Insuficiencia cardiaca!

DIGITALICOS.! OTROS CARDIOTONICOS!

Insuficiencia cardiaca!

• Prevalencia directamente proporcional a la edad! (< 60 años: 1% ; > 80 años: 10%)! ! • Una de las causas más frecuentes de ingreso en! pacientes mayores de 65 años! ! • Principal causa de muerte por cardiopatía! ! • Mortalidad a 5 años del 50-60%!

Insuficiencia cardiaca! • Mecanismos compensatorios de la ! volumen/minuto:!

Situación patológica en la que el corazón es incapaz de mantener un volumen/minuto adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares!

Hipoperfusión tisular! • fatiga ! • baja tolerancia al ejercicio!

Acumulación retrógrada! de sangre no expulsada! • Congestión pulmonar ! (edema, disnea)! Flórez J. Farmacología humana.4ª ed!

Insuficiencia cardiaca!

Insuficiencia cardiaca!

• Factores que regulan el volumen/minuto:!

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca!

Fármacos inotrópicos positivos! • " la contractilidad cardiaca!

• Diuréticos! ! • Inhibidores de sistema renina-angiotensina- ! !aldosterona! ! • Vasodilatadores! ! • Bloqueantes adrenérgicos! ! • Cardiotónicos (Fármacos inotrópicos positivos)!

• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa! # Glucósidos cardiotónicos! ! • Fármacos que " los niveles de AMPc ! # Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina! # Inhibidores de la PDE III! # Glucagón! ! • Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+! de las proteínas contráctiles! !

Antecedentes históricos!

Glucósidos cardiotónicos!

• William Withering! # “An account of the foxglove and some of its medical uses”! (1785) …..”poseen un efecto sobre el movimiento del corazón!

• Ouabaína! • Estrofantina!

no observado aun con ninguna otra medicina…”!

! Strophanthus gratius! William Withering!

• Digitoxina! • Digoxina! Digitalis purpurea!

• Bufadienólidos! !

Digitalis lanata!

Digitálicos!

Bufo marinus!

Glucósidos cardiotónicos: estructura! • Ej: Digoxina!

Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! • Fijación específica, con alta afinidad y saturable a la subunidad $! de la Na+/K+ ATPasa!

• Descubierta en 1957!

*!

Azúcares! liposolubilidad, potencia,! caract. farmacocinéticas!

lactona*!

Aglicona o genina (digoxigenina)! actividad farmacológica! (*efecto inotrópico positivo)!

Jens Christian Skou! Premio Nobel Química! (1997)!

Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!

Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! • Homeostasis del calcio!

Sitio de unión! de K+ y glucósidos! cardiotónicos!

3 Na+!

Ca2+!

Ca2+! CDL!

&%

%$3Na+!

Ca2+!

CDV! +++++! --------!

Ca2+! goteo ( leak )!

Ca2+! ATPasa!

ATPasa!

Sitio de unión! de Na+!

Ca2+!

R.S.!

Ca2+!

retículo! sarcoplásmico!

2 K+!

• bloqueo de Na+/K+ ATPasa # "[Na+]i! # activación de intercambiador Na+/Ca2+!

Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! • Homeostasis del calcio!

Na+!

Ca2+! CDL!

Ca2+! Ca2+!

Ca2+! ATPasa!

ATPasa!

R.S.!

Ca2+!

retículo! sarcoplásmico!

Ca2+! CDV! +++++! --------!

Ca2+! goteo ( leak )!

Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!

Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción!

Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos! Efectos cardiacos directos! ! !! " [Ca2+] ! ! ! !! !! ! ! " fuerza contráctil! (mejora perfusión)!

!

Flórez J. Farmacología humana.! 4ª ed!

Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos! Efectos cardiacos indirectos:! ! • ! tono simpático compensatorio! • " actividad vagal central # " transmisión muscarínica cardiaca! ! ! ! ! ! frecuencia cardiaca! ! conducción SA! ! ! ! A [ ] tóxicas:! ! conducción AV! ! bloqueos de conducción! (uso como antiarrítmico)! !

activación de canales de K+! #  ! potencial de acción! #  ! periodo refractario (QT)! !

A [ ] tóxicas:! Despolarización! # postpotenciales oscilatorios! # focos ectópicos # arritmias! !

Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos! Efectos vasculares:! ! • ! tono simpático y activación SRA compensatorio! ! vasodilatación! ! ! Efectos renales:! ! • ! tono simpático y activación SRA compensatorio! ! " perfusión renal!

efecto natriurético!

! volemia!

Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos!

Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos! Digoxina! ! • Administración oral (i.v.)! • Biodisponibilidad 70-80 %! • Unión a proteínas ~ 25 %! • Amplia distribución (Vd: 4-7 l/kg) # corazón, riñón, hígado! • Paso de BHE y placenta! • Metabolismo escaso (10-20 %)! • Eliminación ! !. renal por filtración glomerular (70-80 % sin metabolizar)! !. biliar (30% sin metabolizar) # circulación enterohepática!

• " perfusión tisular! • mejora de los signos de congestión pulmonar! • " tolerancia al ejercicio!

• t1/2 ~ 35-45 h! !

Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos! Pauta de digitalización con digoxina ! • Dosis de digitalización (al inicio del tratamiento)! !Generalmente, se administra de forma fraccionada.! !Adulto: 9-12 µg/Kg (≈ 0,75 mg)! !Se ajusta según edad y función renal! ! • Dosis de mantenimiento (diaria): ! !Se alcanzan los niveles terapéuticos en 7 días (5 veces la t1/2)! !Adulto: 3-6 µg/Kg/día (≈ 0,25 mg/día)! !Se ajusta según edad y función renal! ! • Niveles de digoxinemia (entre 0,5-2 ng/ml).! !Se valora junto con la clínica, ECG y potasemia! !Hasta un 10% de pacientes presentan toxicidad! !Niveles de ≈1ng/ml presentan la mejor relación beneficio/riesgo!

Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos! Digitoxina! ! • Se metaboliza en parte a digoxina! • t1/2 ~ 5-7 días! ! Ouabaína! ! • Administración i.v. (no se absorbe por vía oral)! • Urgencias hospitalarias!

Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos! Alteraciones cardiacas:! ! • Arritmias cardiacas! !Extrasístoles (focos ectópicos)! !Taquicardias!

Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos! Alteraciones gastrointestinales:! • Anorexias, vómitos, diarrea, dolor abdominal! ! Alteraciones neurológicas y psiquiátricas:! • Cefaleas, fatiga, neuralgias!

!Fibrilación ventricular!

• Desorientación, confusión mental, psicosis!

! • Bloqueo de la conducción! # bradicardia! # bloqueo y paro cardiaco!

(especialmente en ancianos)! !

Alteraciones visuales:! • Visión borrosa, halos!

!

• Percepción de colores alterada!

!

(acumulación en el nervio óptico)!

!

Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos!

Glucósidos cardiotónicos: intoxicación! • Rango terapéutico estrecho! !

Alteraciones endocrinas:! • Inhibe el metabolismo de &-estradiol: hiperestrogenismo! # ginecomastia, galactorrea! ! Interaqcciones:! • Digitálicos de asa y tiazidas: ¡¡hipopotasemia!!! !

! ! ! ! ! !

Niveles ! terapéuticos!

! !

Flórez J. ! Farmacología humana.4ª ed!

! !! # ¡MONITORIZACION!!

Glucósidos cardiotónicos: intoxicación!

¡Precaución con función renal disminuida!! ! !

Glucósidos cardiotónicos: intoxicación! Tratamiento de la intoxicación:! ! !• Suprimir digoxina! !

! !. Enfermedad renal!

!

!. Ancianos!

!

!. Niños!

!• Administrar K+ (oral, i.v.)# desplazamiento! ! !• Anticuerpos antidigoxina (i.v.)! (fragmentos Fab)!

Y

!

Eliminación renal!

Edad, función renal y aclaramiento de digoxina!

Glucósidos cardiotónicos: indicaciones terapéuticas! !• Insuficiencia cardiaca! ! (en pacientes tratados con inhibidores del SRA! o con &-bloqueantes)! ! !• Arritmias supraventriculares! (Nodo AV: ! frecuencia ventricular)! !!

Fármacos inotrópicos positivos!

• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa! # Glucósidos cardiotónicos! ! • Fármacos que " los niveles de AMPc ! # Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina! # Inhibidores de la PDE III! # Glucagón! ! • Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+! de las proteínas contráctiles! !

Fármacos que aumentan los niveles de AMPc!

Fármacos simpaticomiméticos! dopamina ! ! !dobutamina! ! ! ! ! ! ! • Efecto inotrópico y cronotrópico positivo (&1)! Efecto vasodilatador (&2)! ! • Administración i.v. en insuficiencia cardiaca grave! t1/2 muy breve (min)! ! • Náuseas, vómitos, cefaleas, taquiarritmias! ! • Taquifilaxia! ! ! ! ! !!

Flórez J. Farmacología humana.4ª ed!

Fármacos inhibidores de la PDE III! amrinona !

! !

! !

!milrinona! ! !!

! • Efecto inotrópico y cronotrópico positivo y vasodilatador! ! • Administración oral (i.v.) en pacientes refractarios a otros! tratamientos o en espera de transplante! ! • Numerosos efectos adversos: hipotensión, ! alteraciones digestivas, erupciones cutáneas! ! • " mortalidad a medio plazo!

Péptidos relacionados con el control de la glucemia ! Glucagón! ! - Polipéptido de 29 aminoácidos sintetizado en las céluas $pancreáticas.! ! - Acciones opuestas a la insulina: estimula glucógenolisis y gluconeogénesis, reduciendo la glucogenogénesis. ! - Activa adenilato ciclasa y aumenta el AMPc.! ! Usos terapéuticos! - Hipoglucemia por sobredosificación de insulina.! ! - Insuficiencia cardiaca aguda producida por beta-bloqueantes (escasa eficacia).!

Fármacos inotrópicos positivos!

• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa! # Glucósidos cardiotónicos! ! • Fármacos que " los niveles de AMPc ! # Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina! # Inhibidores de la PDE III! # Glucagón! ! • Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+! de las proteínas contráctiles! !

Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio! Levosimendán! ! ! ! ! ! ! • Unión a la troponina C sin modificar el calcio intracelular. No aumenta! !el consumo de ATP! ! • Activación de canales de K+ sensibles a ATP! # vasodilatación sistémica y coronaria! ! • No modifica frecuencia cardiaca o presión arterial! ! • Vía i.v. en pacientes hospitalizados! ! • Cefaleas, náuseas, hipotensión!