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INSUFICIENCIA CARDIACA Uso de vasodilatadores en la falla cardíaca Dr. Pastor Olaya.: Residente, Servicio de Cardiología, Hospital Militar Central, Bogotá. Dr. Horacio OreMarena: Jefe Servicios Cardiología, Hospital Militar Central, Bogotá. Inhibidores de las enzimas convertidoras en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca cogestiva Dr. Gilberto Estrada: Sección Hemodinamia, Fundación A. Shaio, Bogotá USO DE VASODILATADORES EN LA FALLA CARDIACA P. OLAYA, H. OREJARENA La falla cardíaca congestiva severa y avanzada se caracteriza por un índice cardíaco reducido, aunque la presión arterial media esté normal o elevada, debido a un aumento del tono arteriolar simpático y de la resistencia vascular sistémica, la cual, mientras mantiene la perfusión de órganos vitales, aumenta la postcarga, comprometiendo aún más el funcionamiento del ventrículo izquierdo (VI). Simultáneamente, el tono simpático aumentado promueve la venoconstricción, reduciendo la capacitancia venosa y redistribuyendo la sangre a las venas centrales y a la circulación pulmonar. Esta derivación de la sangre aumenta la precarga y desencadena congestión venosa sistémica y pulmonar. Los vasodilatadores reducen la postcarga y promueven el vaciamiento ventricular por medio déla reducción de la resistencia vascular periférica y por tanto la impedancia aórtica contra la cual trabaja el VI. Este mecanismo para mejorar el funcionamiento del corazón también tiende a disminuir las dimensiones ventriculares y por lo tanto a reducir los requerimientos miocárdicos de oxígeno. Además, algunos vasodilatadores reducen la precarga mediante la vasodilatación del

sitema venoso, redistribuyendo así la sangre de la circulación central al lecho venoso periférico. Los efectos de un vasodilatador sobre el funcionamiento del VI dependerán entonces de la acción relativa de cada agente en el tono de los vasos de resistencia (postcarga) o de capacitancia (precarga). Una reducción de la precarga, per se, disminuirá el volumen latido y el gasto cardíaco de acuerdo con la ley de Frank-Starling, a menos que la función cardíaca esté marcadamente disminuida y el corazón esté operando en la porción plana de la curva de Frank-Starling. Es posible combinar juiciosamente la reducción de la pre y la postcarga del VI para aliviar la congestión pulmonar y simultáneamente aumentar el gasto cardíaco. Sin embargo, si la precarga es reducida excesivamente, los vasodilatadores pueden disminuir, más que aumentar, el gasto cardíaco y el volumen latido. Los efectos hemodinámicos de los vasodilatadores también dependen en parte del nivel de reposo del tono de los vaos de resistencia y de capacitancia. La reducción de la postcarga causa el mayor aumento del volumen de eyección y del gasto cardíaco en aquellos enfermos que

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muestran la mayor disminución en la resistencia vascular sistémica; a su turno, la mayor caída en la resistencia vascular sistémica ocurre en aquellos pacientes con la más intensa constricción arteriolar en estado basal, esto es, antes del tratamiento con vasodilatadores. Muchos vasodilatadores sistémicos han sido recientemente introducidos y pueden clasificarse bien sea por su efecto predominante de pre o postcarga (Tabla 1) o por su sitio primario de acción (Tabla 2).

Packer y Mueller creen que los vasodilatadores probablemente no están indicados en falla cardíaca a menos que exista una falta de respuesta a los diuréticos o que coexista enfermedad inquémica cardíaca. Inclusive han propuesto patrones hemodinámicos de ICC refractaria: - Indice cardíaco menor de 2.5 L/min/m 2 - Indice de trabajo por latido menor de 25 gr-m/m 2 - Presión de fin dfe diàstole del VI mayor de 15 mm. Renombrados autores sugieren que los vasodilatadores sean usados solamente en presencia de falla cardíaca en estado funcional IV, aquella falla que es rebelde a las medidas convencionales, incluyendo la digital (clasificación de la New York Heart Association). La supresión súbita de algunos vasodilatadores puede precipitar descompensación de la ICC. Tanto la hidralazina como el prazosín pueden producir isquemia miocárdica y au-

