septiembre 2015

INSUFICIENCIA CARDIACA SUMARIO - Introducción - Definición e importancia clínica - Fisiopatología - Hipertensión pulmonar - Terapéutica o Medidas generales o Farmacoterapia o Esquema general del tratamiento de la insuficiencia cardiaca o Nuevos fármacos para la insuficiencia cardiaca o Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular preservada o Tratamiento de la hipertensión pulmonar - El papel del farmacéutico - Bibliografía

1. Introducción El próximo 29 de septiembre se celebra el Día Mundial del Corazón 2015, promovido por la Federación Mundial del Corazón (WHF) como un instrumento de información y concienciación para que cada persona y cada país se preocupen de proteger la salud cardiovascular, cuya patología es la primera causa de muerte en el mundo. La celebración cuenta con el apoyo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la Organización Panamericana de la Salud (OPS). Durante el Día Mundial del Corazón 2015 se propone llamar la atención sobre la necesidad de favorecer los entornos y volverlos más saludables, logrando evitar enfermedades al corazón, ya sea en los hogares, en el trabajo o en las comunidades. El Día Mundial del Corazón intenta que el gran público conozca mejor los métodos para reducir al mínimo los factores de riesgo, por ejemplo, controlar el peso corporal, hacer ejercicio regularmente y no fumar, entre otros. En colaboración con la OMS, la Federación Mundial del Corazón organiza en más de 100 países diversas actividades, como controles de salud, caminatas organizadas, carreras, sesiones de gimnasia, charlas públicas, representaciones teatrales, foros científicos, exposiciones, conciertos, festivales y torneos deportivos. Entre las diversas enfermedades cardiovasculares, la insuficiencia cardiaca tiene un protagonismo extraordinario por tratarse de una condición patológica particularmente grave y de muy difícil tratamiento.

2. Definición e importancia clínica Según la Sociedad Europea de Cardiología, la insuficiencia cardiaca es el estado en el que el corazón es incapaz de mantener una suficiente capacidad de bombeo sanguíneo, expresada como volumen minuto, en relación con el retorno venoso y las necesidades metabólicas del organismo en cada momento, o cuando solo puede hacerlo a expensas de unas presiones de llenado muy elevadas.

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En este sentido, la disminución del volumen minuto cardiaco es responsable de los signos y síntomas de un deficiente riesgo sanguíneo de los tejidos (hipoperfusión tisular): - Piel: fría y sudorosa - Músculo esquelético: fatiga, astenia, disminución de la tolerancia al ejercicio. - Riñón: oliguria. - Sistema nervioso central: depresión, desorientación. Adicionalmente, la sangre que no puede ser expulsada durante la sístole cardiaca se acumula retrógradamente en el territorio venoso, originando los signos y síntomas de congestión pulmonar (disnea, edema pulmonar) y sistémica (edemas periféricos).

Mecanismos de Figura 1. compensación que se activan en respuesta a la disminución del volumen minuto cardiaco. DMO2: demandas miocárdicas de O2; FS: flujo sanguíneo; PCP: presión capilar pulmonar; RVP: resistencias vasculares periféricas; SNS: sistema nervioso simpático; SRAA: sistema reninaangiotensina-aldosterona; TFG: tasa de filtración glomerular.

En la insuficiencia cardiaca sistólica, la anomalía primaria consiste en un déficit de la contractilidad cardiaca, y se caracteriza por un aumento del tamaño cardiaco (cardiomegalia) y de la presión intraventricular al final del llenado (diástole) del ventrículo izquierdo (presión telediastólica) y una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (< 40%) y del volumen minuto cardiaco. La fracción de eyección es el porcentaje del volumen de sangre que contiene el ventrículo antes de contraerse que es bombeado en cada sístole. En condiciones normales, el corazón expulsa el 50-60% del volumen de sangre durante la sístole, pero puede aumentar hasta un 80-85% durante el ejercicio. Una fracción de eyección inferior al 30-35% indica la presencia de insuficiencia cardiaca sistólica (Tamargo, 2012). Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes con insuficiencia cardiaca presenta una fracción de eyección ventricular izquierda normal y el corazón no está dilatado; en realidad, lo que se observa es una alteración de la distensibilidad ventricular, que dificulta la relajación y aumenta la presión diastólica final ventricular. Es decir, presentan una insuficiencia cardiaca diastólica o con fracción de eyección preservada. En ocasiones, el término insuficiencia cardiaca va asociado a otros, que lo matizan. Por ejemplo, de nueva aparición, cuando es el primer episodio (p. ej., tras un infarto de miocardio extenso); congestiva, que hace referencia al acúmulo de líquidos (edemas) a nivel pulmonar y sistémico; izquierda o derecha, lo que indica cuál de los dos ventrículos es el insuficiente; crónica, cuando se desarrolla a lo largo de meses o años; y aguda, caracterizada por la rápida aparición de los signos y síntomas o por el rápido empeoramiento (descompensación) de una insuficiencia crónica, que

