INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

D r a . A n a Rosa R i n c o n Sanchez M . e n C, F e r n a n d o M a g d a l e n o V e r d u z c o CUSC-Uniuersidad de Guadalajara Dr. J. Roberto V a l l e A g u i l e r a Dr. Ricardo Espinosa T a n g u m a Universidad Autdnoma de San Luis Potosf Dr. Jose Luis Gongora A l f a r o Uniuersidad Autdnoma de Yucatan Dr. F e r n a n d o J a r a m i l l o Juarez Uynversidad Autdnoma de Aguascalientes

Introduction

Se conoce como interaccion farmacologica a la modification del efecto de un medicamento por la accion de otro (u otros), cuando estos se administran de manera conjunta. Esta interaccion tambien se puede dar entre los farmacos con sustancias endogenas, alimentos y bebidas. En las interacciones farmacologicas puede haber una disminucion en la intensidad del efecto de un medicamento o u n aumento en la magnitud de ese efecto. En el primer caso hablamos de antagonismo /armacologico, mientras que en el segundo se trata del fenomeno de sinergismo /armacologico. En ambos casos no se obtiene el efecto terapeutico deseado, de alii la importancia de conocer las interacciones farmacologicas en el campo de la medicina. En este contexto, el sinergismo y el antagonismo farmacologicos pueden danar la salud del paciente, por lo que hay que conocer estas interacciones para prevenirlas o tratarlas; ejemplo, la toxicidad producida por el consumo simultaneo de bebidas alcoholicas (etanol) con farmacos que deprimen al sistema nervioso central. Sin embargo, tambien puede haber interacciones utiles entre los medicamentos cuando estas permiten disminuir la dosis para alcanzar el efecto terapeutico o bien para prolongar la vida media de uno de los farmacos asociados. Estas interacciones se presentan en las distintas fases de la farmacocinetica (absorcion, distribution, metabolismo y excretion), asi como en los sitios y mecanismos de accion de los farmacos (farmacodinamia). Por ello, en este capitulo se describiran las principales interacciones de los medicamentos en relation con su farmacocinetica y farmacodinamia. Interacciones farmacocineticas

Por modificaciones en la absorcion Cuando dos o mas medicamentos son administrados por via oral pueden interaccionar en el tubo digestivo produciendo aumento o disminucion de su absorcion. Esto puede ser debido a interacciones de tipo fisicoquimico, por alteration de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento del estomago, por cambios en la flora intestinal, por daho de la mucosa o por la presencia de farmacos vasodilatadores.

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Alteration de la motilidad gastrointestinal y del uaciamiento gastrico Los cambios en la motilidad gastrointestinal pueden afectar tanto la velocidad de absorcion como la cantidad de farmaco absorbido. La importancia de las interacciones que se producen por cambios en la motilidad se relaciona con el inicio de la accion del farmaco afectado (latencia). Los catarticos aumentan la motilidad gastrointestinal y pueden disminuir la absorcion de los medicamentos por su traslado mas rapido hacia el colon, en donde la absorcion de los farmacos es pobre. Ademas, como la mayoria de los farmacos se absorbe en el duodeno, cuando se administran medicamentos que alteran la velocidad de vaciamiento del estomago pueden afectar la absorcion de otro farmaco. La propantelina es u n farmaco anticolinergico que reduce la motilidad gastrointestinal, disminuyendo asi la velocidad de vaciamiento gastrico; a su vez, la metoclopramida estimula la motilidad del tracto gastrointestinal superior, por lo tanto, ambos son antagonistas fisiologicos y ademas pueden interaccionar con otros farmacos (Cuadro 10-1).

Farmaco

Efecto

Propantelina

Retrasa el vaciado gastrico y reduce la absorcion de paracetamol. Disminuye la absorcion de clorotiazida, aumenta la del etanol, levodopa,

Metoclopramida

litio y paracetamol.

Cuadro 10-1. Interacciones de farmacos que retrasan el vaciamiento gastrico.

Efectos por cambios del p H del estomago Cuando u n farmaco es u n acido o una base debil se puede disociar o ionizar. El grado de ionization depende del pH del medio y del pKa del farmaco o logaritmo negativo de su constante de disociacion (Ka). Cuando el valor del pKa del farmaco es igual al pH del medio en el que se encuentra, la mitad de sus moleculas estaran ionizadas y la otra mitad sin ionizar. Dado que la fraction ionizada de un farmaco es poco liposoluble, lo anterior se relaciona con la capacidad del farmaco para atravesar de forma pasiva las membranas plasmaticas de las celulas. La interaccion farmaco-farmaco asociada a los antiacidos locales es un ejemplo que merece atencion. Se podria pensar que estas interacciones son escasas o de poca importancia, dado que los antiacidos locales son farmacos que han sido sustituidos por otros mas eficientes como los inhibidores de los receptores H2 para la histamina y los inhibidores de la bomba de pro tones en el estomago (omeprazol). Por el contrario, es bien conocido que el uso de antiacidos locales se ha incrementado en los ultimos ahos, debido al aumento en la incidencia de enfermedades asociadas a la hypersecretion de acido gastrico y a la facilidad con la que estos medicamentos son adquiridos en cualquier farmacia o tienda de autoservicio. Los antiacidos locales son bases debiles asociadas a cationes polivalentes (Ca , Mg , Al ) que pueden modificar la velocidad y/o cantidad de absorcion de farmacos administrados simultaneamente. El mecanismo de este efecto es diverse Los cationes polivalentes pueden formar complejos insolubles con algunos medicamentos, lo 2+