mentó de la producción de lactato, debido a la disminución de la presión de perfusión coronaria. Han sido reportados efectos contradictorios de los vasodilatadores usados aguda o crónicamente: después de la administración aguda no se observó aumento de la tolerancia al ejercicio aunque el índice cardíaco sí aumentó. Después de la administración crónica de vasodilatadores, sin embargo, un sostenido aumento del índice cardíaco presumiblemente afectó el reajuste de los mecanismos que controlan el flujo del músculo esquelético lo cual lleva a mejoría de la tolerancia al ejercicio. Vasodilatadores directos: Nitratos. Disminuyen la presión de llenado ventricular derecho e izquierdo debido a una acción

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vasodilatadora directa sobre el lecho venoso de capacitancia. La evidencia actual indica que los nitratos orales son efectivos en el tratamiento de la falla cardíaca crónica severa. Más aún, éstos agentes son fáciles de administrar, la respuesta hemodinámica es usualmente sostenida durante la terapia crónica y los efectos adversos que requieran su suspención son infrecuentes (cefalea, flush, mareos). Sin embargo, en la experiencia de muchos, los beneficios clínicos que acompañan la terapia a corto y largo plazo son modestos, comparados con los resultados obtenidos con otras drogas vasodilatadoras; la mayoría de los pacientes continúan con síntomas incapacitantes de ICC, aunque alguna mejoría haya sido experimentada. Así, muchos médicos usamos los nitratos como coadyuvantes de otros vasodilatadores orales y no como vasodilatadores únicos. La dosis recomendada varía de 100 a 200 mg VO al día, en 3 dosis. Hidralazina: debido a su acción como vasodilatador arterial predominante, la hidralazina primariamente aumenta el gasto cardíaco y disminuye la resistencia vascular sistémica en pacientes con falla cardíaca crónica severa. Aunque la capacitancia venosa poco se altera, la presión de fin de diistole del VI puede ser marcadamente disminuida en pacientes con regurgitación aórtica o mital severas, en quienes la impedancia aórtica juega un papel crítico en la determinación del volumen regurgitante. Los beneficios de la hidralazina son notorios tanto en reposo como en ejercicio. Por desgracia, la hidralazina tiene múltiples limitaciones y desventajas que podríamos resumir, así: - Las dosis requeridas de hidralazina son altamente variables de 50 a 300 mgr. día - Aunque dosis farmacológicamente efectivas sean administradas, la respuesta hemodinámica y clínica puede aún variar grandemente y la mejoría a largo plazo puede no ser observada - Aunque el beneficio sea sostenido, las reacciones adversas pueden hacer suspender el tratamiento. Acta Med. Col. Vol. 9 No. 5, 1 9 8 4

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Debido a las desventajas enumeradas, no es recomendable el uso de la hidrolazina como un vasodilatador de primera línea para pacientes con falla cardíaca severa crónica, excepto para pacientes con regurgitación aórtica grave quienes son particularmente sensibles a las modestas disminuciones de la impedancia aórtica lograda con pequeñas dosis de la droga. Minoxidil: es un vasodilatador arterial potente, similar a la hidralazina; produce mejoría hemodinámica a corto y largo plazo en muchos pacientes con ICC crónica severa. Comparado con la hidralazina, el minoxidil puede tener algunas ventajas: las dosis requeridas parecen ser más uniformes (la mayoría de los pacientes responden a 20 mgr. dos veces al día) y la intolerancia ocurre menos frecuentemente. Sin embargo, la experiencia con ésta droga no es amplia y se han reportado reacciones adversas como retención de líquido que puede ser resistente a la furosemida. Antagonistas neurohumorales: Prazosín: La acción es debida a un efecto bloqueador del sistema nervioso simpático en la circulación periférica (agente bloqueador alfa-adrenérgico postsináptico). Su efecto hemodinámico beneficioso es más evidente durante la administración de la primera dosis. Tal respuesta es por lo general altamente benéfica y no está relacionada con la dosis. Presumiblemente una vez se alcanza el bloqueo alfa-adrenérgico, mayores incrementos de la dosis no producirán mayor inhibición postsináptica. El "síndrome de la primera dosis" descrito en pacientes hipertensos raramente ocurre en pacientes con ICC. La perspectiva del prazosín en el manejo de la falla cardíaca crónica no está aún claro. Es posible que el papel apropiado del prazosín en el manejo de la ICC descanse entre las extremas posiciones de quienes lo consideran uniformemente beneficioso y quienes lo consideran uniformemente inútil. En la experien-

