CONGRESO INTERAMERICANO DE PEDIATRÍA MONTERREY 2009

INMUNOMODULADORES EN EL TRATAMIENTO DE HEMANGIOMAS INFANTILES Dr med Oliverio Welsh Profesor Emérito Activo, SIN Nivel II, Coordinador de Investigación Básica Departamento de Dermatología Hospital Universitario, UANL Monterrey, México

O. WELSH

Neoformaciones Vasculares en Niños Tumores Vasculares Hemangiomas Infantiles: Superficial, Profundo NICH RICH Granuloma Piogeno

Malformaciones Vasculares Malformaciones Vasculares de flujo Alto de flujo bajo MAV , Parkes-Weber HCO, MV, ML , M. Combinadas

Tufted Angioma HE Kaposiforme HE De Cel. Fusiformes

PHACES

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HEMANGIOMAS Los hemangiomas son los tumores benignos más comunes de la infancia y se originan del endotelio vascular.

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HEMANGIOMAS INFANTILES • Incidencia en recién nacidos es 1 a 2% • En caucásicos la incidencia es de 12% a la edad de 1 año. • Afro-Americanos 1.4% • Asiáticos 0.8% • Fem/Masc 3:1 • Predisposición en prematuros. Plast. Reconstr Surg.110: 572, 2002. O. WELSH

HEMANGIOMAS INFANTILES • Aparecen en el 1er mes de vida o durante el 1er año de vida. • Inician con una mácula rosa pálido que se transforma en tumor rojo o púrpura. • Predominan en cabeza y cuello (60%) • Ocasionalmente ponen en riesgo la vida. N Engl J Med 1999; 341:173-181 Plast. Reconstr Surg.2002, 110: 572. Arch Dermatol. 2001;137:1607-1620. O. WELSH

HEMANGIOMAS CAPILARES • Historia natural – Rápida proliferación en los primeros 8 a 12 meses de vida. – Regresión lenta de la lesión entre los 5 y 7 años de edad.

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Sturge -Weber

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Evaluacion de pacientes con PHACES • • • • • •

P – MRI DE LA CABEZA H – HEMANGIOMA SEGMENTARIO A – MALFORMACIONES ARTERIALES (MRA) C – COARTACION DE AORTA (ECO C.) E – EVALUACION OFTALMOLÓGICA S – MRI COLUMNA

HEMANGIOMAS CAPILARES PATOGENIA Teorías • Células de placenta ( GLUT1 y LeY, North et al, 2000) merosi, FγcII- positivos • Células indiferenciadas. • Mutación celular. Arch Dermatol. 2001;137:1607-1620

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TRATAMIENTO DE HEMANGIOMAS • • • • • • • • • •

Observación Propanolol Corticoesteroides sistémicos, tópicos e intralesionales Crioterapia Interferon alfa sistémico e intralesional Vincristina Láser vascular Cirugía Embolización Imiquimod tópico J Am Acad Dermatol 1997;37: 631-7 Plast Reconstr Surg.2002; 110: 572.

Tratamiento de hemangiomas Corticoesteroides sistémicos • 3- 4 mg/kg / día durante ocho meses

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Propranolol En El Tratamiento De Hemangiomas •

11 casos con hemangiomas severos • Cambio de color rojo brillante a opaco en 24 horas • Mecanismos terapéuticos posibles – Vasoconstricción – Regulación a la baja del RAF “mitogen activated protein kinase pathway → decreased expression of VEGF and bFGF” – Apoptosis de las células capilares endoteliales Christine Léauté-Labrèze, M.D. et all n engl j med 358;24 june 12, 2008

Propanol en hemangiomas • Dosis 1 a 2 mg/kg /día (0.5- 2 mg) • Efectos Adversos Potenciales: - Bradicardia - Hipotensión - Broncoespasmo - Hipoglicémia -Enmascaramiento de hipoglicémia - Enmascaramiento de insuficiencia cardíaca - Disminución del funcionamiento cardíaco