210

FARMACOLOGfA GENERAL

2+

3+

que disminuye su biodisponibilidad. Ejemplos de farmacos que pueden sufrir este tipo de interaccion son los antibioticos de la familia de las tetraciclinas y de las fluoroquinolonas. Una manera de evitar la interaccion es ingiriendo el antiacido cuatro horas antes o dos horas despues de haber administrado el farmaco que puede ser afectado. Otro mecanismo de interaccion es el de u n farmaco de naturaleza acido debil cuya solubilidad depende del pH del medio en el que se encuentra disuelto. Tomemos el caso de algunos antiinflamatorios no esteroideos que se absorben mejor en el estomago porque el pH fuertemente acido se opone a la disociacion de los acidos debiles. En este caso, la alcalinizacion del jugo gastrico puede alterar su solubilidad y, con ello, su velocidad de absorcion y la magnitud de la misma. Relacionado con lo anterior, seria de esperarse que el efecto de los farmacos con mayor eficiencia para disminuir la acidez del estomago, como seria el caso de los bloqueadores de receptores H2 para histamina y de los inhibidores de la bomba de protones.fuera que la de los propios antiacidos locales. Ejemplo de este tipo de interaccion es el acido acetilsalicilico, que cuando es administrado junto con u n antiacido disminuye su biodisponibilidad y, como consecuencia, tambien disminuye su efecto. Por ello, es m u y importante mencionar que la aparicion de medicamentos que combinan u n antiacido local con u n inhibidor de los receptores H2 para histamina o de la bomba de protones, deben poner en alerta a los medicos por sus posibles interacciones con otros medicamentos administrados de manera simultanea. Efectos por la mala absorcion Algunos pacientes pueden presentar mala absorcion por diferentes causas, como: enfermedades de la mucosa gastrointestinal, diarrea, intolerancia a la lactosa, insuficiencia pancreatica, atrofia de la m u cosa secundaria a la malnutrition y cambios en la flora intestinal. En efecto, debe recordarse que la flora intestinal es importante para sintetizar vitamina K y, ademas, puede reactivar a los farmacos conjugados con sustratos endogenos, como el acido glucuronico y el radical acetato, que son depositados j u n t o con la bilis en el duodeno. Los antibioticos que dahan a la flora i n t e s t i n a l d i s m i nuyen la sintesis de v i t a m i n a K, lo que aumenta el efecto de los anticoagulantes que compiten en el higado con esta vitamina. Los antibioticos tambien pueden provocar en ocasiones la mala absorcion de otros farmacos y nutrientes. La neomicina provoca u n sindrome de mala absorcion en tratamientos prolongados y, ademas, se inhibe la absorcion de otros farmacos como la penicilina, la vitamina B , el metotrexate y la digoxina. El carbon vegetal activado que es u t i l para el tratamiento de la sobredosis de farmacos o para eliminar otros materiales toxicos puede afectar la absorcion de farmacos en dosis terapeuticas. Los iones metalicos que se encuentran en los produetos lacteos y los antiacidos pueden formar complejos con los farmacos, disminuyendo con ello su absorcion. 12

Por modificaciones en la distribution Estas interacciones se pueden producir por alteraciones del flujo sanguineo tisular; modificaciones en la captation, union y salida de los farmacos de los tejidos; por desplazamiento de los medicamentos unidos a las proteinas plasmaticas y por modificaciones del pH sanguineo.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

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Cambios en el flujo sanguineo El aclaramiento de farmacos con elevada biotransformation y extraction hepatica (como la lidocaina y el labetalol) depende de la cantidad de farmaco que llega a este organo, lo que a su vez se relaciona de manera directa con el flujo sanguineo del higado y el gasto cardiaco. Por lo tanto, los medicamentos que afectan el gasto cardiaco pueden disminuir el flujo de la sangre en el higado y el aclaramiento de los farmacos con las caracteristicas antes descritas. Tal es el caso de los medicamentos beta-bloqueadores y antiarritmicos. Efectos por cambios en la union a proteinas Luego de ser absorbidos, los medicamentos se distribuyen con mayor o menor rapidez en los tejidos corporales. Aunque disueltos en el agua del plasma, muchos farmacos se transportan unidos a las proteinas plasmaticas (albumina, lipoproteinas, glicoproteinas alfa y beta, gamma-globulinas). El alcance de esta union varia enormemente, ademas, la union de los farmacos a las proteinas del plasma es reversible y se presenta u n equilibrio entre las moleculas unidas y las libres. Este equilibrio de union es dinamico, ya que algunas moleculas se metabolizan y otras se excretan. Dependiendo de las concentraciones del farmaco y de sus afinidades relativas por los sitios de union, u n medicamento puede competir con otro y desplazarlo del sitio al que esta unido. Debido a que la albumina es ligeramente basica, los farmacos acidos o neutros se unen principalmente a ella. Si las moleculas de los farmacos saturan los sitios de union de la albumina, luego se uniran a las lipoproteinas. Los farmacos de perfil basico se unen a la alfa-1 glicoproteina acida. Esto es importante, ya que diversas patologias pueden afectar los n i veles de albumina, alfa-1 glicoproteina acida y lipoproteinas. Debe recordarse (capitulo 4) que la union de los farmacos a las proteinas plasmaticas y tisulares es u n proceso importante porque: 1) la actividad biologica de estas sustancias depende de su forma libre; por ello, la fraction conjugada con las proteinas del plasma y de los tejidos es farmacologicamente inerte, excepto la pequeha fraction que se fija con sus receptores especificos y 2) se retarda su eliminacion del organismo, por ello, y debido a que la fijacion a las proteinas es un proceso reversible, la fraction combinada de los farmacos desempena el papel de reservorio de los mismos. Las interacciones por desplazamiento de farmacos de las proteinas plasmaticas adquieren importancia cuando la administration de u n farmaco con mayor afmidad por los sitios de union de las proteinas desplaza a otro que ha sido administrado de manera cronica o cuando el volumen de distribution del medicamento desplazado es pequeho.