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cia de varios grupos, la droga es efectiva en algunos pacientes, o sea aquellos que no desarrollan tolerancia a sus efectos hemodinámicos a largo plazo, los cuales, por desgracia, sólo alcanzan el 30-40% de los pacientes con ICC severa crónica que han sido evaluados. Trimazosín: tiene efectos parecidos a los del prazosín pero la experiencia en su uso es aún limitada. Captopril: es un potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; produce marcada mejoría hemodinámica durante el reposo y el ejercicio en pacientes con ICC. El tratamiento a largo plazo se acompaña de respuesta hemodinámica sostenida, disminución de la disnea y la fatiga y aumento de la tolerancia al ejercicio. Debido a que sólo 1020 mgr. de captopril son suficientes para inhibir la enzima convertidora de angiotensina, las dosis de 25, 50, 100 y 150 y más mgr. producen efecto hemodinámico casi idéntico. La administración de 25 a 50 mgr. día pueden producir respuesta hemodinámica de más larga duración que la vista con menores dosis. Sin embargo, esta más larga duración no parece ser clínicamente importante y la administración de más grandes dosis con frecuencia se asocia a reacciones adversas. Con base en estos conceptos teóricos, 25 a 50 mgr. tres veces al día pueden ser una dosis uniformemente útil. La tolerancia hemodinámica al captopril ocurre en la terapia a largo plazo pero es infrecuente (10-15%). Tales pacientes manifiestan rápida o gradual pérdida del beneficio hemodinámico visto con la primera dosis y no es revertida por incrementos posteriores. No ocurre deterioro hemodinámico cuando la droga es suspendida. Limitaciones y desventajas del captopril: los episodios de hipotensión son más frecuentes con captopril que con otros vasodilatadores, los cuales usualmente ocurren dentro de las primeras 24 horas de iniciado el tratamiento, particularmente en pacientes que

recientemente han recibido diuréticos IV y en aquellos con severa hiponatremia. Un rash erimatoso maculopapular, pruriginoso ocurre en un 5-8% , usualmente dentro de las primeras 6 semanas. Es la reacción adversa más frecuente que requiere suspensión del tratamiento. — Aumento del nitrógeno ureico puede verse en cerca del 20% de pacientes con ICC en tratamiento con captopril. Esto usualmente ocurre en pacientes con una presión de fin de diástole del VI excesivamente reducida durante tratamiento de largo tiempo y es revertida por una reducción en la dosis del diurético. - La neutropenia y proteinuria son raras cuando el captopril se usa para el tratamiento del ICC debido a que son complicaciones que se presentan con dosis mayores, como las utilizadas para el tratamiento de la hipertensión arterial. En resumen, aproximadamente el 60% de pacientes con ICC severa crónica mejorarán durante el tratamiento a largo plazo con captopril, lo cual contrasta con un 30-40% observado con otros vasodilatadores. Sin embargo un tercio de pacientes con ICC no se beneficiarán del captopril y para estos pacientes la adición o substitución de una segunda línea de terapia con hidralazina, nitratos o prazosín puede estar indicada. Enalapril: un gran grupo de inhibidores de la enzima convertidora de la angitensina, análogos al captopril, está en investigación. El más investigado es el enalapril, el cual tiene una más larga duración de acción que el captopril y además, parece que tiene menos reacciones de idiosincrasia. Los efectos clínicos y hemodinámicos a corto y largo plazo parecen similares a los del captopril. Antagonistas de los canales del calcio: en los últimos tres años ha aparecido gran número de informes acerca de la aplicación de calcioantagonistas como drogas vasodilatado-

