griega, romana, árabe y cristiana conocen la acidez gástrica y utilizan  sustancias con alto contenido en calcio (cuerno de ciervo, polvo de coral…). • En la antigüedad se utilizaba el extracto de belladona, precedente de los  fármacos anticolinérgicos. • En la Edad Media se reconocieron ulceras en cadáveres.

HISTORIA La historia moderna de la gastroenterología bien podría resumirse en 3 grandes  descubrimientos, dos de ellos merecieron el Premio Nobel.  En 1988, el Dr. James Black ganó el  Premio Nobel de Fisiología por el  descubrimiento de los receptores H2  gástricos, como parte de este proyecto  sintetizó la cimetidina en 1976, con el que  cambió dramáticamente la terapéutica de  la ulcera péptica.

HISTORIA En 1979, cuando el profesor de medicina  Robin Warren y su colega Barry Marshall  descubrieron la bacteria Helicobacter pylori y que ésta podía vivir en el  estómago y causar úlceras, la comunidad  científica pensó que estaban  equivocados. Ese descubrimiento les valió el premio Nobel de medicina veinticinco años después.  El reconocimiento fue también al trabajo colaborativo e interdisciplinar que ambos  científicos llevaron a cabo.

HISTORIA La trilogía de descubrimientos se completa en  1973, con la primera descripción experimental en  la rana mugidora de la Bomba de protones o  H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), realizada  por Gansejl y Forte, base del desarrollo de los  Inhibidores de la Bomba de Protones (IBPs), que  se inicia experimentalmente con el timoprazol (1975), hasta llegar al omeprazol en 1989, el  primer fármaco de uso clínico. Posteriormente la clase de IBPs se enriquece con el lansoprazol, pantoprazol,  esomeprazol, rabeprazol, tenatoprazole y el S‐enantiomero de omeprazol.

RECUERDO FISIOLÓGICO FASES DE LA SECRECCIÓN GÁSTRICA 1) Fase cefálica: se activa con el pensamiento, 

gusto, olfato, presencia de comida e ingesta de la  misma. Mediada por mecanismos vagales.

2) Fase gástrica: se activa por efecto químico de 

la comida y distensión estomacal, efecto mecánico.  Mediada por gastrina principalmente y mecanismo  vagal.

3) Fase intestinal: constituye una pequeña 

proporción de la secreción acida, en respuesta al  estímulo hormonal al llegar los alimentos al  duodeno.

RECUERDO FISIOLÓGICO x Células parietales tienen receptores tipo H2, colecistoquina 2 (CCK2) y  muscarínicos (M3); por consiguiente, los estimulantes principales de la  secreción acida gástrica son la histamina (control paracrino), gastrina (control hormonal) y acetilcolina (control neurocrino). x Histamina se une a receptores H2 que activan la adenilato ciclasa y genera  AMPc . x Gastrina se une al receptor de CCK2 que activa la fosfolipasa C e induce la  liberación de calcio citosólico (Ca++) e indirectamente por estímulo de  células del ECL libera acido clorhídrico. x Acetilcolina es liberada por neuronas intramurales, se une a receptores M3  que incrementan el calcio intracelular. x El AMPc intracelular y sistemas dependientes de calcio activan las proteinas kinasas y el resultado final es la activación de la bomba de protones

RECUERDO FISIOLÓGICO

FARMACOLOGÍA DE LOS IBP x Bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa) es una enzima que  cataliza el intercambio entre iones potasio intraluminales e hidrogeniones  citoplásmicos y hace que tenga lugar la secreción acida. • IBP inhiben irreversiblemente la bomba  de protones. • Durante su vida media, relativamente  corta pueden inhibir el 70% de la  bomba. • Se tarda 2 ‐3 días en llegar a un estado  estable, es decir, la inhibición de la  secreción acida

IBP x Aparición en los años 90. x Primera opción terapéutica para el  tratamiento de las úlceras  gastroduodenales, por delante de  alternativas como los antiH2. x Con posterioridad se han ido  incorporando nuevas indicaciones.