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Propranol en Hemangiomas infantiles • Antes de su administración : – MRI de cabeza para eliminar sindrome de PHACES en pacientes con lesiones faciales segmentarias – Evaluar la vasculatura y eliminar la posibilidad de Aneurismas

– Evaluación Cardíaca normal • Eco Cardio • MRI de tórax si se sospecha de manifestaciones cardíacas de PHACES

• Dosis: – 0.5mg/kg/día c/12 hrs x3 días – ↑ to 1.0 mg/kg/día c/12 hrs x 3 days – ↑ to 2.0 mg/kg/día c/24 hrs • BP 1 hr antes y despues de la primera dosis repetir cada

vez que se incremente la dosis O. WELSH

HEMANGIOMAS •CRIOCIRUGIA

GRANULOMA PIOGENO

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HEMANGIOMA INFANTIL TRATADO CON CRIOCIRUGÍA

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HEMANGIOMA TELANGIECTASICO TRATAMIENTO CON CRIOCIRUGÍA

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HEMANGIOMA TELANGIECTASICO TRATAMIENTO CON CRIOCIRUGÍA

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TRATAMIENTO TÓPICO DE HEMANGIMAS CON IMIQUIMOD

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ESTRUCTURA QUIMICA DEL IMIQUIMOD 1-(2-Metilpropil)-1H-Imidazo-[4,5-c]Quinolin-4-Amina

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IMIQUIMOD • Molécula sintética que induce una respuesta del sistema inmune innato y adquirido. • Amina imidazoquinolínica. • Inmunomodulador. – Antiviral. – Antiproliferativo. – Antitumoral. Int J Dermatol 2002,41(Suppl 1) J Am Acad Dermatol 2000;43:S6-11

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IMIQUIMOD Ensayos Terapéuticos

• • • • • • • • •

Verrugas genitales y perianales. Verrugas vulgares. Verrugas planas. Molusco contagioso. Carcinoma basocelular. Queratosis actínicas. Enfermedad de Bowen. Léntigo maligno. Queloides. Int J Dermatol 2002,41(Suppl 1). Arch Dermatol 2002, 138:881-84.

IMIQUIMOD

Mecanismo de acción • • • •

INF  antiproliferativo, prod IL 12 IL 12 antiangiogénisis y supresión tumoral FNT  inducción de apoptosis IL 18 - INF  inhibidor angiogénico

• INF  + cel. NK

destrucción célular .

Arch Dermatol 2002, 138:881-84 Int J Dermatol. 2005 Jan;44(1):14-9 O. WELSH

OBJETIVOS GENERAL Evaluar la respuesta terapéutica del Imiquimod crema al 5% en el tratamiento de hemangiomas capilares en niños.

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OBJETIVOS PARTICULARES – Determinar si el Imiquimod induce regresión de los hemangiomas capilares. – Definir el esquema terapéutico idóneo para la aplicación del Imiquimod. – Determinar la seguridad y tolerancia al medicamento. O. WELSH

IMIQUIMOD MECANISMOS DE ACCIÓN • • • •

INF  antiproliferativo, prod IL 12 IL 12 antiangiogénica y supresión tumoral FNT  inducción de apoptosis IL 18 - INF  inhibidor angiogénico

• INF  + cel. NK

destrucción célular . Arch Dermatol 2002, 138:881-84 Int J Dermatol. 2005 Jan;44(1):14-9 O. WELSH

HUMAN TOLL LIKE RECEPTORS IN DERMATOLOGICAL DISEASE

• J Invest Dermatol 125: 1-8, 2005

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IMIQUIMOD CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CDs, CLs) 2. 1. Señalamiento 5. Secreción de Reconocimiento citocinas MyD88

lkB

P

TLR7

p5 0

p6 5 p6 5 NF-kB

p5 0

4. Síntesis de citocinas

Núcleo 3. Transcripción del gen O. WELSH

OBJETIVOS

– Determinar si el Imiquimod induce regresión de los hemangiomas Infantiles. – Definir el esquema terapéutico idóneo para la aplicación del Imiquimod. – Determinar la seguridad y tolerancia al medicamento. O. WELSH

MATERIAL Y MÉTODO CRITERIOS DE EVALUACIÓN • Mejoría Total: Desaparición clínica del hemangioma.