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ras en pacientes con ICC crónica severa. De los tres, el más utilizado ha sido la nifedipina. Nifedipina: como la hidralazina y minoxidil es primariamente un vasodilatador arterial y por ésto disminuye la resistencia vascular sistémica y aumenta el gasto cardíaco con mínimos efectos sobre la presión de fin de diistole del VI o del VD. Sin embargo, a diferencia de otras drogas vasodilatadoras, la nifedipina ejerce un efecto inotrópico negativo sobre el miocardio debido a su habilidad para bloquear el transporte transmembrana del calcio en las células musculares cardíacas. En estos pacientes el miocardio parece ser muy sensible a la depresión farmacológica y de esta forma, la falla cardíaca puede ser exacerbada por la nifedipina. Un deterioro similar de la función del VD ha sido observado después de la administración de nifedipina, en pacientes con ICC derecha secundaria a hipertensión pulmonar. Debido al efecto inotrópico negativo de los calcioantagonistas, y que la experiencia cpn estos agentes en pacientes con ICC severa crónica es limitada, nosotros no utilizamos estas drogas como vasodilatadores en tales pacientes, a menos que existan otras razones para su uso (angina, HTA o ambas). Agentes inotrópicos positivos: aunque los más nuevos agentes inotrópicos positivos (Tabla 2) tienen casi todos efecto vasodilatador de postcarga, sólo serán tratados en la parte correspondiente a drogas inotrópicas para el tratamiento de la ICC, en esta misma conferencia. Conclusiones: A pesar de los grandes avances que en los últimos seis años se han hecho

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para el conocimiento de los vasodilatadores, debemos recordar que no hay aún una droga vasodilatadora/inotrópica uniformemente efectiva para el tratamieno de la ICC crónica severa y que el desarrollo de tal agente en el futuro cercano es improbable; todos los agentes actualmente disponibles poseen muchas limitaciones. La falla de la terapia puede ser el resultado de varios factores: — La administración de una droga vasodilatadora inefectiva. — La administración de dosis subterapéuticas de un vasodilatador que de otra forma sería efectivo. — La administración de una droga efectiva a un paciente mal seleccionado. — Falla del vasodilatador en mantener el efecto clínico y hemodinámico inicial. - Presencia de reacciones adversas, y — Falta de alterar apropiadamente la terapia concomitante. Más aún, ningún vasodilatador ha demostrado que reduzca la alta mortalidad que caracteriza a los pacientes con ICC severa. Cuando las ventajas y desventajas de las más recientes drogas para el tratamiento de la ICC severa crónica son críticamente revisadas, es evidente que la inhibición a largo plazo de la enzima convertidora de la angiotensina produce los más marcados y consistentes beneficios clínicos y hemodinámicos. De hecho, el captopril fue la primera droga por vía oral aceptada por la FDA para el tratamiento de la falla cardíaca severa crónica (1982), desde que hace 6 años se propuso el tratamiento vasodilatador para la ICC.

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INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA G. ESTRADA Al hablar de los inhibidores de la enzima convertidora en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, debemos referirnos primero que todo a la comprensión de la fisiopatología del sistema renina angiotensina aldosterona. La renina es una enzima proteolítica producida en la arteriola aferente del aparato yuxtaglomedular del riñon. Tiene un peso molecular de cuarenta mil y una vida media de cuarenta y cinco minutos. Probablemente se produce en la mácula densa (que es un conjunto de células densamente agrupadas en el tubulo contorneado distal), y enviadas a los gránulos de las células yuxtaglomerulares, donde se deposita; además la renina se encuentra en tejidos extrarrenales (cerebro, útero, paredes de vasos sanguíneos). Por sí misma, la renina no es vasoconstrictora. Al referirnos a la liberación de la renina, tenemos que tener en cuenta que existen tres mecanismos principales: 1. Mecanismo barostático renal. 2. Mecanismo de la mácula densa. 3. Mecanismo nervioso simpático. Mecanismo renal: la liberación de la renina se controla por receptores en la arteriola aferente, sensibles a cambios en la presión de perfusión renal. Al disminuir la presión sanguínea relaja las células sensibles al estiramiento y por este mecanismo la liberación de la renina aumenta. Mecanismo de la mácula densa: estas células son las que regulan la liberación de la renina, un aumento de sodio en la mácula densa, inhibe la liberación de la renina y una disminución de éste, aumenta su liberación. Mecanismo nervioso simpático: la estimulación nerviosa simpática de las células yuxta-