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requiere un tratamiento urgente. Este último cuadro cursa con una reducción brusca e intensa del volumen minuto, síntomas de hipoperfusión periférica y congestión venosa; el cuadro, en ocasiones, culmina en un edema pulmonar. La descompensación de la insuficiencia cardiaca crónica es responsable del 80% de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Finalmente, también debe citarse a la disfunción ventricular asintomática, caracterizada por una fracción de eyección 80 años), y su prevalencia sigue aumentando debido al envejecimiento de la población, la mayor supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y la eficacia de los programas de prevención secundaria en pacientes de alto riesgo. En España, la insuficiencia cardiaca es la causa más frecuente de ingreso hospitalario en personas de más de 65 años, y representa la tercera causa de mortalidad cardiovascular, después de la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular. Además, la calidad de vida del paciente con insuficiencia cardiaca es muy pobre (peor incluso que la del paciente canceroso) y el pronóstico muy sombrío, aumentando la mortalidad con la gravedad del síndrome. Se ha estimado que el 30-50% de los pacientes diagnosticados de insuficiencia cardiaca leve o moderada fallecerá en el plazo de 5 años, mientras que un 50% de los pacientes graves (p. ej., tras infarto de miocardio) fallecerá durante el primer año. La alta prevalencia, las frecuentes hospitalizaciones y las pruebas diagnósticas explican el alto coste que el tratamiento de esta enfermedad conlleva (1-2% del gasto sanitario).

3. Fisiopatología La función de bomba del ventrículo depende de cuatro factores que regulan el volumen minuto, es decir, el volumen de sangre que el corazón bombea en un minuto (figura 2).

Figura 2. Factores que regulan la función ventricular.

La precarga es la presión que distiende al miocardio durante la diástole (dilatación y llenado) y determina el grado de elongación de la célula cardiaca antes de contraerse; equivale a la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. Relacionando la precarga y el volumen minuto, se puede construir una curva de función ventricular en la que se observa que, dentro de ciertos límites, cuanto más se llena de sangre el ventrículo durante la diástole (precarga), mayor es el volumen de sangre expulsado durante la sístole (ley de Frank Starling, figura 3A).

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Figura 3. Relación entre la precarga (A), la poscarga (B) y el volumen minuto. Para el mismo aumento de la precarga, el volumen minuto es mayor cuanto mejor es el estado contráctil del músculo. Lo contrario sucede con la poscarga, que guarda una relación inversa con el volumen minuto. La precarga determina el volumen minuto en el corazón sano, mientras que las variaciones de la poscarga son las que determinan el volumen minuto en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En la insuficiencia cardiaca aumenta la precarga, como consecuencia de la reducción del volumen sistólico – que incrementa la presión y el volumen de sangre (volemia) en la cavidad ventricular al final de la sístole – y del aumento de la volemia. Cuando la precarga alcanza valores >2025 mmHg, el volumen minuto disminuye y aparecen signos de congestión y edema pulmonar. Por su parte, la poscarga es la fuerza que deben desarrollar los ventrículos para enviar la sangre a las arterias aorta (ventrículo izquierdo) y pulmonares (ventrículo derecho), y se equipara a las resistencias vasculares periféricas. Dado que según la ecuación, presión arterial = volumen minuto × resistencias vasculares periféricas, un aumento de las resistencias vasculares hace que disminuya el volumen minuto1. En el miocardio normal, la precarga determina los cambios del volumen minuto, de forma que pequeñas modificaciones de la precarga producen importantes variaciones del volumen minuto, mientras que las variaciones de la poscarga no se acompañan de cambios importantes en el volumen minuto (figura 3A). Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca, la curva de función ventricular se aplana, por lo que cambios importantes de la precarga apenas modifican el volumen minuto. En estas condiciones, las variaciones del volumen minuto dependen fundamentalmente de la poscarga (figura 3B). Esta es la justificación de la utilización de los fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (Tamargo, 2012). La frecuencia cardiaca está controlada por el tono vegetativo. En la insuficiencia cardiaca aumenta el tono simpático y se produce una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumen minuto, pero que no aumenta (o incluso disminuye) la contractilidad cardiaca. La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse y está determinada por la 1

