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Insuficiencia hepática DEFINICIÓN Para diagnosticar la insuficiencia hepática es muy importante el examen físico, la semiología. Es plurietiológica, es decir, hay muchas causas diferentes que la pueden producir. Definimos la insuficiencia hepática como la incapacidad de la célula hepática para llevar a cabo todos sus procesos metabólicos. No aparece hasta que gran parte de la masa hepática ha sido destruida o está alterada; es un concepto más funcional que anatómico. Una de las manifestaciones más características es la encefalopatía hepática, de la que luego hablaremos.

CLASIFICACIÓN Distinguimos fundamentalmente dos tipos de insuficiencia hepática: la aguda y la crónica.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA Es el auténtico síndrome de insuficiencia hepática, el fallo hepático brusco, multifuncional, que es lo que llamamos insuficiencia hepática fulminante. Hay una alteración funcional del hígado repentina, en un individuo previamente sano, y en menos de 7 días el paciente morirá si no es tratado. Se puede producir por diversas causas, entre ellas:    

Las intoxicaciones por éxtasis, o por paracetamol. La hepatitis producida por virus (A, B, D). Inductores hepáticos como el fósforo blanco (utilizado en las pirotecnias). El alcohol, los fármacos, etc.

Se clasifica como insuficiencia hepática subaguda cuando dura más de 20 días. Anatomopatológicamente se la conocía antiguamente como atrofia amarilla aguda del hígado. El paciente está ictérico, presenta encefalopatía hepática, que es una manifestación de la insuficiencia hepática de carácter neurológico, y una disminución de la tasa de protrombina de menos del 40%.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA Es la más común, presenta manifestaciones clínicas de una enfermedad hepática crónica, a lo largo del tiempo. Tiene múltiples causas, como por ejemplo:       

Virus Alteraciones inmunológicas (lo que llamamos hepatitis autoinmune) Enfermedades de depósito, como la hemocromatosis, producida por depósito de hierro o la enfermedad de Wilson, producida por depósito de cobre Fármacos Alteraciones vasculares Enfermedades infiltrativas Enfermedades por depósitos de grasas (como la esteatosis masiva del embarazo, un cuadro grave) etc.

En todos los casos, a la larga, se producirá el fallo en las funciones metabólicas del hígado. 314

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1. En primer lugar se verá alterada la síntesis y secreción biliar, por lo que los pacientes presentarán ictericia, que es una manifestación clínica primordial que deberemos observar en la exploración física del paciente. 2. En segundo lugar se producirán trastornos metabólicos múltiples, entre los cuales, el más importante es la disminución de la síntesis proteica por parte del hígado. Esto se traduce fundamentalmente en una disminución de la albúmina en sangre (hipoalbuminemia), que producirá ascitis y edemas, y la falta de síntesis de los factores de coagulación sintetizados por el hígado, con lo cual van a aparecer alteraciones en la coagulación. Los pacientes tendrán hemorragias, y se verá alterado el tiempo de protrombina o tiempo de Quick. 3. Por último, el aumento de productos nitrogenados que van a “bypasear” el hígado por la circulación complementaria, van a desviarse, e irán directamente al cerebro, intoxicando al paciente, dando lugar a un cuadro clínico muy característico de la insuficiencia hepática, que se llama encefalopatía hepática. En resumen, las manifestaciones clínicas, los síntomas cardinales de este síndrome van a ser la ictericia, las alteraciones de la coagulación, la encefalopatía hepática y también, básicamente como consecuencia de la hipoalbuminemia, la presencia de edemas y ascitis.