Por modificaciones en la biotransformation Existen algunos factores del huesped que pueden afectar el metabolismo de los farmacos, entre ellos se encuentran: los cambios en elmetabolismo de primer paso, ya sea por modificaciones del flujo sanguineo hepatico o a traves de la inhibition o induction de las enzimas que participan en la biotransformation de los farmacos, asi como los factores geneticos.

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FARMACOLOGfA GENERAL

Conviene recordar que la mayoria de los farmacos son biotransformados para facilitar su eliminacion por la orina u otra ruta de salida corporal. Como ya fue descrito en el capitulo 5, el metabolismo de los farmacos se lleva a cabo en gran medida por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450): CYP1A2, CYP1A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Induction e inhibition enzimatica En la i n d u c t i o n enzimatica aumenta la velocidad de eliminacion del medicamento y disminuyen la magnitud y duration del efecto farmacologico. Entre los farmacos inductores se pueden sefialar al fenofarbital, la rifampicina, el consumo cronico de alcohol y los constituyentes del h u m o del tabaco. Los barbituricos son buenos inductores enzimaticos, ya que pueden acelerar tanto su propia biotransformation como la de aquellos farmacos que son metabolizados por la misma via enzimatica, como la cloropromazina, doxorrubicina, estradiol y fenilhidantoina. La rifampicina es u n inductor potente de las izoenzimas de la familia CYP3A4 de intestino e higado, lo que ha ocasionado incrementos notables en la eliminacion de corticosteroides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina, diazepam, warfarina y digoxina. Por ello, con frecuencia se debe aumentar la dosis del farmaco "disminuido" durante la administration de rifampicina, con el fin de conservar sus efectos terapeuticos. Es pertinente sehalar que la induction enzimatica es u n mecanismo comun de interaccion y no se limita a los medicamentos, sino que tambien es causada por otros xenobioticos ,como los insecticidas organoclorados (DDT y lindano). Por otra parte, la inhibition enzimatica se presenta cuando un farmaco "A" al inhibir a una enzima puede disminuir la velocidad de biotransformation de otro farmaco "B", que es degradado por esa proteina y, por lo tanto, aumentaran el tiempo de vida media y la duration del efecto de este ultimo farmaco. Al respecto, el Ritonavir y Lopinavir son inhibidores de las proteasas del VIH-1 y VIH-2. Ambos farmacos, in uitro, son inhibidores de la isoforma CYP3A del citocromo P450. In uiuo, el Lopinavir es metabolizado rapidamente por el CYP3A, por ello, el Ritonavir se incluye en la formulation para que inhiba el metabolismo del Lopinavir. Esto ilustra claramente el beneficio terapeutico de la interaccion de los farmacos (Cuadros 10- 2 y 10-3).

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

213

Sustratos I

Sustratos I I

Inhibidor

CYP2B6

Agente alquilante

Ciclofosfamida Isofosfamida

Tiotepa

CYP2C8

Antidiabetico

Pioglitazona Repaglinida Rosiglitazona

Gemfibrozil Rifampicina Trimetoprim

Isoenzima •

ARAII Irbesartan Losartan Nateglinida CYP2C9

AINESs Celecoxib Diclofenaco Etoricoxib Valdecoxib Fenitoina

Fluvastatina Rosuvastatina Sul/onilureas Glibenclamida Gliclazida Glimepirida Glipizida Tolbutamida S-Warfarina

Cilostazol Diazepam Escitalopram Fenitoina Moclobemida Omeprazol Proguanil

CYP2C19

CYP2D6

Estatinas

Anticolinesterasas Donepezil Galantamina Antipsicoticos Clozapina Risperidona Tioridazina Beta bloauedores Carvedilol Metoprolol Propranolol Ciclobenzaprina Flecainida Mexiletina Tricfdicos

CYP2E1

Amiodarona Azoles Fluconazol Miconazol Voriconazol Fluvastatina ISRSs Fluoxetina Fluvoxamina Sulfinpirazona Ticlopidina Zafirlukast

Inductor Fenobarbital Fenitoina

Aprepitant Rifampicina

Fluvoxamina Isoniazida IBPs Esomeprazol Omeprazol Ticlopidina Valdecoxib

Opioides Codeina Dextrometorfan Dihidrocodeina Hidrocodona Codcodona Propafenona Tamoxifen Tolterodine Desipramina Imipramina Nortriptilina Trimipramina Venlafaxina

Amiodarona Bupropion Cimeddina Dextropropoxifeno Difeniihidramina Duloxetina Propafenona Quinidina Ritonavir ISRSs Fluoxetina Paroxetina Sertralina Terbinafina Valdecoxib

Clorzoxazona Paracetamol

Disulnram

Alcohol Isoniazida

Cuadro 10-2. Farmacos que son metabolizados o modifican las isoenzimas de la familia CYP2. (Bjorusson et al., 2003).

