Inmunología Básica de la infección por HIV HIV: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna

1

Historia ➡1981 inicio de la epidemia ➡Rasgos iniciales: ✦ Infecciones oportunistas: neumonía por Pneumocystis carini ✦ Forma agresiva del sarcoma de Kaposi ✦ Grupos de riesgo muy definidos: homosexuales, politransfundidos, hemofílicos, trabajadores/as sexuales ✦ Destrucción de linfocitos T CD4 ✦ Expansión del virus en células T activadas;; cultivo con líneas celulares ✦ Relación con HTLV-I, HTLV-II, SIV y otros lentivirus ✦ HIV2 ✦ La adaptación al huésped de un virus recientemente adquirido de otra especie. ✦ El origen del virus

2

La epidemia del SIDA UNAIDS 2009

4

La epidemia del SIDA UNAIDS 2010

5

La epidemia del SIDA UNAIDS 2010

6

En cuanto a la contagiosidad del virus del SIDA:

a. b. c. d. e.

Los individuos deben considerarse infecciosos desde el momento en que han entrado en contacto con el virus Los individuos no son contagiosos hasta que se detectan antígenos virales Los pacientes tratados con anti-retrovirales no son contagiosos Los individuos no son contagiosos hasta que se reduce la cifra de linfocitos CD4+ a < 500/µl Los individuos no son contagiosos hasta que desarrollan infecciones oportunistas

7

En cuanto a la contagiosidad del virus del SIDA:

a. b. c. d. e.

Los individuos deben considerarse infecciosos desde el momento en que han entrado en contacto con el virus Los individuos no son contagiosos hasta que se detectan antígenos virales Los pacientes tratados con anti-retrovirales no son contagiosos Los individuos no son contagiosos hasta que se reduce la cifra de linfocitos CD4+ a < 500/µl Los individuos no son contagiosos hasta que desarrollan infecciones oportunistas

8

Inmunología Básica del SIDA

SIDA: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna

9

Downloaded from: StudentConsult (on 9 October 2012 09:40 PM) © 2005 Elsevier

El genoma de HIV

p17, p24, p9, p7

Transcriptasa inversa

gp120, gp 41

12

Downloaded from: StudentConsult (on 9 October 2012 09:40 PM) © 2005 Elsevier

Genes del HIV Categorías

Gen

Nucleocap

gag

Envuelta

Enzimas

Reguladoras

Auxiliares

env

pol

Proteínas

Función

p17

exterior de la proteína de cubierta del core

p24

interior de la proteína de cubierta del core

p9

componente del core

p7

se une al RNA genómico

gp41

proteína transmembrana asociada a gp120

gp120

se proyecta desde la envuelta y se une a CD4

p64

tiene actividad de transcriptasa reversa y RNAasa

p51

actividad transcriptasa reversa

p10

proteasa que corta el precursor

p32

es la integrasa

tat

p14

activa la transcripción proviral

rev

p19

exportación del RNA sin procesor (o parcialmente procesado) del núcleo

nef

p27

reduce HLA clase I de las celulas CD4+

vpu

p16

ensamblado y liberación del virus

vif

p23

infectividad y maduración de la partícula viral

vpr

p15

promueve la localización nuclear previa a la integración

14

El virus entra en las células

✦ ✦ ✦ ✦ ✦

Por adherencia de gp120 a CD4 y de gp41 a CXCR4 (células T) o CCR5 (macrófagos) Otros 7T GPCR DCSIGN - DCs

15

Entrada del virus: sinapsis viral Células dendrítica

HIV

Linfo T

16

Sinapsis inmunológica

17

Receptores de Quimiocinas

CCLs CXCLs CX3CL CCL

Receptores alternativos CXCL12

Formación de sincitio

CCL3 CCL4 CCL5

No formadores de sincitio 19

Infección 1. gp 120 se une a CD4 2. gp 41 se une a CXCR4, ➡ sinápsis viral 3. la nucleocapside conteniendo el virus entra en la célula 4. RNA y enzimas de HIV pasan al citoplasma y se liberan ➡ 5. la transcriptasa reversa ➡ sintetiza DNA a partir de RNA 6. RNA se degrada y el DNA ➡ doble cadena 7. integrasa cataliza la integracion de DNA de HIV en el genoma celular 8. Dentro de los LTR (long terminal repeats del virus hay lugares de unión para NF-κB, lo que explica el papel potenciador de las citocinas inflamatorias sobre la infección por HIV

20

Via NF-KappaB

Citocinas proinflamatorias TNF-α, LT β, IFN-α, IL-1 α ,IL-1 β IL-2,IL-3, IL-6, IL-8 GM-CSF, M-CSF, G-CSF Quimiocinas CXCL8, CCL9, 10, 11 Enzimas inflamatorios Sintasa inducible de NO, lipoxigenasa inducible, fosfolipasa A2 citosólica Moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1, Selectina E Proteinas de stress SAA, C3, factor B, C4 21