Volumen minuto = Presión Arterial / Resistencias Vasculares Periféricas

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concentración de calcio intracelular libre ([Ca2+]i) en el miocardio durante la sístole a nivel de las proteínas contráctiles y que se encuentra deprimida en los pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica que cursa con bajo volumen minuto (p. ej., posinfarto de miocardio). En los pacientes con insuficiencia cardiaca se ponen en marcha varios mecanismos que intentan compensar la reducción del volumen minuto. Aunque a corto plazo estos mecanismos son beneficiosos, a largo plazo aceleran la progresión natural de la insuficiencia cardiaca y disminuyen la supervivencia del paciente. 1. Dilatación cardiaca (ley de Frank-Starling). El ventrículo insuficiente presenta un aumento de la presión y del volumen ventriculares al final de la diástole (precarga), como consecuencia de la disminución del volumen de eyección (volumen latido) y del aumento del volumen residual que dilata la cavidad ventricular. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen de eyección ventricular durante la sístole (ley de Frank-Starling). Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca la curva de función ventricular es plana y el aumento de la precarga no aumenta el volumen de eyección. Además, el aumento de la precarga tiene dos inconvenientes, ya que incrementa la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión capilar pulmonar, facilitando la aparición de signos de congestión pulmonar (disnea); asimismo, incrementa la tensión de la pared ventricular y las demandas miocárdicas de O2, lo que puede producir o agravar la isquemia cardiaca. 2. Hipertrofia cardiaca. Cuando existe una sobrecarga hemodinámica, ya sea de presión o de volumen, el ventrículo responde con un aumento de la masa muscular. Según la ley de Laplace (T = P × R/2 h), la tensión (T) a la que está sometida la pared ventricular es directamente proporcional a la presión intraventricular (P) y al radio (R), e inversamente proporcional al grosor de la pared ventricular (h). Por tanto, la hipertrofia es un mecanismo compensador que intenta reducir la tensión de la pared ventricular y aumentar la función sistólica. Sin embargo, la hipertrofia no se acompaña de un aumento paralelo de la vascularización coronaria, lo que puede acentuar la isquemia (incluso en ausencia de enfermedad coronaria) y la necrosis cardiaca. Por otro lado, la hipertrofia se acompaña de una marcada fibrosis que altera la arquitectura ventricular, reduce su distensibilidad y acentúa la disminución del volumen minuto. Por tanto, la hipertrofia y la fibrosis aceleran la progresión de la insuficiencia cardiaca y aumentan la morbimortalidad. 3. Activación neurohumoral. La reducción del volumen minuto cardiaco activa diversos mecanismos neurohumorales de signo opuesto, predominando los que presentan propiedades vasoconstrictoras, antidiuréticas y mitogénicas (sistema renina-angiotensina-aldosterona, tono simpático, vasopresina y endotelina 1), y aceleran la progresión de la insuficiencia cardiaca. A corto plazo, la activación neurohumoral produce una vasoconstricción arteriovenosa que ayuda a mantener la presión arterial, redistribuye los flujos sanguíneos (aumenta los flujos cerebral y coronario y disminuye la perfusión a nivel renal, esplácnico y cutáneo) y aumenta la contractilidad y la frecuencia cardiacas. Sin embargo, a largo plazo, la vasoconstricción arteriovenosa aumenta la precarga y la poscarga y reduce aún más el volumen minuto, la retención hidrosalina facilita la aparición de edemas y signos de congestión pulmonar, el aumento de la frecuencia cardiaca facilita la aparición de taquiarritmias e incrementa las demandas miocárdicas de O2 y los efectos proliferativos acentúan la hipertrofia y la fibrosis cardiaca. Además, el aumento de la contractilidad y la frecuencia cardiacas y de las resistencias vasculares periféricas incrementa las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardiaca, la principal causa de IC. Por tanto, a largo plazo, la activación neurohumoral empeora la función ventricular, acelera la progresión de la IC y aumenta la morbimortalidad del paciente. De hecho: 1) los pacientes con IC que presentan los niveles plasmáticos más elevados de renina, angiotensina II (AII), aldosterona, noradrenalina o endotelina 1 presentan menor supervivencia; y 2)