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FARMACOLOGiA GENERAL

Inhibidor

Inductoi

Amiodarona

Imatinib

Aprepitant

Aprepitant

Anticolinesterasas,

Bosentan

Lidocaina, oral

Azoles

Donepezilo

Maraviroc

Itxaconazol Ketoconazol

Carbamazepina

Galantamina

Estrogenos

Voriconazol

Dexametasona

Antihistamfnicos

Anticonceptivos hormonales

Cimetidina

Efavirenz

Astemizol

combinados

Delavirdina

Nevirapina

Terfenadina

Opioides

Diltiazem

Fenobarbital

Alfentanil

Jugo de toronja

(probablemente

Busulfano

Buprenorfiina

Imatinib

otros barbituricos)

Ciclofosfamida

Fentanil

Macrolidos

Fenitoina

Ifosfamida

Metadona

Claritromicina

Rifabutina

Irinotecan

Pimozide

Eritromicina

Rifampicina

Taxanos

Progestdgenos

Troleandomicina

Hierba de San Juan

Teniposido

Anticonceptivos hormonales

Nefazodona

(St. John's Wort)

Vinblastina

Propafenona

Nicardipina

(Hypericum

Vincristina

Inhibidores de proteasas

Inhibidores de proteasa

perforatum)

Antineopldsicos

Azoles

Amprenavir

Itxaconazol

Atazanavir

(1SRS) inhibidores

Voriconazol

Darunavir

selerttvos de la recaptura

Fosamprenavir

de la serotonina

Benzodiazepines Alprazolam

Indinavir

Fluoxetina

Triazolam

Nelfmavir

Verapamilo

Midazolam*

Ritonavir

Bosentan

Saquinavir

Bromocriptina

Tipranavir

Buspirona

Quetiapina

Cabergolina

Quinidina

Bloqueadores de

Reboxetina

canales de calcio

Rifabutina

Diltiazem

Sibutramina

Felodipino

Sildenafil

Lercanidipino

Sirolimus

Carbamazepina

Solifenacina

Ciclosporina

Estatinas

Cilostazol

Atorvastatina

Cisaprida

Lovastatina

Corticosteroides

Simvastatina

Budesonida

Tacrolimus

Dexametasona

Tadalafil

Fluticasona

Tamoxifen

Hidrocortisona

Tolterodine

Metilprednisolona Delavirdine Disopyramide Dutasteride

Toremifene Anridepresiuos Triciclicos Amitriptilina Imipramina Vardenafil Zolpidem Zopiclone Cuadro 10-3. Farmacos que son metabolizados o modifican la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (Bjorusson, et al., 2003).

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Relacionado con la i n h i b i t i o n enzimatica, hace mas de 20 ahos se describio la interaccion entre el consumo de jugo de t o ronja y ciertos medicamentos. La interaccion produce el aumento en la concentration plasmatica del medicamento tornado debido a que su metabolismo intestinal y hepatico es inhibido por u n componente del jugo. Como resultado de la i n t r o d u c t i o n de nuevos medicamentos, es alarmante el dato de que en los ultimos 4-5 ahos el numero de medicamentos que se ven afectados por el jugo de toronja aumento de 17 a 43. El mecanismo por el cual el jugo de toronja afecta el metabolismo de algunos farmacos se debe a que uno de sus componentes, las furanocumarinas, son metabolizadas por la isoenzima CYP3A4, lo cual genera metabolitos que poseen gran afmidad por el sitio activo de la enzima, a la cual se unen de manera covalente produciendo su inactivacion irreversible. La importancia clinica de esta interaccion es variable y depende del medicamento afectado. Los trastornos observados incluyen: arritmias (torsade de pointes); toxicidad en la medula osea con medicamentos anticancerosos (crizotinib, sunitinib y otros) y antibioticos (eritromicina, primaquina, quinina); rabdomiolisis con agentes antilipemicos como atorvastatina, lovastatina, simvastatina; torsade de pointes, sangrado gastrointestinal, hiperkalemia, hipotension arterial y edema periferico con agentes cardiovasculares como amiodarona, nifedipina, felodipina, apixaban; depresion respiratoria, sedation, mareos, alucinaciones, torsade de pointes con agentes que actuan en el sistema nervioso central como buspirona, dextrometorfan, fentanilo, ketamina, triazolam; torsade de pointes con domperidona; nefrotoxicidad con Ciclosporina, Tacrolimus; retention urinaria, constipation, torsade de pointes, hipotension postural, mareos, con darifenacina, solifenacina, silodosina, tamulosina, etcetera. La posibilidad de interaccion se ve favorecida con farmacos cuyo indice terapeutico es reducido; por ejemplo, en el caso de la toxicidad que ocurre con inhibidores de la calcineurina (como la Ciclosporina y el tacrolimus) usados para evitar el rechazo de rinones trasplantados. Ambos farmacos tienen u n indice terapeutico bajo, es decir, la concentration plasmatica a la cual son efectivas para impedir el rechazo del organo es muy cercana a la concentration a la cual son toxicas. Cuando la ciclosporina se ingiere con jugo de toronja (250 ml) la biodisponibilidad de la primera se incrementa hasta en 162 % comparada con la observada cuando se toma con agua. En el caso del tacrolimus, el consumo de jugo de naranja (250 m l , tres veces al dia, por tres dias consecutivos) se asocia a un incremento del 1000 % en su concentration plasmatica. El efecto se puede observar no solo consumiendo jugo sino tambien mermelada de toronja. Factores geneticos en el metabolismo de los/drmacos Una gran parte de las isoenzimas del CYP450 presentan polimorfismos geneticos. Esto significa que parte de la poblacion tiene una variants de la isoenzima, lo que se traduce en la existencia de diversas actividades enzimaticas entre los individuos de esa poblacion, por ello, se pueden encontrar metabolizadores lentos, rapidos y ultrarrapidos, ademas del tipo normal (sin cambios geneticos). En la actualidad, es posible conocer el polimorfismo que porta cada individuo. La prueba consiste en administrar u n farmaco "sonda" y se elige el compuesto especifico para la isoenzima polimorfica: el farmaco debe ser metabolizado y los resultados se comparan con