glomerulares activa la liberación de la renina. En resumen la liberación de la renina se debe a cambios físicos (presión), químicos (sodio) o nerviosos (simpáticos). La angiotensina es producida por el angiotensinógeno, que es una globulina que actúa en parte como sustrato de la renina. Se produce primariamente en el hígado y como fuente secundaria en las glándulas adrenales. La reacción entre el angiotensinógeno y la renina ocurre en el plasma, linfa y el riñon La renina hidrolisa la unión leucina en el angiotensinógeno para liberar así la angiotensina I. La angiotensina I (AI) es un decapeptido inactivo que no afecta la presión sanguínea o la secreción de aldosterona. Tiene un leve efecto estimulante sobre la médula adrenal, liberando así catecolaminas. Al circular a través de los ríñones y los pulmones la angiotensina I interactúa con la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) para producir la angiotensina II (AII). La ECA es una dictidil carboxipeptidasa con peso molecular de ciento treinta y cinco mil y se encuentra en las células endoteliales vasculares de casi todos los órganos del cuerpo. El pulmón es el principal sitio donde se produce la ECA y también donde se convierte la AI en AII. La ECA se separa el dipeptido terminal leucina histamina, del decapeptido AI para producir el octapeptido AII, una de las sustancias presoras más potentes. La rapidez con que la AI se convierte en AII ocurre en el lapso de un único paso de la sangre a través de la vasculatura pulmonar. La ECA es la misma enzima quinasa II que es responsable de la degradación del vasodilatador bradiquina al separar un dipeptido

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del grupo carboxilo terminal, o sea que la ECA activa al mismo tiempo una sustancia presora potente e inactiva un potente vasodepresor. La AII es un octapeptido que resulta de la interacción de la AI y la ECA en los pulmones y riñones. La AII es 10 a 20 veces más potente que la norepinefrina. Actúa de la siguiente forma: contrae la musculatura lisa de las paredes vaculares, actúa sobre la corteza adrenal estimulando la liberación de aldosterona que produce a su vez un aumento de la retención de sal y agua y por lo tanto es el principal regulador de la secreción de aldosterona; además tiene efecto directo sobre la hemodinámica renal, por acción vasoconstrictora sobre la corteza renal, disminuye así mismo el flujo sanguíneo renal y aumenta la retención salina; actúa además sobre la médula suprarrenal liberando catecolaminas, que a su vez estimulan la liberación de AI. Tiene además acción dipsógena, es decir aumenta el volumen total sanguíneo y por consecuencia aumenta la presión arterial. Refiriéndose al sistema aldosterona, sabemos que tiene como objeto principal el de contrarrestar la depleción salina. El mecanismo regulador de la aldosterona incluye: secreción de la ACTH por la hipófisis, influye en el metabolismo del sodio y el potasio y además tiene acciones sobre el sistema renina angiotensina. La aldosterona es secretada en respuesta a disminución de sodio sérico y a un aumento de potasio en el mismo sistema, la aldosterona hace que el aparato gastrointestinal, las glándulas sudoríparas y principalmente el nefrón retengan sodio y secreten potasio. Esencialmente los niveles altos de renina y AII producen aumentos en la secreción de aldosterona. ' Estas son las acciones fisiopatológicas más importantes del sistema renina angiotensina aldosterona, pero no podemos dejar de mencionar además el sistema quinina-calicreína el cual juega un papel muy importante en las regulaciones de los sistemas de vasopresión y vasodilatación del organismo. Las quininas son potentes vasodilatadores péptidos liberados por enzimas conocidas como precursoras de kininogenasas las cuales Acta Med. Col. Vol. 9 No. 5, 1 9 8 4