SEMIOLOGÍA En la exploración física tenemos que analizar al enfermo con los 5 sentidos, sobre todo el de la vista, pero en este caso también es importante el olfato, porque una de las manifestaciones clínicas de la insuficiencia hepática es el llamado fetor hepaticus, que explicaremos más adelante. Las manifestaciones clínicas del enfermo con insuficiencia hepática crónica son: 1. Alteraciones cutáneas: las llamadas telangiectasias, que son pequeñas venillas en la superficie, sobre todo en la parte superior del tronco. Las arañas o estrellas vasculares, producidas por una arteriola central de la que irradian numerosos pequeños vasos, semejantes a las patas de una araña, que son dilataciones de vénulas y capilares. Estas manifestaciones cutáneas van a corresponder sobre todo al territorio de la vena cava superior y las veremos en la cara, en el cuello, en la parte superior del tronco y en las manos. Se producen por un exceso de estrógenos, que no son metabolizados por el hígado (lo mismo que ocurre en mujeres jóvenes o en mujeres embarazadas cuando les aparecen pequeñas estrellas vasculares, aunque en este caso no tienen mayor importancia clínica) y en el varón es llamativo y nos ayudará a la hora de diagnosticar la insuficiencia hepática. 2. Eritema palmar: es el enrojecimiento en la palma de las manos de las eminencias tenar e hipotenar. Esta manifestación se da también en otras enfermedades. En este caso se produce por el déficit de metabolismo del estrógeno. 3. La hipertrofia parotídea. No siempre se da. 4. Enfermedad de Dupuytren: Contractura palmar, retracción de la aponeurosis de la palma de las manos. Está también asociada a aquellas profesiones en las que se trabaja con las manos (uso de martillos neumáticos, por ejemplo). 5. Alteraciones endocrinas: muchas veces llamativas. En el varón aparece ginecomastia, ausencia de vello axilar, ausencia de vello torácico, 315

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distribución del vello pubiano de aspecto feminoide, atrofia testicular, disminución de la libido, disminución de la testosterona y, muchas veces, infertilidad. En la mujer aparece amenorrea, atrofia mamaria, diminución de la libido, etc. 6. Alteraciones circulatorias y pulmonares: Puede aparecer taquicardia, pulso saltón y, además, la apertura de las circulaciones colaterales, sobre todo a nivel del pulmón, lo que puede producir cortocircuitos pulmonares con situación de hipoxemia, aunque es poco frecuente. 7. Presencia de fetor hepáticus: Olor característico desagradable, comparado en la literatura al cadáver recién abierto o al olor de ratones enjaulados. Es producido por la eliminación por el aliento de mercaptanos, sustancias derivadas de la metionina, que no se metabolizan adecuadamente a nivel hepático. 8. Ictericia: dato prínceps, es la coloración amarillenta de la piel y mucosas debido a un aumento de la bilirrubina, que se acumula en los tejidos. La bilirrubina aumenta porque el hígado es incapaz de metabolizarla. Es fácil de observar durante la exploración física del paciente. A partir de los 5 mg/dl encontramos ictericia en la piel. Va a ser una ictericia mixta generalmente. 9. Ascitis y edemas: característico de la falta de albúmina. También debido a alteración en el flujo esplácnico. 10. Alteraciones metabólicas: en relación a:  Hidratos de carbono: nos encontramos ante una situación de hiperglicemia, ya que aumenta la demanda de glucosa por parte del hígado y además aumenta la resistencia a la insulina. En cambio en la insuficiencia hepática aguda o fulminante es lo contrario, encontramos una situación de hipoglicemia, porque hay una depleción de los depósitos de glucógeno hepático por déficit de síntesis.  Lípidos: se altera la síntesis de colesterol, el colesterol en sangre baja y encontramos un déficit de lecitin-colesterol-acil-transferasa, que es la encargada de transformar el colesterol. También encontramos alteración de la síntesis de ácidos biliares que dará lugar a esteatorrea. Habrá veces en que un paciente con insuficiencia hepática crónica nos diga que del hígado está muy mal, pero el colesterol lo tiene muy bien. Esto es falso, le ha disminuido el colesterol porque el hígado no lo fabrica, y eso no es bueno.  Proteínas: sobre todo bajan los niveles de albúmina (hipoalbuminemia), que produce ascitis, y de los factores de coagulación. El déficit de factores de coagulación aparece a las pocas horas de producirse la insuficiencia hepática aguda, ya que la vida media de los factores de la coagulación sintetizados por el hígado es muy corta (de 4-6 h), a diferencia de la albúmina, que tiene una vida media más larga (de 12-15 días aproximadamente). El único factor de coagulación no fabricado en el hígado es el factor VIII. Del resto, algunos son factores vitamina K- dependientes, es decir, para que el hígado los sintetice se necesita la acción de la vitamina K y para su absorción se necesita la presencia de sales biliares. Los pacientes con ictericia colestásica, obstructiva, no absorben la vitamina K y por eso pueden tener déficit de la coagulación. Si les administramos vitamina K por vía endovenosa y remontan el tiempo de Quick, decimos que tienen una colestasis de tipo extrahepático, ya que si el problema fuera del propio hígado que no sintetiza los factores de coagulación por fallo hepático, aunque le inyectáramos vitamina K, el paciente seguiría teniendo déficit de coagulación.