216

FARMACOLOGiA GENERAL

la cinetica reportada. Conociendo el polimorfismo de un individuo se pueden predecir las posibles interacciones con farmacos que utilicen esta enzima polimorfica del paciente.

Por modificaciones en la excretion Se postula que las interacciones de los medicamentos pueden modificar la magnitud del proceso de eliminacion de los farmacos por cualquier via de excretion (rinones, bilis, heces fecales y pulmones), aunque las interacciones que mas han sido estudiadas se relacionan con los rinones. En este contexto, los medicamentos pueden alterar la excretion renal de otros por modificaciones en los procesos renales de filtration glomerular, secretion tubular y reabsorcion de sustancias presentes en el filtrado glomerular. Modificaciones en la t i t r a t i o n glomerular Dado que en los capilares glomerulares solo se filtra la fraction libre de los farmacos presentes en el plasma sanguineo, cuando u n medicamento desplaza a otro de las proteinas plasmaticas aumenta la concentration libre del farmaco desplazado en el agua del plasma y, por lo tanto, puede aumentar su filtration glomerular. Cambios en la secrecidn tubular Como ya se senalo en el capitulo 6, la secretion tubular se realiza en el tubulo contomeado proximal de la nefrona, mediante procesos de transporte activo. Los medicamentos son secretados desde los capilares peritubulares hasta la luz tubular. En las celulas proximales existen dos sistemas de transporte bien definidos: uno de ellos se encarga de transportar aniones organicos (acidos) y el otro transports cationes organicos (bases). Los/drmacos transportados por el mismo sistema compiten entre si por los acarreadores comunes, de tal manera que la uelocidad de eliminacion de un medicamento se puede reducir en presencia de otro medicamento que se elimine por la misma ruta; por ejemplo, el probenecid reduce la secrecidn de las penicilinas y otros medicamentos. Ademas, el proceso de transporte activo se puede saturar al aumentar la concentration del farmaco en el plasma debido a la saturation de los acarreadores disponibles (transporte maximo). Entre los farmacos secretados por la via de los aniones organicos se encuentran: clorotiacida, furosemida, indometacina, metotrexato, penicilinas, probenecid y salicilatos. Por otra parte, mediante la ruta de secretion de los cationes organicos se transportan farmacos como: amilorida, aciclovir, amantadina, dopamina, morfina, meperidina y quinina. Cambios en la reabsorcion

tubular

Las diferencias de pH que existen entre la orina y el plasma influyen tambien en la excretion de los medicamentos. El liquido filtrado en los glomerulos se acidifica en los tubulos renales por reabsorcion de bicarbonate y secretion de iones hidrogeno; sin embargo, el pH de la orina, a diferencia del pH sanguineo, oscila entre limites amplios y es influido por diversos factores. De acuerdo con la ecuacion de Henderson-Hasselbalch, la excretion urinaria de sustancias debilmente acidas aumenta cuando la

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

217

orina es alcalina y disminuye cuando la orina es acida. Inversamente, la excretion de sustancias debilmente basicas aumenta cuando el pH urinario es acido y disminuye cuando el pH es alcalino. Por el contrario, u n electrolito fuerte, como el hexametonio, es rapidamente excretado a cualquier pH de la orina, debido a que u n compuesto de este tipo no puede ser reabsorbido de manera pasiva en los tubulos, ya que practicamente se encuentra solo en su forma ionica. En casos de sobredosis, la manipulation del pH urinario se ha utilizado para aumentar la elimination de farmacos como el metotrexato y salicilatos. Compuestos como el cloruro de amonio y los carbonatos de sodio y potasio se emplean para modificar el pH urinario y favorecer la elimination de farmacos alcalinos y acidos respectivamente.

Interacciones farmacodinamicas La ingestion simultanea de dos o mas farmacos puede modificar el efecto generado por ellos, es decir, puede haber una disminucion en la intensidad del efecto o u n aumento en la magnitud de ese efecto. En el primer caso se habla de antagonismo farmacologico, mientras que en el segundo se trata del fenomeno de sinergismo farmacologico. Antagonismo farmacologico El antagonismo se define como la disminucion del efecto de un farmaco cuando este actua en presencia de otro. Existen cuatro tipos de antagonismo: a) Competitivo, b) No Competitivo, c) Quimico y d) Fisiologico. Dado que este tema ya fue analizado en el capitulo 9 (Farmacometria), en este apartado solo se describiran sus aspectos f u n d a m e n t a l s . Es la competencia de u n farmaco agonista A y u n antagonista competitivo B por receptores comunes:

De esta manera, cuando A y B actuan juntos tenemos las siguientes opciones: Estimulo (sin efecto)