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los agonistas β-adrenérgicos aumentan la mortalidad, mientras que los inhibidores del SRAA y los betabloqueantes mejoran la sintomatología y reducen la morbimortalidad del paciente. Estos hallazgos han sido la base para la utilización de inhibidores neurohumorales en el tratamiento de la IC. ¿Pero cuál es el motivo de la función de bomba del corazón esté deprimida? Los motivos pueden ser múltiples, aunque los más destacables son: a) una disfunción de la contractilidad cardiaca, como consecuencia de la pérdida de miocitos cardiacos, como sucede tras un infarto de miocardio; b) una sobrecarga de presión impuesta al corazón, como consecuencia de valvulopatías (estenosis aortica o pulmonar), coartación aortica o la presencia de hipertensión arterial sistémica o pulmonar; c) una sobrecarga de volumen, como sucede en presencia de hipervolemia, insuficiencia valvular (mitral, aórtica o tricuspídea) y defectos del tabique interauricular o interventricular; d) una disminución del llenado ventricular secundaria a alteraciones de la distensibilidad (hipertrofia y fibrosis cardiaca), hipovolemia, pericarditis constrictiva, valvulopatías (estenosis tricuspídea o mitral), miocardiopatías (dilatada, hipertrófica, restrictiva), taquiarritmias o bradiarritmias. Las taquiarritmias pueden producir IC porque reducen el tiempo de llenado ventricular, disminuyen la participación de la aurícula en el llenado ventricular y aumentan las demandas miocárdicas de O2 y la cardiopatía isquémica. Además, las taquiarritmias crónicas producen una taquimiocardiopatía, una forma de cardiomiopatía dilatada. Las bradiarritmias marcadas también pueden reducir el volumen minuto. En definitiva, la insuficiencia cardiaca representa el estadio final de muchas cardiopatías. Otras causas de IC incluyen infecciones generales y respiratorias, alteraciones metabólicas (hipertiroidismo, feocromocitoma, enfermedad de Cushing), uso de determinados fármacos (betabloqueantes, antiarrítmicos, calcioantagonistas, antitumorales, zidovudina), alcoholismo, colagenosis (lupus eritematoso, esclerodermia, dermatomiositis), sarcoidosis y arritmias cardiacas. En Europa, la cardiopatía isquémica es responsable de hasta un 70% de los cuadros de insuficiencia cardiaca sistólica (casi el 40% de los pacientes ha tenido un infarto de miocardio previo), aunque la hipertensión arterial y la diabetes están presentes en muchos pacientes. El riesgo de insuficiencia cardiaca se duplica en pacientes con hipertensión arterial moderada y se cuadruplica en los que presentan cifras >160/90 mmHg. La diabetes mellitus es un factor de riesgo para la aparición de cardiopatía isquémica y coexiste con la hipertensión arterial, lo que explica por qué en la mujer diabética el riesgo de insuficiencia cardiaca se quintuplica. La New York Heart Association (NYHA) clasifica la IC, según los síntomas y la capacidad de ejercicio del paciente, en 4 clases funciónales. La clase I incluye a los pacientes sin limitación de la actividad física. La clase II, a los que presentan síntomas realizando la actividad física habitual, pero no en reposo; la clase III, a los que presentan síntomas cuando realizan una actividad física más ligera de la habitual; y la clase IV, a los que presentan síntomas de IC incluso en reposo.

4. Hipertensión pulmonar Como se ha mencionado anteriormente, una de las causas principales que pueden deteriorar la función de bomba del corazón es una sobrecarga de presión impuesta al corazón, como consecuencia la presencia de hipertensión arterial pulmonar, que se define como la existencia de una presión media en la arteria pulmonar (PAPm) >25 mm Hg en reposo o >30 mm Hg durante el ejercicio. En realidad, la hipertensión pulmonar es más un estado fisiopatológico que una enfermedad, presentándose en las

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etapas avanzadas de gran parte de las enfermedades cardiacas y pulmonares (en particular, la insuficiencia cardiaca). No obstante, existe también como una enfermedad primaria o idiopática, que se caracteriza por tener una presión de capilar pulmonar venosa normal y cuya causa desconocida. En condiciones normales, los pulmones reciben flujo venoso sistémico desde la arteria pulmonar y sangre arterial a través de la circulación bronquial. La función de esta última es la irrigación sanguínea de las vías aéreas y el flujo a través de este sistema corresponde apenas al 1% del débito cardiaco. De la circulación pulmonar depende la oxigenación de la hemoglobina, la eliminación de partículas y bacterias y la eliminación de dióxido de carbono. La totalidad del débito cardíaco pasa a través de este sistema. La circulación pulmonar se caracteriza por su gran capacitancia y baja presión y resistencia. En reposo, existen amplios territorios capilares sin flujo. El reclutamiento de territorios capilares sin perfusión previa (reclutamiento vascular) y la distensión capilar permiten incrementar el flujo pulmonar de forma muy ostensible sin que aumente la presión arterial pulmonar. En condiciones normales, la presión sistólica de la arteria pulmonar (a nivel del mar), está entre 18 y 25 mm Hg, mientras que la diastólica es de 8 a 10 mm de Hg. Por su parte, la presión venosa pulmonar media es de 6 a 10 mm Hg. Esto supone que la diferencia de presión arteriovenosa que mueve al débito cardíaco a través del lecho pulmonar es de 2 a 10 mm Hg. Los principales síntomas asociados a la hipertensión pulmonar son la disnea de esfuerzo y fatigabilidad ante cualquier ejercicio físico, dolor torácico, síncope e insuficiencia cardiaca derecha. La disnea y fatigabilidad fácil se deben a la dificultad para entregar oxígeno durante actividad física como resultado de la inhabilidad para aumentar el débito cardíaco cuando la demanda aumenta en pacientes con enfermedad pulmonar pura y además por aumento de la presión venosa pulmonar en los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria. Por su parte, el dolor torácico se produce por isquemia ventricular derecha, por flujo coronario reducido ante una masa ventricular aumentada, y presiones sistólicas y diastólicas elevadas. El síncope, que frecuentemente se relaciona al esfuerzo, se produce por un débito muy disminuido, con caída del flujo cerebral, y puede ser exacerbado por la vasodilatación periférica durante el esfuerzo físico. Por su parte, la insuficiencia cardiaca derecha se produce por claudicación del ventrículo derecho. Existen una serie de condiciones que se asocian a mayor incidencia de hipertensión pulmonar, con características histológicas, clínicas, hemodinámicas y pronóstico semejante a la hipertensión pulmonar primaria. Este cuadro clínico observa en algunas enfermedades del tejido conectivo, SIDA, cirrosis y con algunos anorexígenos de tipo anfetamínico y cocaína. En la hipertensión pulmonar secundaria los síntomas suelen ser poco llamativos, generalmente eclipsados por los de la enfermedad de base. La presión en la arteria pulmonar (PAP) depende de la resistencia vascular pulmonar (RVP), el gasto cardíaco (GC) y la presión del flujo de salida (PFS) poscapilar. Cualquier aumento en algunos de estos términos conducirá a hipertensión pulmonar, en la medida que los mecanismos de distensión y reclutamiento vascular pulmonar no puedan responder de forma compensatoria. El aumento de la resistencia vascular pulmonar implica una pérdida de área conjunta del territorio vascular arterial, que puede originarse por una obstrucción vascular, como sucede con los trombos pulmonares, por un estrechamiento de la luz vascular, como ocurre con la vasoconstricción arterial o bien por un engrosamiento de la pared vascular que también estrecha la luz arterial. Por su parte, el incremento del gasto cardiaco sucede cuando existen grandes cortocircuitos vasculares de izquierda a derecha, secundarios a importantes defectos del tabique cardíaco u otras malformaciones congénitas cardiovasculares. No obstante, la causa más común de hipertensión pulmonar es el