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se hallan presentes en el plasma y la linfa y son conocidos como quininógenos o sustratos de calicreína. Las principales kininogenasas son las calicreínas plasmáticas y glandulares aun cuando hay además otras enzimas como la tripsina, la plasmina y la uropepsina que también son capaces de liberar las quininas. Las quininas más importantes son la bradiquinina, la lisbradiquinina (calinina) y la met-lis-bradiquinina. Una vez formadas las quininas se desdoblan rápidamente por enzimas llamadas quininasas las cuales se encuentran en los líquidos y en lós tejidos corporales. La vida media de las quininas es de aproximadamente 15 segundos. Las quininasas más importantes son aquellas que se separan de los aminoácidos terminales, exopeptidasas, mientras que las otras dividen la molécula de quinina en otros sitios que son las endopeptidasas; la endopeptidasa más conocida es una eptidil dipeptidasa, que cataliza la remoción hidrolítica del dipeptido carboxil terminal de las quininas y de la angiotensina I, esta enzima es conocida como la quininasa II o enzima convertidora de la angiotensina la cual es una de las enzimas responsables de la inactivación de la bradiquina y de la activación de la AI a la AII. Explicados estos dos sistemas, nos referimos a la acción de los inhibidores de la enzima convertidora que disminuyen la concentración de AII y/o aumentan la concentración de quininas en los tejidos y el plasma. La acción de los inhibidores de la enzima convertidora es la de reducir la conversión de AI a AII, que a su vez es estimulante de la secreción de aldosterona y por lo tanto la causa de retención de líquidos y de sodio. Los inhibidores de la ECA también disminuyen la degradación de las quininas como la bradiquinina, las cuales tienen acción como liberadores de protaglandinas produciendo efecto vasodilatador, vasodepresor y diurético; tienden a aumentar así mismo los niveles de renina plasmática, principalmente como resultado de la inhibición de un mecanismo negativo de retroalimentación por la angiotensina II en el aparato juxtaglomerular. El uso de los inhibidores de la enzima convertidora en el tratamiento de la

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insuficiencia cardíaca congestiva, que se hallan asociados a bajo gasto cardíaco, se realiza como mecanismo compensatorio para mantener la presión arterial. El aumento en la resistencia vascular sistémica aumenta así mismo la resistencia a la eyección, impedancia o postcarga arterial y por último tiende a reducir el gasto cardíaco, esto lleva a un círculo vicioso, en el que al final se va a tener un bajo gasto cardíaco y una resistencia vascular sistémica elevada. La interrupción de este círculo, disminuyendo la resistencia vascular sistemática es la base para el uso de la terapia vasodilatadora, en la cual se ha visto que mejora el rendimiento cardíaco. El mecanismo por el cual la resistencia vascular se halla aumentada en la falla cardíaca ha sido discutido previamente. En los pacientes en falla cardíaca asociada a bajo gasto, el sistema renina angiotensina aldosterona es estimulado y el aumento de niveles de angiotensina contribuye a su vez a aumentar la resistencia vascular sistémica. La renina liberada por los ríñones cataliza la formación de AI que a su vez se convierte en AII por medio de la enzima convertidora, la cual se encuentra en el lecho vascular; el mecanismo por el cual se estimula la renina en la insuficiencia cardíaca, es por alteraciones en la carga de sodio presente en la mácula densa, debido además a una disminución en la perfusión renal y a un estímulo nervioso simpático renal con el aumento de catecolaminas circulantes, es decir, este mecanismo, como dije anteriormente, es que si se estimula el sistema renina angiotensina aldosterona, va a producir vasoconstricción periférica, un aumento en la resistencia vascular sistémica y por lo tanto mejora a su vez el rendimiento cardíaco; pero si se perpetúa este ciclo el gasto cardíaco va a disminuir más en forma posterior, debido a la alteración y a la falta de respuesta miocárdica en este estado. Se ha visto que con los inhibidores de la enzima convertidora, la administración de 25 mg (captopril) produce una muy buena respuesta hemodinámica en la primera media hora, el gasto cardíaco aumenta significativamente hasta 7 horas después de una sola dosis, la presión capilar pulmonar dismi-