• Efecto * actividad intrinseca de B nula

Antagonismo competitiuo El antagonismo competitivo se presenta cuando dos farmacos A y B tienen afinidad por los mismos receptores, pero uno de ellos (en este caso B) posee eficacia nula. Por lo tanto, si la eficacia de B es nula, el complejo BR no es funcional y el compuesto B actua entonces como un antagonista competitivo del compuesto A. Este tipo de antagonismo es remontable o superable, o sea que al aumentar la concentra-

218

FARMACOLOGlA GENERAL

cion del farmaco agonista A se pueden desplazar las moleculas del antagonista B que se encuentran combinadas con los receptores comunes para estos farmacos y, con ello, se vuelve a obtener el efecto maximo que A es capaz de producir. Un ejemplo de este tipo de antagonismo se da entre la acetilcolina (agonista) y la atropina o sus derivados (antagonistas) a nivel de los receptores muscarinicos localizados en el musculo liso intestinal. Por ello, la atropina o la butilhioscina son utiles en el tratamiento del dolor producido por el espasmo intestinal, frecuente en los colicos premenstruales. Ademas, la atropina tambien es u t i l en el tratamiento de la intoxication aguda producida por los plaguicidas inhibidores de la colinesterasa (intoxication colinergica). Los agonistas parciales representan u n caso especial de antagonismo competitivo. En efecto, las modificaciones en la estructura quimica de una sustancia bioactiva pueden conducir a cambios en la afrnidad o en la eficacia, o en ambas. Cuando se hacen estas modificaciones estructurales en u n agonista puro, con fuerte actividad intrinseca, antes de obtenerse compuestos que presenten las caracteristicas propias de u n antagonista competitivo, pueden obtenerse sustancias con eficacia intermedia. Las respuestas maximas inducidas por estos compuestos (agonistas parciales) son menores que las inducidas por los agonistas puros. La pentazocina, ejemplo de este tipo de farmacos, es u n analgesico opioide sintetico, derivado del benzomorfano, con propiedades agonistas de tipo opioide y al mismo tiempo, antagonista debil de los analgesicos narcoticos. A l igual que otros opioides, sus efectos primarios se producen sobre el sistema nervioso central. Produce analgesia, sedation y depresion respiratoria. Sin embargo, su potencia analgesica es menor que la de la morfina y la meperidina. Ademas, inhibe en cierto grado el efecto analgesico de la morfina, meperidina y fenazocina, aunque su efecto antagonico es debil. Antagonismo no competitivo EI antagonismo no competitiuo se produce cuando el antagonista B actua sobre receptores distintos pero relacionados con los receptores del agonista A. La union de B con sus receptores modifica el efecto que se produce cuando A se combina con los suyos. Por la action de B, el efecto de A disminuye y, dependiendo de la dosis, termina por ser suprimido. A u mentando las concentraciones del agonista A no se puede remontar el efecto del antagonista no competitivo B. Lo anterior significa que el antagonista no competitivo puede tener su sitio de action en alguno de los pasos de la serie de reacciones bioquimicas o biofisicas que se generan como consecuencia de la interaction agonista-receptor y que conducen a la production del efecto final. Es decir, el farmaco antagonista bloquea el efecto del agonista en la cadena de reacciones que genera el agonista para producir su efecto. De esta manera, la papaverina funciona como antagonista no competitivo de la acetilcolina en el musculo liso intestinal, porque al inhibir la actividad de la fosfodiesterasa aumenta la concentration de AMPc en las celulas musculares lisas, produciendo con ello relajacion muscular; mientras que la acetilcolina al estimular a los receptores muscarinicos localizados en este musculo induce su contraction. Ademas, la inhibition de la actividad del agonista puede deberse al bloqueo de la transmision de la information entre la celula estimulada y el efecto final que se produce. Asi, las convulsiones de

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

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origen medular producidas por la estricnina pueden ser interrumpidas bloqueando la transmision neuroquimica en la placa motora del musculo esqueletico, por medio de farmacos tipo curare. Antagonismo quimico El antagonismo quimico o antagonismo por neutralization se presenta cuando el antagonista inactiva al agonista por interaction quimica. En el antagonismo quimico el agonista (A) reacciona con el antagonista para formar u n producto inactivo: A + R AR —> Estimulo —> Efecto A + Antagonista quimico Producto inactivo La inactivation del agonista es directamente proportional al grado de interaction quimica con el antagonista. Por ejemplo, cuando hay exceso de acidez gastrica, la administration de una sustancia antiacida, como el bicarbonato de sodio, neutraliza al acido clorhidrico (HCl) secretado por la mucosa gastrica mediante la siguiente reaction: HCl + NaHC0 —•> NaCl + H C0 3

2

3

Otro ejemplo de este tipo de antagonismo son los agentes quelantes que fijan metales pesados o sustancias toxicas ionizadas. En el Cuadro 10-4 se presentan algunos ejemplos de estas sustancias. Agente quelante

S u s t a n c i a t o x i c a fijada

Hiposulfito de sodio

Cianuros

EDTA disodico - calcico

Plomo

Dimercaprol

Mercurio Cuadro 10-4. Compuestos quelantes y sustancias toxicas que neutralizan.