Replicación 1. Factores de transcripción ➡ síntesis de RNA y mRNA viral desde el genoma 2. vRNA ➡ citoplasma 3a. Ribosomas celulares ➡ síntesis proteínas virales 3b. Proteasas virales digieren las proteínas virales 4. ssRNA y las proteínas virales se unen y se empaquetan con la membrana celular que contiene pg120 y gp41 5a. Formación de las partículas virales por extrusión de la membrana celular 5b. En las partículas virales prosigue la maduración por las proteasas

22

Inmunidad intrínseca

24

Disfunción Inmunológica HIV Estadio

Alteración Observada Estructura ganglio linfático

Temprano

Infección y destrucción células dendríticas

Tardío

Perdida de la organización del tejido linfoide secundario; afectación del timo Linfocitos Th

Temprano

Fallo respuesta a antígenos específicos Aparición de células T con fenotipo atípico: HLADR+, CD25-, CD38+

Tardío

Reducción número linfocitos CD4+; fallo respuesta a aloantígenos y mitógenos Producción de anticuerpos

Temprano

Producción excesiva de IgG e IgA no específicas y fallo producción de IgM

Tardío

Fallo proliferación linfocitos B específicos HIV; Ausencia de Acs anti-HIV detectables; en algunos pacientes aumento de linfocitos B CD21- y aumento de la producción de Ig de tipo policlonal Producción de citocinas

Temprano

Aumento de ciertas citocinas (TNF, IL-6 -->malestar general)

Tardío

Th1->Th2

25

Destrucción de los órganos linfoides MALT: íleo terminal

endoscopia

CD4+

26

Disfunción Inmunológica HIV

Estadío

Alteración Observada Respuesta de hipersensibilidad retardada

Temprano

Reducción proliferación Th1; reducción respuesta PPD, candidina

Tardío

Ausencia hipersensibilidad retardada Linfocitos Citotóxicos (CTLs)

Temprano

Reactividad Normal

Tardío

Reducción actividad CTLs

Final

Progresiva susceptibilidad a las infecciones oportunistas por gérmenes de ubicación intracelular p. e. pneumocystis carinii, toxoplasma, herpesvirus, mycobacterium avium y tuberculosis

27

Inmunología Básica del SIDA

SIDA: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna

29

Phase of Disease: Clinical Features Acute HIV disease Fever, headaches, sore throat with pharyngitis, generalized lymphadenopathy, rashes

Clinical latency period Declining blood CD4+ T cell count

AIDS Opportunistic infections Protozoa (Toxoplasma, Cryptosporidium) Bacteria (Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella) Fungi (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis) Viruses (cytomegalovirus, herpes simplex, varicella-zoster) Tumors Lymphomas (including EBV-associated B cell lymphomas) Kaposi's sarcoma Cervical carcinoma Encephalopathy Wasting syndrome 30

Downloaded from: StudentConsult (on 9 October 2012 09:40 PM) © 2005 Elsevier

Downloaded from: StudentConsult (on 9 October 2012 09:40 PM) © 2005 Elsevier

Downloaded from: StudentConsult (on 9 October 2012 09:40 PM) © 2005 Elsevier

Mecanismos de escape de HIV ✦ ✦ ✦

✦ ✦

✦

Variabilidad del virus Reducción de la expresión de HLA clase I Secuestro del virus en compartimentos poco accesibles Agotamiento respuesta linfocitos T Mantenimiento de replicación durante el periodo subclínico ???

37

Genética infección HIV ✦

✦ ✦

CCR5 delta 32 bp mutación: protege, más frecuente en caucasoides (1% homozigotos, 20% heterozigotos) Polimorfismos de CCL4 Influencia de los genes del MHC: ➡ ➡ ➡ ➡

✦ ✦ ✦ ✦

B35, DR1 Kaposi DR4 y DR3 progresión rápida B35 id TAP2.1 id

DR5, DR6: Síndrome linfoproliferativo similar al Sjogren Bw4 disminución más lenta de CD4 B27, B57, A28, B70, A69, B18 protección de infección Susceptibilidad a fármacos, B*5701; susceptibilidad a hipersensibilidad --> Abacavir

39

Inmunología Básica del SIDA

SIDA: la epidemia El virus de la inmunodeficiencia humana: HIV Mecanismos de infección de HIV Historia natural de la infección por HIV La respuesta inmune al HIV Perspectivas para una vacuna

42

La vacuna para el HIV, dificultades ✦

✦ ✦ ✦ ✦ ✦

No hay casos claros de una respuesta inmune definitivamente protectora: hay que superar a la naturaleza Los Anticuerpos no son protectores Variabilidad del Virus Dificultad en los ensayos clínicos Temor al uso de virus atenuados Falta un modelo en animal pequeño

43