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El tiempo de Quick o de protrombina mide la duración de la conversión de protrombina en trombina y en este proceso intervienen los factores de coagulación II, V, VII y X. Se puede expresar en tiempo, pero normalmente en la práctica clínica se expresa en tantos por ciento (100% es el normal), ya que es más sencillo. La consecuencia de la alteración de la coagulación es la diátesis hemorrágica (predisposición a sufrir hemorragias). Si a esto le sumamos por ejemplo, la ruptura de las varices esofágicas, o un tiempo de Quick alargado (situaciones frecuentes en pacientes con patología hepática), será más complicado que ceda la hemorragia, habrá equimosis (depósito de sangre debajo de la piel intacta), epistaxis (hemorragia con origen en las fosas nasales), hematomas importantes a traumatismos mínimos etc. 11. Hipergammaglobulinemia policlonal: los antígenos son recogidos por el sistema venoso esplácnico, no pasan por el hígado, y por tanto no son metabolizados por las células de Kupffer. Estos antígenos van directamente al sistema inmunológico, y serán un estímulo para la médula o el sistema ganglionar, produciendo la hipergammaglobulinemia. 12. Alteraciones ungueales: por la fragilidad de las uñas a veces quedan en palillo de reloj, opacidad blancas que condiciona la desaparición de la lúnula. Es característico de hipoproteinemia o hipoalbuminemia. 13. Encefalopatía hepática: trastorno neuropsiquiátrico generalmente reversible. Hipócrates describía que los pacientes estaban ictéricos, que no se entendía nada de lo que decían, que ladraban como un perro y tenían la bilis en la cabeza. Depende de que exista una alteración hepática y también (y sobretodo) de una circulación complementaria. Los shunts y las derivaciones porto-sistémicas pueden acontecer en pacientes sin enfermedad hepática, por lo tanto también pueden dar encefalopatías ya que llegarán al cerebro las sustancias nitrogenadas procedentes del intestino que no van a pasar por el hilo hepático.

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA Es una manifestación clínica muy importante y característica de la insuficiencia hepática, tanto aguda como crónica. Por eso la vamos a explicar detenidamente en este apartado. Es una manifestación neuropsiquiátrica reversible. Encontramos un paciente ictérico, que no habla bien, no se le entiende, con disartria (dificultades asociadas con la articulación de fonemas), bradipsiquia (lentitud psíquica, mental, del pensamiento), bradilalia (lentitud al emitir palabras), agitado, que dice tonterías, etc. Los productos nitrogenados que están en el cerebro del paciente causan esta manifestación neuropsiquiátrica. En la insuficiencia hepática aguda, para que se dé esta manifestación, es necesario que el hígado falle completamente. En cambio, en la insuficiencia hepática crónica necesitamos la circulación complementaria, la situación de shunt porto-sistémico, el paso de la circulación esplácnica directamente al cerebro (sin pasar por el hígado). Son condiciones sine qua non (necesarias) para que se produzca la encefalopatía. Antiguamente se creía que la encefalopatía hepática era un trastorno puramente funcional del Sistema Nervioso, ahora se sabe que hay una verdadera alteración anatómica a nivel de los astrocitos. Se encuentran afectados el cerebro, cerebelo, putamen, y sobre todo el núcleo pálido. Básicamente hay dos manifestaciones anatómicas, por un lado en insuficiencia hepática aguda encontramos un edema cerebral fácilmente demostrable en exámenes neuroradiológicos y en casos crónicos encontramos una alteración de los astrocitos, que se observan al hacer la autopsia. Estos están en proliferación, agrandados, degenerados y edematosos. No hay alteración de las neuronas.