Es pertinente sehalar que los agentes quelantes son compuestos organicos que pueden formar complejos (quelatos o anillos) con diferentes iones metalicos. Al formarse el complejo, el metal involucrado pierde su caracter ionico y, consecuentemente, tambien pierde su toxicidad. Ejemplo de ello es la neutralization del mercurio (Hg") por el dimercaprol: H

H

I H-C-S-H I + Hg*+ H-C-S-H

220

I H-C-S I Hg + 2H H-C-S/ N

>

I

I

H-C-OH

H-C-OH

I

I

H

H

Dimercaprol (BAL)

Quelato (complejo inactivo)

FARMACOLOGf A GENERAL

+

En el organismo de los mamiferos, la toxicidad de los metales pesados (Hg, Pb, Cd, etcetera) se basa en la interaction entre sus iones y diversos grupos esenciales para el funcionamiento de proteinas importantes como las enzimas. Antagonismo jisioldgico Es el antagonismo que se establece entre dos/drmacos que generan acciones opuestas por mecanismos di/erentes. En efecto, el antagonismo fisiologico o funcional se produce cuando dos agonistas que actuan en sitios distintos se contrarrestan mutuamente al producir efectos opuestos sobre una misma funcion celular u organica. Ejemplos de este tipo de antagonismo son: a) el aumento del gasto cardiaco producido por los glucosidos cardiacos, lo cual conduce a u n aumento de la presion arterial sanguinea, a lo que se opone la vasodilatation periferica producida por los agonistas de los receptores adrenergicos beta-2 de las arterias, lo que conduce a una caida de la presion sanguinea; b) el broncoespasmo producido por sustancias endogenas como la acetilcolina y la histamina puede ser antagonizado por farmacos broncodilatadores como el salbutamol; c) en general, existe u n antagonismo funcional a nivel de la estimulacion del simpatico y del parasimpatico sobre u n mismo organo o tejido. Sinergismo farmacologico En la terapeutica medicamentosa cada vez es mas frecuente administrar dos farmacos cuyas acciones combinadas pueden producir efectos de mayor intensidad o duration que los causados por cada farmaco administrado por separado. A l incremento del efecto inducido por la combination de medicamentos se le conoce como sinergismo farmacologico y de acuerdo a su magnitud puede ser de dos clases: a) sinergismo aditivo, cuando el efecto resultante es simplemente la suma de los efectos individuales de los farmacos y b) sinergismo de potentiation, cuando el efecto de la combination es mayor que la suma de los efectos de cada farmaco administrado por separado. La importancia de los sinergismos en la farmacoterapia radica en los siguientes factores: 1) el mayor efecto terapeutico de la combination permite reducir las dosis de los farmacos, lo cual conlleva una disminucion de sus efectos adversos o indeseables; 2) en muchas ocasiones, la combination de medicamentos previene o disminuye el desarrollo de la tolerancia farmacologica para una o ambas sustancias, lo cual permite administrar los farmacos por tiempos prolongados sin perdida del efecto terapeutico. De acuerdo con su mecanismo, los sinergismos pueden ser de tipo farmacocinetico o farmacodinamico. En el sinergismo farmacocinetico uno de los farmacos inhibe la degradation metabolica o la excretion del otro, con lo cual se prolonga su tiempo de permanencia en el organismo y en el sitio de action. En el sinergismo farmacodinamico los dos farmacos ejercen sus acciones en distintos sitios de una o mas vias fisiologicas que convergen en el mismo efecto terapeutico. Para comprender mejor los sinergismos se analizaran los ejemplos siguientes:

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

221

Sinergismo entre los antibidticos trimetoprim y sulfametoxazol Muchas cepas bacterianas necesitan sintetizar acido folico para sobrevivir. Las sulfonamidas son farmacos antimicrobianos cuya action bacteriostatica se debe a su analogia estructural con el acido para-aminobenzoico (PABA), el cual es utilizado por las bacterias para la biosintesis de acido folico. Las sulfonamidas actuan entonces como falsos sustratos de la enzima dihidropteroato-reductasa, antagonizando de manera competitiva al PABA (Figura 10-1). Sin embargo, cuando las sulfonamidas se administran como terapia unica, tarde o temprano aparecen cepas bacterianas resistentes, posiblemente porque expresan variantes de la enzima que son menos sensibles a la action inhibidora de las sulfonamidas. El trimetoprim es otro antibiotico que actua como inhibidor competitivo de la enzima dihidrofolato-reductasa bacteriana, ya que cataliza u n paso esencial para la conversion del acido dihidrofolico en acido tetrahidrofolico, este ultimo indispensable para las reacciones de transferentia de grupos metilo. La combination de las sulfonamidas con el trimetoprim produce u n sinergismo de tipo farmacodinamico, debido a que ambos antibidticos inhiben de manera seriada a dos enzimas de la misma via metabolica (Figura 10-1). Es tambien un sinergismo de potentiation, pues su combination reduce la probabilidad de supervivencia de las clonas bacterianas resistentes a las sulfonamidas. NADP

MADPH Dihidropteroato reductasa Pteridina + PABA

-X—>

Ac. dihidropteroico

SULFAMETOXAZOL

->

glutamato

Ac. dihidrofolico

Ac. tetrahidofolico

TRIMETROPIM

Figura 10-1. Sinergismo entre el trimetoprim y el sulfametoxazol. Ambos antimicrobianos inhiben reacciones enzimaticas seriadas en la ruta metabolica para la biosintesis de acido tetrahidrofolico en las bacterias, previniendo la aparicion de clonas resistentes a las sulfonamidas.