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aumento de la presión del flujo de salida, generalmente secundario a disfunción ventricular izquierda, con menor frecuencia por enfermedad de la válvula mitral y sólo en muy raras ocasiones por afectación del territorio venoso pulmonar. La hipertensión pulmonar primaria tiene una incidencia bajísima, de apenas 2/1.000.000 personas, es algo más común en mujeres que en varones (1,7:1) y se presenta más frecuentemente entre la tercera y cuarta década de la vida. Considerada en conjunto, la hipertensión arterial primaria y secundaria tiene una prevalencia de 15-52 casos por millón de habitantes. En condiciones normales la célula del endotelio pulmonar mantiene a la célula muscular lisa en estado de relajación. En la hipertensión pulmonar primaria existe una anomalía del endotelio vascular pulmonar en que se produce un aumento de los mediadores endoteliales vasoconstrictores, así como de los mediadores plaquetarios vasoconstrictores y una disminución de la actividad de canales de potasio del músculo liso, con aumento del calcio intracelular y aumento del tono vascular. Esto impide o dificulta la obtención de un estado de relajación del músculo liso, y en un estado procoagulante que facilita el desarrollo de trombosis. Algunos estudios sugieren que la hipertensión pulmonar primaria puede ocurrir en hasta el 33% de los pacientes con esclerodermia difusa. De hecho, la hipertensión pulmonar puede ser una causa principal de muerte en estos pacientes. La hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda es una entidad fisiopatológica y hemodinámica presente en una amplia variedad de situaciones clínicas que afectan a las estructuras cardiacas izquierdas, como la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; de hecho, actualmente se la considera como un elemento de primer orden en la evaluación cardiológica. En el paciente con insuficiencia cardiaca, la presencia de hipertensión pulmonar y la función del ventrículo derecho son factores determinantes del cuadro clínico, elementos esenciales en la valoración pronóstica y variables indispensables para algunas de las más importantes decisiones terapéuticas. El proceso fisiopatológico se inicia de forma pasiva para luego dar paso a un componente reactivo. Éste, a su vez, tiene un componente reversible con vasodilatadores y otro fijo, cuyo sustrato es la vasculopatía congestiva, esencialmente hipertrofia de la media y fibrosis de la íntima arterial pulmonar (Delgado, 2010). Por su parte, la hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad respiratoria suele ser de grado moderado, con cifras PAP media inferiores a 40 mm Hg. El mecanismo causante de este tipo de hipertensión es la vasoconstricción hipóxica del lecho arterial pulmonar. Otros mecanismos, como la pérdida de vasos pulmonares en el enfisema, la compresión capilar en zonas hiperinsufladas o la hiperviscosidad causada por policitemia pueden agravarla. La enfermedad cardiaca suele ser la causa más frecuente de hipertensión pulmonar, especialmente el fallo ventricular izquierdo secundario a hipertensión arterial sistémica o enfermedad coronaria; menos habitual es la enfermedad mitral o las tumoraciones cardíacas como el mixoma. La obstrucción vascular pulmonar ha de ser extensa para que se desarrolle hipertensión pulmonar ya que, con pulmones sanos, el lecho vascular pulmonar puede obliterarse más del 50 % sin que se eleve de forma significativa la presión de la arteria pulmonar. En estos casos, la obstrucción vascular suele ser secundaria a tromboembolias pulmonares. En este sentido, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica constituye una rara forma de hipertensión pulmonar, que se caracteriza por una remodelación microvascular arterial pulmonar, una desregulación en la proliferación celular vascular y trombosis in situ, todo lo cual conduce a un incremento de la resistencia vascular pulmonar, un anormal tono vascular pulmonar, una disfunción o insuficiencia progresiva del ventrículo derecho y, en última instancia, la muerte del paciente. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica puede ocurrir en pacientes tras la producción de émbolos