Evolución de consumo de antiulcerosos en España El consumo ha  ido en  aumento en  los últimos  años

IBP comercializados en nuestro país x Omeprazol x Lansoprazol x Pantoprazol x Rabeprazol x Esomeprazol

IBP comercializados en nuestro país x Los IBP tienen una estructura y un mecanismo de acción similar, aunque  presentan diferentes dosis recomendables para que sean farmacológicamente  equivalentes. x Existen numerosos estudios que comparan IBP entre sí. Las diferencias son tan  pequeñas que no justifican la elección de uno con respecto a otro. x La elección debe hacerse coste‐efectividad.

OMEPRAZOL Dentro de los IBP, el consumo se  concentra sobre todo en el Omeprazol:  * progresivo descenso del precio * IBP son los fármacos que más gasto  suponen al SNS * exceso de prescripción en atención  primaria y en hospitalaria * mayor experiencia de uso

Utilización de IBP y Anti-H2 en distintos países 85 personas de cada 1000  siguen tratamiento diario con  un IBP en España En Noruega: 30 de cada 1000  personas. En Italia: 27 de cada 1000  personas.

Una de cada 10  personas en España  toma IBP todos los días

¿EXISTEN RAZONES PARA  JUSTIFICAR UN USO TAN AMPLIO  DE LOS IBP EN NUESTRO MEDIO?

Posibles causas del uso excesivo de IBP x Elevada utilización de AINE a largo plazo, x Envejecimiento de la población, x Uso en indicaciones “poco precisas” o en  afecciones gástricas menores.

Y además… x Creencias sociales:  “Fármacos eficaces y seguros” x Marketing refinado “Protector gástrico” x Presión de los pacientes para iniciar y continuar con el tratamiento x Aumento de la oferta y bajada de precios de omeprazol x Automedicación x Los médicos perciben que la retirada o reducción de dosis de los IBP a  largo plazo es difícil (¿crean dependencia?)

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS” 1) HIPERACIDEZ GÁSTRICA

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS” x El RGE ha sido descrito en el 10‐17% de los corredores de larga distancia (incidencia  similar a la de la población general).  x Algunos estudios han demostrado un empeoramiento de la acidez durante el 

ejercicio principalmente debido a un retraso del vaciamiento gástrico Æ disminución del aclaramiento esofágico Æ incremento en el número de  relajaciones del esfínter esofágico inferior durante el mismo. •

Prevención: evitar la ingesta de 

alimentos antes del ejercicio y en los  casos más sintomáticos ‐‐ > uso de IBP (más  frecuente: omeprazol).

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS” 2) GASTROPROTECCIÓN x Indicados para tratamiento y profilaxis de las  úlceras provocadas por el uso de AINE en  pacientes de riesgo x En la práctica, sólo supone un 45‐60% del  total de las prescripciones. x Ni todos los pacientes en tratamiento con  AINE necesitan un gastroprotector, ni  tampoco lo necesitan los pacientes  polimedicados por el hecho de serlo, si no  toman AINE.

Factores de riesgo para indicar gastroprotección 1) Historia previa de úlcera o complicaciones 2) Edad avanzada (mayor a 65 años) 3) Tratamiento concomitante con  anticoagulantes o corticoides orales 4) Comorbilidad grave (enfermedad  cardiovascular, renal o hepática severa) 5) Tratamiento con AINE a dosis altas durante  periodos prolongados 6) Tratamiento simultáneo con AAS a dosis  bajas

RIESGO AINES RIESGO ALTO: Piroxicam, Ketorolaco RIESGO INTERMEDIO‐ALTO: Ketoprofeno,  Dexketoprofeno

RIESGO INTERMEDIO: Naproxeno, Indometacina,  Piroxicam.

RIESGO BAJO: Ibuprofeno (dosis hasta 1200 mg/día),  Diclofenaco, Aceclofenaco (evidencia escasa debida a su  menor utilización).