nuye y se mantiene baja, el aumento del gasto cardíaco y la disminución de la presión capilar indican definitivamente una mejoría en el rendimiento cardíaco. También hay una disminución de la resistencia vascular sistémica y de la resistencia vascular pulmonar lo cual lleva a un aumento en la mejoría de los índices de trabajo cardíaco. La frecuencia cardíaca y la presión arterial media disminuyen en todos los pacientes a pesar de que no es un cronotropo básico; en algunos pacientes hay bradicardia que no persiste. En dosis mayores entre 50 y 100 mg. los cambios son similares; la presión de fin de lleno del ventrículo izquierdo disminuye, así mismo hay una disminución en la post-carga del ventrículo izquierdo por lo que demuestra que hay un papel muy importante en la mejoría del rendimiento cardíaco. Se ha demostrado además, que el captopril inhibe la degradación de las bradiquininas y por lo tanto hay una vasodilatación inducida por las quininas con una disminución importante de la resistencia vascular sistémica. Los factores que a su vez aumentan la resistencia vascular sistémica son múltiples, por ejemplo, un aumento en la actividad simpática con la consecuente constricción arteriolar y aumento de la rigidez de la pared vascular debido a la retención de sodio y agua; después de la administración de inhibidores de enzima convertidora, hay una mejoría notable debida a su vez a una disminución en los niveles de las catecolaminas circulantes; se ha visto también disminución significativa del tono venoso periférico en pacientes con insuficiencias cardíacas o severas; a su vez los los inhibidores de enzima convertidora altera el sistema renina angiotensina aldosterona, y llevan a una reducción en la producción de aldosterona lo cual contribuye a reducir el tono venoso periférico, llevando también a una reducción en las presiones tanto sistemáticas como pulmonares. También se ha demostrado que hay un aumento de la FE del ventrículo izquierdo, y en algunos pacientes ha llegado a demostrarse la disminución de los volúmenes ventriculares medidos por ecocardiografia. En resumen, la insuficiencia cardíaca congestiva es un síndrome complejo el cual está

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relacionado no solamente con una falla miocárdica sino también con una gran variedad de mecanismos tanto negativos como positivos. En insuficiencia cardíaca congestiva severa cuando los mecanismos compensatorios como la dilatación miocárdica, el aumento de la contractilidad y la hipertrofia miocárdica, no pueden mantener el débito cardíaco, la vasoconstricción vascular periférica se presenta como una respuesta circulatoria y así mantiene una presión de perfusión adecuada. Cuando el corazón está trabajando sobre la porción plana de curva de Frank-Starling, el volumen latido se vuelve inversamente dependiente de la impedancia. Tres mecanismos primarios han sido comprometidos en la regulación de las resistencias vasculares periféricas en la insuficiencia cardíaca; la actividad nerviosa simpática, el sistema de renina angiotensina y posiblemente la vasopresina. El sistema renina angiotensina puede ser estimulado también pero hay una amplia variabilidad en su respuesta. La vasopresina es un poderoso vasoconstrictor y la concentración plasmática está aumentada en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca severa. El evaluar el papel del sistema renina angiotensina es importante y hemos expuesto brevemente los estudios y cambios hemodinámicos y hormonales durante el tratamiento de la falla cardíaca con los inhibidores de la enzima convertidora. Los inhibidores de la enzima convertidora, especialmente el captopril, deben usarse con cuidado en pacientes con función renal alterada, lupus eritematoso sistémico, o en quienes se hallan expuestos a otras drogas conocidas que afectan los glóbulos blancos o la respuesta autoinmune. En pacientes cón este riesgo particular, debe realizarse una cuenta de leucocitos antes de empezar la terapéutica, y a intervalos de dos semanas en los tres primeros meses del tratamiento.