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pulmonares o de trombosis venosa profunda e incluso en las áreas vasculares pulmonares no ocluidas se manifiesta la hipertensión pulmonar. Se estima que esta forma de hipertensión pulmonar se desarrolla en los siguientes dos años en el 1-4% de las personas que han experimentado una embolia pulmonar aguda (EMA, 2014). La valoración funcional de la hipertensión pulmonar se realiza en cuatro niveles o clases, desarrolladas a partir de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), modificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta valoración es considerada como altamente predictiva de la supervivencia de los pacientes. Clase I. Sin limitación de la actividad física. La actividad física no produce disnea ni fatiga, dolor torácico o síntomas de síncope. Clase II. Limitación ligera de la actividad física. El paciente es capaz de pasear cómodamente, pero una actividad física normal produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope. Clase III. Limitación marcada de la actividad física. El pacientes está cómodo en estado de reposo, pero cualquier actividad física, incluso menor de lo normal, produce disnea, cansancio, dolor torácico o casi síncope. Clase IV. Los pacientes son incapaces de realizar cualquier actividad sin presentar síntomas. Presentan síntomas de insuficiencia cardiaca derecha, pueden tener disnea y/o cansancio incluso en reposo, aumentan el malestar con cualquier actividad física. Los niveles plasmáticos de la endotelina-1 (ET-1) se correlacionan con la hemodinámica y con la gravedad de las manifestaciones clínicas de la hipertensión arterial pulmonar y de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (Hoeper, 2015). Las endotelinas (ET) son una familia de neurohormonas, de las que la endotelina-1 (ET-1) es la forma más comúnmente sintetizada en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, estando dirigida la mayor parte hacia la zona abluminal del vaso, donde se une a receptores específicos de las células musculares lisas vasculares. La endotelina-1 desarrolla un potente efecto vasoconstrictor (de hecho, es considerada como el vasoconstrictor endógeno más potente, por encima de la noradrenalina y de la angiotensina II), como consecuencia de su acción agonista sobre dos tipos de receptores ETA y ETB, de los que los ETA son considerados como los principales responsables de la acción vasoconstrictora. Esta acción persiste incluso después de que la endotelina-1 se separa del receptor, probablemente como consecuencia de que las concentraciones intracelulares de calcio se mantienen elevadas. En este sentido, el receptor ETA se encuentra fundamentalmente en las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, mientras que los receptores ETB se encuentran también en las células endoteliales. Además del efecto vasoconstrictor agudo, la endotelina-1 es capaz de modular a largo plazo la función celular muscular lisa, a través la afectación de los mecanismos de transducción de las señales nucleares. De hecho, esta última acción moduladora es considerada como la responsable de su participación en la patogénesis de algunas alteraciones proliferativas de las capas internas vasculares, como es el caso de la aterosclerosis, así como en cambios adaptativos que conducen a una remodelación vascular y a una hipertrofia cardiaca. Ha podido constatarse que en hipertensión arterial pulmonar, así como en insuficiencia cardiaca, las concentraciones de endotelina-1 están directamente relacionadas con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades. En definitiva, las acciones primarias ligadas a los efectos de la ET-1 sobre los receptores ETA son la vasoconstricción y la proliferación, mientras que sobre los ETB son vasodilatación, antiproliferación y eliminación de la ET-1. En los pacientes con hipertensión pulmonar, las concentraciones plasmáticas de ET-1 se encuentran multiplicadas por diez y ello se correlaciona con el aumento de la presión en la

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aurícula derecha y con la gravedad de la enfermedad; de hecho, las concentraciones de ET-1 están fuertemente incrementadas en el tejido pulmonar de estos pacientes, fundamentalmente en el endotelio de las arterias pulmonares. Otro elemento fundamental en la regulación de la vasodilatación a nivel pulmonar es el óxido nítrico (NO), que se une a la guanilato ciclasa soluble (sGC), la cual es responsable de la síntesis del GMP cíclico (GMPc), el cual es un mediador vasoactivo que, a través de la vía catalizada por la proteína cinasa dependiente de GMPc y la fosfatasa de la miosina de cadena ligera, provoca la desfosforilación de la miosina – la proteína contráctil – en la musculatura vascular, dando lugar a una relajación de la pared vascular y, en consecuencia, produciendo vasodilatación. Asimismo, el óxido nítrico es capaz de acortar la duración del efecto vasoconstrictor de la endotelina-1, mediante la normalización del calcio intracelular. Sin embargo, el GMPc es metabolizado en el interior celular por un tipo específico de GMPc fosfodiesterasa, concretamente la de tipo 5 (PDE5), presente en las células musculares lisas presentes en numerosas estructuras orgánicas (vasos sanguíneos, tráquea, vísceras y plaquetas, así como en los cuerpos cavernosos del pene). En definitiva, la concentración de GMPc y, en consecuencia, el estado de relajación-contracción de las células musculares lisas vasculares (vasodilatación-vasoconstricción), depende del equilibrio entre la formación y destrucción de GMPc por la sGC y la PDE5, respectivamente (Cuéllar, 2015). En la hipertensión pulmonar, la disfunción endotelial provoca una reducción de la producción de óxido nítrico (NO) y, en consecuencia, una insuficiente estimulación de la vía NO-sCG-GMPc; de hecho, en los pacientes con hipertensión pulmonar se han encontrado niveles reducidos de NO endógeno.