• Éxito: Disminución 75 al 100% de la lesión. • Mejoría moderada: Disminución 50% al 75% de la lesión. • Mejoría leve: Disminución 25 al 50% del hemangioma. • Fracaso terapéutico: Sin cambios en la lesión. O. WELSH

RESULTADOS 18 pacientes tratados • Localización del hemangioma: - Cabeza • Cara.............................9 • Piel cabelluda.............5

- Cuello................................1 - Tronco..............................2 - Pierna……………….…….1 O. WELSH

RESULTADOS • • • •

Tamaño: de 1 a 6 cm 1 abandonó el tratamiento (3era. Semana). 16 continuaron dentro del estudio 15 presentaron mejoría total y/o mejoría clínica mayor al 75%. • 1 paciente no respondió a el tratamiento (cuello) O. WELSH

RESULTADOS BIOPSIA ANTES Y DESPUÉS DEL TRATAMIENTO

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IMIQUIMOD EN HEMANGIOMAS INFANTILES SÍNTOMAS Y SIGNOS ASOCIADOS AL TRATAMIENTO

Prurito

100%

Eritema

88.8%

Edema

88.8%

Costras hemáticas

88.8%

Mácula residual

33.3%

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EVENTOS ADVERSOS • Impétigo vulgar………..2 • Conjuntivitis irritativa….2

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A

B

MEJORIA TOTAL

Paciente # 8 16 semanas tx 1 año post-tx C

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MEJORIA TOTAL Paciente # 6 13 semanas tx

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MEJORIA TOTAL Paciente # 7 16 semanas tx

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MEJORIA TOTAL Paciente # 1 16 semanas tx

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ÉXITO Paciente # 9 9 semanas tx

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EXITO Paciente # 10

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Paciente # 10

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Paciente # 14

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Paciente # 14

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MEJORIA MODERADA Paciente # 9 10 semanas tx

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Paciente # 18

Basal

4 semanas de tratamiento

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Paciente # 18 10 semanas de tratamiento

12 semanas de tratamiento

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Paciente # 18 16 semanas de tratamiento

18 semanas de tratamiento

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Paciente # 18 4 meses post. final del tratamiento

6 meses post. final del tratamiento

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FRACASO TERAPEUTICO Paciente # 4 12 semanas tx

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IMIQUIMOD TRATAMIENTO ROTATORIO

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IMIQUIMOD TRATAMIENTO ROTATORIO

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IMIQUIMOD TRATAMIENTO ROTATORIO

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IMIQUIMOD TRATAMIENTO ROTATORIO + CIRUGÍA

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IMIQUIMOD EN EL TRATAMIENTO DE HEMANGIOMAS INFANTILES • El Imiquimod es una nueva clase de fármacos inmunomoduladores, que induce la producción de citocinas como el INF , IL 12, IL 18, INF , y el FNT. • Este fármaco actúa a través del “Toll-Receptor ” 7 de la membrana celular. • Se utilizó exitosamente en el tratamiento de hemangiomas cutáneos capilares de la infancia, induciendo su involución en 17 de 18 pacientes.

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IMIQUIMOD EN EL TRATAMIENTO DE HEMANGIOMAS INFANTILES • El medicamento causa inflamación. La formación de costras y eritema deben considerarse como parte de la respuesta del hospedero en el sitio de aplicación.

• Debe mantenerse un control del grado de inflamación y tratar, si se presenta, impétigo. O. WELSH

DISCUSIÓN • Los efectos adversos como impétigo fueron tratados exitosamente con antibióticos.

• La irritación conjuntival desapareció sin tratamiento.