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS” 3) DISPEPSIA Revisión Cochrane Plus: • El tratamiento antisecretor con  antiH2 e IBP es efectivo  comparado con placebo. • Con los procinéticos y antiácidos  la evidencia es insuficiente para  extraer conclusiones.

Es habitual que las medidas no farmacológicas sean suficientes para aliviar  la dispepsia. Si la sintomatología persiste y afecta a la calidad de vida IBP antiH2 Procinéticos

Cuando se opte por los IBP se debe  establecer el tratamiento durante 4  semanas

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS” 4) TERAPIA ERRADICADORA DE H. PYLORI

INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN CLARAS” 4) TERAPIA ERRADICADORA DE H. PYLORI La eficacia de omeprazol,  esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol, tanto en triple terapia  (con amoxicilina y claritromicina)  como en terapia cuádruple de  rescate (con subcitrato de bismuto,  tetraciclina y metronidazol) es  similar si se usan dosis  equipotenciales (p. ej., omeprazol 20  mg/12 h).

¿LOS IBP SON FÁRMACOS INOCUOS?

x Seguros y bien tolerados x Efectos adversos más frecuentes son leves y reversibles: cefalea,  náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, diarrea… x Estudios recientes que los relacionan con efectos adversos poco  frecuentes pero potencialmente graves.

RIESGO DE FRACTURAS x Estudios recientes han demostrado que aumenta el riesgo de  fracturas osteoporóticas: alteran la absorción del calcio Æ aumentan  la pérdida de masa ósea. x Estudio observacional en pacientes mayores de 50 años… 9 aumento del 44% del riesgo de fractura de cadera en pacientes tratados durante más  de un año frente a los no tratados 9 tasa de incidencia de fx de cadera entre los tratados 4/1000 personas y año (no  tratados 1.8/1000)

x En otros estudios similares el riesgo aumentaba con la dosis del IBP y  la duración del tratamiento.

RIESGO DE FRACTURAS Cuando se prescribe  un IBP a largo plazo  parece razonable  considerar el riesgo de  fractura y recomendar  una adecuada 

ingesta de  calcio

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA x Mecanismo autoinmune. x AINE, analgésicos, antibióticos…  IBP. x Tiempo variable: horas – meses. x Recuperación al retirarlos.

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA x El primer caso de NIA causado por pantoprazol fue reportado en  2004.  x La NIA ha sido descripta con múltiples y diferentes inhibidores de la  bomba de protones, incluyendo omeprazol, pantoprazol y rabeprazol. x Aunque este efecto adverso es raro, el número de casos de NIA por  IBP está aumentando debido al aumento de su uso. x La tasa exacta de este efecto raro adverso es difícil de estimar debido  a que muchos pacientes toman múltiples medicaciones asociadas a  los IBP, lo que hace muy difícil establecer una relación causal entre  IBP y NIA.

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA El inicio de la NIA puede ocurrir desde horas  a meses después de comenzar a tomar el  agente inductor, generalmente un  medicamento; alrededor de 80% de los 

pacientes presentará síntomas  renales dentro de las 3 semanas. Junto a las manifestaciones clínicas de NIA,  los pacientes pueden tener  febrícula, 

rash maculopapular, y artralgias  leves.

INFECCIONES x Infecciones entéricas  Alteración de la flora bacteriana intestinal  por supresión de la secreción ácida Æ ligero  aumento de las infecciones por C. difficile.