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FACTORES PATOGÉNICOS O DETERMINANTES Neurotoxinas: fundamentalmente el amoníaco, las benzodiacepinas naturales y el manganeso. Las tres tienen un efecto sinérgico. 1. Amoníaco: es la principal causa de la encefalopatía hepática, por eso las medidas terapéuticas encaminadas a eliminarlo mejoran el cuadro clínico y en experimentos con animales se ha demostrado que si se da NH3 al animal empeora la encefalopatía. El NH3 procede del colon, lo producen las bacterias intestinales, a expensas de la urea y sobre todo de restos proteicos de la alimentación. La concentración en sangre portal es elevada, y el 90% se metaboliza en el hígado. Allí es transformado en urea, que se elimina posteriormente por el riñón. En la insuficiencia hepática disminuye la capacidad de sintetizar urea por parte del hígado, y por eso aumenta el NH3 en plasma, que al entrar en el Sistema Nervioso Central produce la encefalopatía hepática:   

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El NH3 inhibe el metabolismo energético cerebral, el metabolismo de las neuronas. También afecta a la neurotransmisión (lo más importante) deprimiendo la transmisión excitadora, afectando a la conexión entre la neurona y el astrocito. Dentro del astrocito, el NH3 se une al glutamato (principal NT cerebral, 90% sinapsis), que mediante la glutamina-sintetasa sintetiza glutamina. Esta unión de NH3+glutamato hace que se consuma el glutamato y se disminuye la neurotransmisión excitadora. Además se produce un aumento de la neurotransmisión inhibidora por el aumento de la serotonina, porque entra triptófano (precursor de la serotonina) en la neurona por intercambio por la glutamina. Por lo tanto, en la encefalopatía hepática va a predominar la neurotransmisión inhibidora sobre la excitadora.

2. Benzodiacepinas naturales: aumenta su síntesis cerebral, favorecido por el paso de precursores de benzodiacepinas que provienen del sistema esplácnico. Está demostrado que contribuyen a la encefalopatía, ya que a veces a enfermos con encefalopatía se les administra flumacenil, que es un antagonista competitivo de los receptores de las benzodiacepinas, y en un 30% mejora la encefalopatía. Activan la neurotransmisión inhibidora por GABA. 3. Manganeso: es un metal que se elimina por vía biliar. Está aumentado en plasma y en cerebro en enfermos con cirrosis hepática. Se produce una derivación del Mn que está en la sangre hacia el cerebro (bypass) y además existe disminución de Mn por parte del flujo biliar. En la RMN cerebral en fase T1 se observa el depósito de Mn (característico de la intoxicación por Mn), fundamentalmente en los ganglios de la base, y sobre todo en el núcleo pálido. Es causante de las manifestaciones extrapiramidales que tienen estos pacientes. Sobre la encefalopatía hepática aguda, cabe decir que es un enfermedad del astrocito, donde lo que predomina es sobre todo el edema cerebral, los astrocitos están tan edematosos (por acción de la glutamina) que pierden su forma. El edema astrocitario altera la osmolaridad de la célula, pierde su capacidad osmoreguladora. Como consecuencia se produce un trastorno de la neurotransmisión, provocando la encefalopatía.