5. Terapéutica Dado su carácter progresivo y su elevada morbimortalidad, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca tiene como objetivos: a) reducir la mortalidad; b) reducir la morbilidad: aliviar los signos y síntomas, mejorar la calidad de vida, corregir las alteraciones hemodinámicas, aumentar la capacidad de ejercicio y reducir las hospitalizaciones; y c) prevenir o retrasar el deterioro de la función cardiaca y el desarrollo de daño miocárdico y de la hipertrofia y la fibrosis cardiacas.

5.1. Medidas generales -

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El paciente (y sus familiares) deben: Conocer los signos y síntomas de su enfermedad (disnea, fatiga, edemas de tobillos y abdomen, número de visitas al lavabo) para valorar la evolución de la insuficiencia cardiaca. La anemia (niveles de hemoglobina α>β2) que aumenta la contractilidad y produce una marcada vasoconstricción arteriovenosa pero menos taquicardia que la adrenalina. Se debe administrar con precaución en pacientes con diabetes, hipertiroidismo, vasculopatías periféricas o trombosis vasculares, y en embarazadas. Por su parte, la adrenalina también es agonista de los receptores α y βadrenérgicos, aunque más beta que alfa (β1=β2>α), con potentes efectos inotrópicos positivos y vasoconstrictores. Sus contraindicaciones y precauciones son obviamente similares a las de la noradrenalina; durante la infusión puede aparecer una marcada vasoconstricción (que limita la mejoría hemodinámica esperada del aumento de la contractilidad y puede producir incluso necrosis de piel y mucosas), palidez, mareos, temblor, taquiarritmias, bradicardia refleja, dolor precordial, dificultad para respirar, ansiedad, cefaleas y un aumento de las demandas miocárdicas de O2.

5.3. Esquema general del tratamiento de la insuficiencia cardiaca De acuerdo con esta evidencia, la Sociedad Europea de Cardiología (McMurray, 2012) ha publicado un algoritmo de tratamiento de los pacientes con disfunción ventricular o con insuficiencia cardiaca asociada a disfunción sistólica que se resume en la Figura 6. Figura 6. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) sistólica crónica según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología. ARAII: antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

En general, tras el diagnóstico de insuficiencia cardiaca se suele recurrir a la combinación de un IECA (enalaprilo, etc.) o, en

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caso de intolerancia a éste tipo, un ARA II (losartán, etc.) con un diurético (habitualmente del asa: furosemida, etc.) con el fin de controlar o mejorar los síntomas y signos más relevantes de la enfermedad. A medida que la enfermedad progresa o deja de estar controlada satisfactoriamente con la anterior combinación, se suele añadir a ésta un betabloqueante (carvedilol, bisoprolol, nevibolol). En el caso de que persista, la recomendación incluye un antagonista de la aldosterona, tal como la epleronona o la espironolactona; y si ello no permitiese un adecuado control de los síntomas de insuficiencia y la frecuencia cardiaca no fuera inferior a 70 latidos/minuto, se recomienda la utilización de ivabradina. En los cuadros en los que se mantenga la insuficiencia cardiaca, debe valorarse la utilización de digoxina o la combinación de vasodilatadores hidralazina-dinitrato de isosorbida. Finalmente, los pacientes con cuadros que no responsan satisfactoriamente al tratamiento farmacológico son tributarios de asistencia mecánica y/o trasplante cardiaco. Se consideran que los medicamentos que han demostrado reducir la mortalidad son los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECA, ARAII, antagonistas de la aldosterona), los bloqueantes β-adrenérgicos y la ivabradina. Por su parte, no modifican significativamente la mortalidad la digoxina y el levosimendán; mientras que los fármacos inotrópicos positivos (dopamina, dobutamina, milrinona) sí parecen incrementarla, a pesar de su utilidad en determinadas situaciones. Hay datos contradictorios sobre si los diuréticos afectan favorable o desfavorablemente, en su caso, a la mortalidad; en cualquier caso, no se discute su utilidad para el control sintomático de la insuficiencia cardiaca (Tamargo, 2012).