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BIBLIOGRAFÍA

O Welsh, Z Olazaran, M Gómez, J Salas, B Berman. JAAD, 2004,Vol 51 (4),639-42 Treatment of infantile hemangiomas with short-term application of imiquimod 5% cream.

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GRACIAS POR SU ATENCIÓN

THANK YOU FOR YOUR ATTENTION

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EXITO Paciente # 11 16 semanas tx

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EXITO Paciente # 9 9 semanas tx

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MEJORIA TOTAL Paciente # 7 16 semanas tx

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MEJORIA TOTAL Paciente # 6 13 semanas tx

O. WELSH

MEJORIA TOTAL Paciente # 1 16 semanas tx

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Bibliografía •

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INMUNOMODULADORES TOPICOS FÁRMACOS

• • • • •

Corticoesteroides Imiquimod Resiquimod Tacrolimus Pimecrolimus O. WELSH

VI CONGRESO BIENAL DE LA AMD Y III REUNION CONJUNTA CON LA SOCIEDAD DERMATOLOGICA TEXANA Inmunomoduladores angiogénicos Angiogenic immunomodulators Dr med Oliverio Welsh Investigador Nivel II SNI Profesor Emérito y Coordinador de Investigación Básica Servicio de Dermatología Hospital Universitario UANL Monterrey, México O. WELSH

IMIQUIMOD MECANISMO DE ACCIÓN

• Inmunidad innata: – – – – – –

Interferon alfa IL 6 FNT  Activación de Macrófagos Activación células NK Proliferación y diferenciación de Linfocitos B

• Inmunidad adquirida: – – – – –

IL 1 IL 5 IL 8 IL 10 IL 12 • + L T citotóxico con producción INF  – G-CSF – GM-CSF Int J Dermatol 2002,41(Suppl 1) J Am Acad Dermatol 2000;43:S6-11 O. WELSH

MATERIAL Y METODOS Criterios de Exclusión • • • • • • •

No firmar hoja de consentimiento informado. Edad menor de 2 meses o mayor de 2 años. Tamaño mayor a 5 cm de diámetro. Diagnóstico clínico diferente a hemangioma Tutores no confiables para seguir el protocolo. Tratamiento previo tópico o sistémico. Estar incluidos en otro protocolo de investigación. O. WELSH

Toll protein

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IMIQUIMOD EN EL TRATAMIENTO DE HEMANGIOMAS INFANTILES ESTADO ACTUAL Dr. med. Oliverio Welsh Investigador Nivel II SNI Profesor Emérito y Coordinador de Investigación Básica Servicio de Dermatología Hospital Universitario UANL Monterrey, México O. WELSH

HEMANGIOMAS CAPILARES

–Hemangioma en fresa –Hemangioma juvenil –Hemangioma infantil

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DISCUSION • El número de pacientes tratados es limitado y es necesario incrementarlo para determinar su efecto terapéutico. • Los efectos adversos como impétigo fueron tratados exitosamente con antibióticos.

• La irritación conjuntival desapareció sin tratamiento. O. WELSH

HEMANGIOMAS TIPOS • • • • • •

Hemangiomas capilares de la infancia Hemangiomas congénitos Hemangiomas profundos (cavernosos) Hemangioma telangiectásico Hemangioma tipo Malformación arterio-venosa Hemangiomas múltiples O. WELSH

RESULTADOS BIOPSIA DE PIEL

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TOLL-LIKE RECEPTORS IN DERMATOLOGICAL DISEASE

Human Toll-like receptor activation triggers MyD88-dependent and MyD88-independent signaling pathways resulting in gene transcription. (IJD 125: 1-8, 2005)

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Tiempo de presentación 15 minutos

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HEMANGIOMA TRATADO CON IMIQUIMOD

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HEMANGIOMA INFANTIL SIN TRATAMIENTO

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HEMANGIOMA TRATADO CON IMIQUIMOD

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HEMANGIOMA TRATADO CON IMIQUIMOD

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HEMANGIOMA TRATADO CON IMIQUIMOD

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