El riesgo absoluto parece pequeño ( menor para AntiH2) Efecto dosis‐dependiente No se dispone de evidencia suficiente para evitar el uso de IBP cuando sea necesario Utilizar mínima dosis eficaz y en pacientes hospitalizados con riesgo mayor para sangrado

INFECCIONES x Infecciones respiratorias (relación causal  no establecida) Secreción de ácido gástrico disminuída Æ colonización gástrica por microorganismos Æ invasión pulmonar por aspiración Æ neumonía. Plausibilidad biológica. Relación causal no está establecida El riesgo parece mayor: uso reciente del IBP (3 meses). El 25% casos requirió suspensión del tratamiento IBP  +  suplementos de Mg. • 38 notificaciones espontáneas ;  23 casos descritos en la literatura Arritmia, convulsiones, tetania, temblores, espasmos, fibrilación  auricular, taquicardia supraventricular y QT anormal Si se va a utilizar el IBP  a largo plazo, considerar pedir niveles de  magnesio antes iniciar el tratamiento En pacientes en tratamiento con digoxina y diuréticos, se deberían  pedir niveles de magnesio periódicamente En caso de hipomagnesemia, suspender el IBP

DÉFICIT de VITAMINA B12 Estudios observacionales retrospectivos de reducido tamaño muestral y resultados dispares. En la práctica, el déficit de B12 es poco probable si la dieta es adecuada. Sin embargo, estudio reciente de Lam et al es evaluar la asociación entre el uso de los IBP o antiH2 y  la deficiencia de vitamina B12  (casos y controles en la población de la Kaiser Permanente Northern California). Incluyó 25.956 casos (pacientes con deficiencia de vitamina B12 ) y 184.199 controles (  sin este déficit ) para evaluar su exposición a los IBP y antiH2 

El uso de IBP y antiH2 se asoció a un 

mayor riesgo de deficiencia  de vitamina B12

INFARTO Estudio de 2013 realizado por la Universidad de Stanford y  publicado en Circulation: dos grupos (los que tomaban IBP y quienes tomaban  antiH2) y analizaron la frecuencia de infartos. Tras analizar los datos, los que tomaban omeprazol durante dos semanas (4.357  personas) tuvieron aumentado su riesgo de sufrir un infarto de 

miocardio entre un 16 y un 21%.

No obstante, los investigadores  advierten de que este estudio no  prueba la causalidad.  "El diseño del estudio no determina la  causa efecto"

CÁNCER Ca. gástrico Inducción de hipergastrinemia y  desarrollo de tumores carcinoides  en ratas.

Factores de confusión por  indicación (pacientes con  úlceras gástricas o infectados por H.  Pylori, que son factores de riesgo  para el ca. gástrico).

¿ES POSIBLE REDUCIR EL CONSUMO DE IBP?

14% de los pacientes en tto regular con IBP sin indicación justificada   interrumpió el tratamiento con éxito El 68% tuvo recurrencia (n=78)

HIPERSECRECCIÓN ÁCIDA DE REBOTE ¿QUÉ ES? Incremento de la secreción  de ácido gástrico por encima  de los niveles previos al  tratamiento, que se produce  tras la interrupción de la  terapia antisecretora.

La magnitud del  efecto se relaciona  con el grado y  duración de la  inhibición de la  secreción

El uso indiscriminado de IBP  puede, paradójicamente, crear  la enfermedad que tratan de  paliar

HIPERSECRECCIÓN ÁCIDA DE REBOTE

El tratamiento con IBP (esomeprazol 40 mg al día) durante 8  semanas en personas sanas induce síntomas de acidez como  pirosis, regurgitación ácida y dispepsia durante el mes siguiente  tras terminar el tratamiento.

CONCLUSIONES En base a los datos publicados… 1)

2)

Se puede concluír que, al igual que la mayoría de  medicamentos, no son inocuos; y por tanto, hay que  ser prudentes en su utilización. Es fundamental analizar individualmente el balance  riesgo/beneficio antes de prescribir un IBP.

3)   Siempre deben utilizarse con la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible,  reevaluando de manera periódica la necesidad de tratamiento. 4)   Aconsejar a los pacientes que requieran IBP durante periodos prolongados (más de 1 año), la  necesidad de mantener una adecuada ingesta de calcio y valorar suplementos de calcio y vitamina D  adicionales.

BIBLIOGRAFÍA