FACTORES PRECIPITANTES O DESENCADENANTES Tenemos un paciente con una cirrosis hepática más o menos compensada, controlada, pero se descompensa por alguno de estos factores y es entonces cuando se produce la encefalopatía hepática. Es importante identificar el factor desencadenante para poderlo corregir.

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1. Hemorragia digestiva: es uno de los factores más importantes. La más frecuente es la producida por rotura de varices esofágicas, otras veces es una úlcera (siempre tenemos que aclarar la causa de la hemorragia). Hay una extravasación de sangre, que pasa al intestino. La sangre contiene material proteico, que será transformado en material nitrogenado, y finalmente en amonio, por lo tanto aumenta la posibilidad de padecer una encefalopatía hepática. Además, la hemorragia hace que disminuya la volemia y, por lo tanto, disminuye la perfusión hepática, y empeora aún más la función del hígado. En esta situación de hemorragia, de hematemesis (vómitos con sangre) y de melenas (deposiciones negras), el paciente se deshidrata, se hemoconcentra, aumenta la urea plasmática… En el caso de que le hagamos una transfusión de sangre, también se empeorará la situación, ya que la sangre conservada está algo modificada y tiene un alto contenido en NH3. 2. Insuficiencia renal: situación de fracaso renal, frecuente en enfermos hepáticos. A veces se produce por la propia enfermedad, otras veces por la acción de diuréticos (muy utilizados para evitar ascitis), que pueden producir hipopotasemia, y alteraciones ácido-base (alcalosis metabólica). 3. Sedantes: aumentan la acción de las benzodiacepinas naturales. A veces los pacientes hepáticos están excitados, con insomnio y se les da un sedante y entonces entran en situación de encefalopatía. 4. Estreñimiento: antiguamente también se evitaba la dieta hiperproteica, aunque esto es más discutible. Se pensaba que aumentaba el sustrato intestinal para la producción de NH3. En realidad es importante evitarlo porque hace que las heces permanezcan más tiempo en el intestino grueso. También es importante la fabricación de urea por el sistema bacteriano intestinal. Por eso el tratamiento de la encefalopatía hepática fundamentalmente intenta disminuir el pH intracolónico, para que disminuya la absorción de NH3, y modificar la flora bacteriana disminuyendo los bacteroides y los Clostridiums productores de NH3. Esto se hace con sustancias como los disacáridos no absorbibles, entre ellos la lactulosa (enemas de lactulosa, laxantes con lactulosa) o el lactitol, o con antibióticos como la rifaximina o la neomicina (se utilizaba más antiguamente). 5. Infecciones: de orina, pulmonares, etc. Se produce catabolismo en los tejidos, y por tanto aumenta la producción de nitrógeno.

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Otros factores precipitantes son los narcóticos, fármacos, el alcohol (muy común), alteraciones electrolíticas (sobretodo hipocalemia), deshidratación, náuseas, vómitos… paracentesis (se realiza cuando hay una ascitis a tensión), shunts, problemas de oclusión vascular (como la trombosis de la vena portal), y la existencia de un hepatocarcinoma.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS 1. Alteraciones neuromusculares: flapping tremor o asterixis, es un temblor de tipo postural, provocado por la incapacidad de mantener el tono. Puede expresarse en la mano, en la lengua, en los pies… y no es exclusivo de hepatopatía, también puede aparecer por insuficiencia renal crónica, insuficiencia respiratoria, etc. Se explora haciendo que el paciente ponga las manos en extensión, y se observa como no puede aguantar el tono muscular y se produce un “aleteo” arrítmico de las manos. Es expresión de una alteración en el sistema extrapiramidal. 2. Alteraciones mentales: afectan al sueño y a la conciencia. Aparece somnolencia, confusión, estupor y finalmente coma. En la esfera intelectual disminuye la memoria, la atención, hay desorientación, el paciente está bradipsíquico. También se altera la conducta, el paciente puede estar agresivo, eufórico, deprimido, etc. Mientras hacemos la historia clínica, de forma espontánea podemos evaluar en qué grado tiene una pérdida de la memoria o de la atención. Para evaluar:  La memoria le preguntamos si está al corriente de cosas actuales (presidente del gobierno, futbol…), le hacemos repetir un número de 6 cifras a corto plazo, o repetir 3 objetos (parecido a lo que se hace con pacientes con Alzheimer).  La atención se puede medir con un cálculo sencillo (como el cálculo de los 7, consiste en ir restando a cien 7, es lo que sale en la literatura aunque no es muy sencillo…).  La psicomotricidad, ver si tiene disgrafía (dificultad para escribir o dibujar), o apraxia constructiva (dificultad para construir o dibujar formas). Para ello le decimos que repita un dibujo sencillo (una casa, una estrella, una espiral, etc.). Le repetimos la misma prueba a lo largo de los días y así vemos si la encefalopatía mejora con el tratamiento que hemos aplicado. Otra prueba es la conexión ordenada de números colocados al azar, utilizada para diagnosticar encefalopatía hepática mínima o subclínica. Es una prueba más fina, calculamos el tiempo que tarda el paciente en conectar los números y se compara con otras veces que haga la prueba para ver si hay deterioro mental.