5.4. Nuevos fármacos para la insuficiencia cardiaca Son diversos los medicamentos que están siendo estudiados como nuevas opciones para encarar el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Uno de los que más atención está reclamando es una combinación de dos fármacos con mecanismos complementarios, que ha recibido recientemente (7 de julio de 2015) la autorización de comercialización en Estados Unidos (Entresto®). El medicamento en cuestión contiene sacubitrilo y valsartán. El primero – sacubitrilo – es en realidad un precursor de la forma activa (metabolito LBQ657), la cual inhibe la neprilisina, una endopeptidasa neutra. Por su parte, el valsartán es un fármaco bien conocido y ampliamente utilizado que bloquea el receptor de tipo 1 de la angiotensina II, que forma parte del grupo de los ARA-II. Entre los efectos negativos de la hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, cabe destacar la vasoconstricción, la retención renal de sodio y de fluidos, la activación y proliferación del crecimiento celular de las paredes vasculares, y el consiguiente remodelado desfavorable cardiovascular. En este sentido, la inhibición de la neprilisina provocada por el metabolito activo del sacubitrilo bloquea la degradación proteolítica de los péptidos natriuréticos, potenciando así los efectos de estos últimos; entre ellos, cabe destacar la vasodilatación, la natriuresis y diuresis, el incremento de la filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, la inhibición de la liberación de renina y de aldosterona, la reducción de la actividad del sistema nervioso simpático y efectos antihipertróficos y antifibróticos. Por otro lado, el valsartán bloquea los efectos relacionados con la actividad de la angiotensina II sobre sus receptores. Un amplio estudio clínico realizado con este nuevo fármaco (McMurray, 2014), ha demostrado que es capaz de reducir la mortalidad y morbilidad derivada de la insuficiencia cardíaca en torno a un 20%, lo que podría conducir a un replanteamiento de los esquemas terapéuticos actuales de la insuficiencia cardiaca. Este estudio, denominado PARADIGMA-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbility in Heart Failure) tuvo una duración de 27 meses e incluyó a 8.442 pacientes de 47 países con insuficiencia cardíaca con grados II, III o IV, y

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fracciones de eyección ≤40%. Los participantes se distribuyeron de manera aleatoria en dos grupos, uno tratado con Entresto® (200 mg/12 h) y el grupo control, con enalaprilo (10 mg/12 h), ambos por vía oral. Los pacientes de ambos grupos recibieron el resto de medicación que les había sido prescrita antes de su inclusión en el ensayo. La covariable primaria utilizada para determinar la eficacia clínica combinó dos criterios: muerte de origen cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Transcurridos los 27 meses desde el inicio del estudio, el 21,8% de los pacientes tratados con Entresto® habían fallecido o precisado ingreso hospitalario por agravamiento de su insuficiencia cardíaca, frente al 26,5% en el grupo control, tratado con enalaprilo; esta diferencia implica una tasa de riesgo un 20% más elevada para el enalaprilo con relación al Entresto®. No obstante, debe tenerse en cuenta que aunque la disminución del riesgo relativo es significativa, la diferencia absoluta en términos de muerte por cualquier causa, no solo cardiovascular, es solo del 3% (17% vs. 19,8%).

5.5. Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular preservada Como se indicó anteriormente, en el 40% de los pacientes con insuficiencia cardiaca la función sistólica es normal y la fracción de eyección ventricular izquierda esta conservada (≥45%), es decir, que presentan una insuficiencia cardiaca diastólica. Estos pacientes presentan síntomas y signos de alteraciones en la relajación y la distensibilidad ventriculares. En este sentido, la relajación ventricular es un proceso activo que puede verse alterado por múltiples factores, tales como el envejecimiento, un aumento de la poscarga (hipertensión arterial), de la hipertrofia y la fibrosis cardiaca (que aumentan la rigidez de la cavidad ventricular) o la isquemia. Aunque durante mucho tiempo se ha considerado que ningún fármaco era capaz de reducir la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica, actualmente ya se dispone de datos clínicos robustos que confirman la eficacia de los antagonistas del sistema renina-angiotensina, reduciendo la mortalidad por cualquier causa en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada. En concreto, un grupo de investigadores de la Unidad de Cardiología del Karolinska Institutet (Suecia) realizó un estudio prospectivo a partir del Registro Sueco de insuficiencia cardíaca, formado por 41.791 pacientes procedentes de 64 hospitales y 84 consultorios de atención ambulatoria entre 2000 y 2011. De ellos, 16.216 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (con una media de 75 años de edad, siendo mujeres el 46%) fueron tratados (n=12.543) o no tratadas (n=3.673) con antagonistas del sistema renina-angiotensina (Lund, 2012). La supervivencia a 1 año fue del 77% (IC95% del 75% al 78%) en los pacientes tratados frente al 72% (IC95% del 70% al 73%) de los pacientes no tratados, con una reducción del riesgo del 9% (HR=0,91; IC95% de 0,85 a 0,98; p=0,008). Considerando la dosis, la reducción del riesgo relativo fue del 15% (HR=0,85; CI95% de 0,78 a 0,83) para el 50% o más de la dosis objetivo versus ningún tratamiento (P