Interacción con otras drogas. En pacientes con terapia diurética pueden producir hipotensión importante la cual se presenta Acta Med. Col. Vol. 9 No. 5, 1 9 8 4

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en las primeras tres horas de su administración. En pacientes que se encuentran en terapia con drogas vasodilatadoras para tratamiento de la falla cardíaca debe ser administrado con cuidado. En pacientes con betabloqueadores pueden aumentar su efecto antihipertensivo. En aquellos pacientes que se encuentran en terapia diurética con agentes ahorradores de potasio puede aumentar significativamente el potasio sérico. En el embarazo deben usarse con precaución aun cuando no se han observado efectos de tipo teratogénico. Para uso pediátrico no hay una buena experiencia en el tratamiento y el manejo de la falla cardíaca con captopril, por lo tanto la dosis debe ser comparable a la usada en los adultos de acuerdo con el peso. Reacciones adversas. Renales. 1 a 2% de los pacientes han desarrollado proteinuria e insuficiencia renal. Hematológicos. Neutropenia y granulocitosis se presenta en cerca de 0.3% de los pacientes. Dermatológicos. "Rasch cutáneo", usualmente leve de tipo máculo papular se ha presentado en cerca de 10% de los pacientes durante las primeras cuatro semanas de la terapia. Cardiovasculares. En cerca del 2% de los pacientes hay hipotensión; debido a ésta se puede presentar taquicardia, dolor torácico. Cerca del 7% de los pacientes desarrollan disminución o pérdida de la percepción de gusto, reversible. Se ha encontrado elevación de las enzimas hepáticas en unos pocos pacientes. La ictericia colestática es muy rara y ha sido reportada alteración hepatocelular con colestasis secundarias. El captopril debe ser usado siempre media a una hora antes de las comidas, la dosis debe ser individualizada y de acuerdo con la respuesta de cada uno de los pacientes.

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BIBLIOGRAFIA B R O O K S N, C A T T E L L M., PIDGEON J, BALCON R. Unpredictable response to nifedipine in severe cardiac failure. Br Med J 1980; 2 8 1 : 1 3 2 4 . F R A N C I O S A JA, B L A N K RC, COHON JN. Nitrate e f f e c t s on cardiac left ventricular o u t f l o w resitance in chronic cogestive heart failure Am J Med 1 9 7 8 ; 6 4 : 2 0 7 . MASSIE B, P O R T S T, C H A T T E R J E E K, et al. Long-term vasodilator t h e rapy f o r heart failure: clinical response and its relationship to h e m o d y n a m i c m e a s u r e m e n t s . Circulation 1981; 6 3 : 2 6 9 . PACKE R M., LE J E M T E L TH. Physiologic and pharmacologic d e t e r m i n a n t s of vasodilator response: a conceptual f r a m e w o r k for r a t i o n a l drug t h e r a p y for chronic heart

failure. Prog Cardiovasc Dis 1 9 8 2 ; 2 4 : 2 7 5 . PACKER M, M E L L E R J, M E D I N A N, et al. D e t e r m i n a n t s of drug response in severe chronic heart failure. I. Activation of vasoconstrictor f o r c e s during vasodilator therapy. Circulation 1979; 6 4 : 5 0 6 . PACKER M. N e w perspectives in therapeutic application of nitrates as vasodilator t h e r a p y for swere chronic heart failure. Am J Med 1983; 7 4 : 6 1 . R O M A N K I E W I C Z - J A , B R O G D E N R N , H E E L RC, et al. Captopril: an u p d a t e review of its pharmacologic properties and t h e r a p e u t i c efficacy in congestive heart failure. Drugs 1983; 2 5 : 6 . V L A S S E S PH, F E R G U S O N RK, C H A T T E R J E E K. Captopril: clinical pharmacology and benefit-to-risk ratio in h y p e r t e n s i o n and congestive heart failure. Pharmacot h e r a p y 1981; 2 : 1 .