CLASIFICACIÓN ENCEFALOPATIA HEPÁTICA 

Mínima o subclínica: Aparentemente el paciente está bien, pero la familia ve que tiene confusiones, accidentes tráfico, multas… En esta situación subclínica se hacen una serie de test, entre ellos el de conexión numérica, y otros de carácter mucho más preciso, que miden la velocidad y precisión motriz, la orientación espacio temporal, la construcción visual, la atención, la memoria… Son test psicométricos y los suele hacer un equipo de psicólogos. 320

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Grado 1: los pacientes están un poco confundidos, pueden estar eufóricos o deprimidos, presentan trastornos de la atención, irritabilidad, insomnio (en consecuencia se les administran sedantes y se empeora la encefalopatía), apraxia constructiva y flapping tremor discreto. También concomitantemente aparecen alteraciones electroencefalográficas (ritmo α 7-8cps) que ayudan al diagnóstico (aunque hasta que no aparecen las ondas delta-δ, que sólo están en una encefalopatía ya más avanzada, el diagnóstico es inespecífico a través del electroencefalograma). Grado 2: el paciente está más confundido, letárgico, se duerme, esta irritado, y muy desorientado. Flapping tremor más evidente (EEG ritmo α 5-7 cps). Grado 3: tenemos que despertar al paciente porque está muy adormecido, comprimiendo la apófisis estiloides o pellizcando la barriga o el pezón, para provocarle dolor. No es capaz de realizar figuras, está muy desorientado, totalmente agitado. Flapping tremor muy evidente (EEG ondas δ). Grado 4: al final llega a situación de coma profundo y ya no se despierta ni ante estímulos dolorosos. En esta situación pueden aparecer alteraciones neurológicas, como el signo de Babinski, la hiporeflexia, el signo de rueda dentada, o manifestaciones extrapiramidales. El EEG es plano.

CLASIFICACIÓN DE CHILD-PUGH La clasificación de Child-Pugh en la insuficiencia hepática nos ayuda en la práctica clínica a la hora de tomar decisiones terapéuticas. La decisión terapéutica más importante es decidir en qué momento un paciente necesita un trasplante hepático. Es importante sabérsela. Se evalúan 5 componentes: ascitis, bilirrubina, albúmina, tiempo de protrombina y encefalopatía. En función de estos valores se asigna una puntuación. A mayor puntuación, mayor gravedad. Tendremos 3 grados: Child A (5-6 puntos) es un paciente poco afectado, Child B (7-9) y Child C (10-15) es un paciente que presenta ascitis a tensión, está casi en coma, tiene albúmina de menos de 2’5 g/dL, la bilirrubina está por encima de 3 mg/dL, y tiene el tiempo de protrombina muy alargado. Estos datos nos ayudan a configurar el paciente tipo para entrar en un programa de trasplante hepático.

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