Sinergismo entre los antibidticos p-lactdmicos y el dtido clauuldnico Muchos tipos de bacterias tienen paredes celulares rigidas compuestas por polimeros de peptidoglucanos que les confieren la estabilidad mecanica indispensable para su proliferation y desarrollo normal. El paso final de la sintesis de la pared bacteriana es mediado por enzimas transpeptidasas que catalizan la formation de puentes cruzados entre los polimeros de peptidoglucano (Figura 10-2). Estas reacciones de transpeptidacion son inhibidas por los antibidticos p-lactamicos, entre los que se encuentran diversos tipos de penicilinas y cefalosporinas. La inhibition de las transpeptidasas impide la formation del entramado de la pared celular, haciendo que las bacterias adopten la forma de esferoplastos que experimentan lisis rapidamente. Sin embargo, diversas clonas de bacterias son resistentes a la action de estos antibidticos debido a que expresan enzimas que hidrolizan el anillo p-lactamico, el cual constituye la estructura quimica esencial para su action bactericida. El acido clavulanico, producido por Streptomices clauuligerus, es u n potente inhibidor de

222

FARMACOLOGlA GENERAL

las p-lactamasas codificadas por plasmidos bacterianos. Esta action representa el fundamento del sinergismo farmacocinetico del acido clavulanico cuando se administra en combination con penicilinas o cefalosporinas sensibles a la hidrolisis por p-lactamasas.

L-Lis-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli

L-Lis-Gli-Gli-Gli-Gli-Gli I D-Ala I D-Ala

Transpeptidasa bacteriana

Antibidticos fi-lactamicos

a b i e r t o reposo. Esta propiedad se aprecia mejor cuando el tejido está sometido a frecuencias altas, la que se considera importante en el uso de estos fármacos como antiarrítmicos. Diversos estudios condujeron a la conclusión de que las FAA acceden a s u sitio de enlace desde el interior de las células. Como ya se señaló, el sitio receptor para las FAA está ubicado en la subunidad a del canal L, en los dominios transmembranales IIIS6 y IVS6, los cuales forman parte del poro (Figura 10-7). a

I Segmentos 2 34 5 6

II

forma sombreada se muestran las regiones donde se unen los fármacos antagonistas del calcio al canal L (Sylvain, 2005).

m

rv

Benzotiacepinas Las benzotiacepinas (diltiazem) son moléculas cuyo coeficiente de partición aceite/ringer = 0.02. Estos fármacos acceden al canal L desde el líquido extracelular. El diltiazem es u n fármaco que preferentemente bloquea canales L del miocito cardiaco en comparación con el bloqueo que hace sobre el músculo liso vascular. Varios estudios han demostrado que en preparaciones tisulares sometidas a series de despolarizaciones, el diltiazem produce u n efecto bloqueante mayor que las dihidropiridinas pero menor que las fenilalquilaminas. Las benzotiacepinas tienen mayor afinidad por el estado inactivado del canal. Las benzotiacepinas alcanzan su sitio de unión y bloquean los canales L cuando se aplican en el lado extracelular y no cuando se aplican en el líquido intracelular. Su sitio de unión se ubica en el dominio IVS6. Dihidropiridinas (DHP) Las DHP son moduladores alostéricos. La especificidad de su acción depende de la conformación estructural del fármaco, el potencial de membrana, la frecuencia de estimulación y el estado conformacional del canal. El coeficiente de partición para nifedipina es de 2.3 aceite/ringer. La afinidad de las DHP medida mediante ensayos de "binding" (enlace) en membranas musculares aisladas y la afinidad medida electrofisiológicamente en el tejido intacto varía entre 100 y 1000 veces. La diferencia resulta de las afinidades que presenta el canal en sus varios estados (reposo, abierto e inactivado). Las DHP se unen preferentemente al canal inactivado que es el que presenta mayor afinidad. Las DHP también se unen al estado inactivado del canal en membranas celulares con potenciales de reposo despolarizados (MLV), comparado con células cuyo potencial de reposo es más electronegativo. Se han realizado diversos estudios con DHP cargadas para determinar el lado desde el cual esos fármacos acceden al sitio receptor. En principio se utilizó al amlodipino (base débil con pK = 8.6) en cuya molécula hay u n grupo amino terciario. Los experimentos mostraron que el grado de ionización del amlodipino afecta su capacidad para acceder a su sitio receptor en el canal. Además, otros estudios han demostrado que solamente cuando el amlodipino se aplica en el lado externo de las células se observa el bloqueo del canal. En cuanto al sitio receptor para las DHP, los aminoácidos responsables se localizan en los dominios III (IIIS6) y IV (IVS6) de la subunidad ctj del canal (Figura 10-7). La inhibición funcional del canal es competitiva (Hockerman et al., 1997).

Interacción de calcio antagonistas con otros fármacos El tratamiento de diversos cuadros fisiopatológicos como la hipertensión, la isquemia del miocardio y las arritmias supraventriculares son eventos en los que pueden coincidir varios fármacos simultáneamente en u n paciente. En esas condiciones se pueden presentar interacciones: farmacocinéticas, farmacodinámicas y fisiológicas. Algunos ejemplos se mencionan a continuación.

230

FARMACOLOGÍA GENERAL

Metábólicas Todos los antagonistas del calcio son metabolizados por el CYP3A, por lo que FAA, BTZ y DHP inhiben la depuración de otros fármacos que utilizan la misma vía metabólica como: lovastatina, atorvastatina, ketoconazol, midazolam, triazolam y terfenadina. El diltiazem inhibe al CYP3A, con lo que aumentan los niveles plasmáticos de ciclosporina, ketoconazol, carbamazepina o sidenañl. Interacciones con glucósidos cardiacos y otros

medicamentos

El verapamil disminuye la depuración de los glucósidos. Así, cuando un paciente ha estado recibiendo digoxina y se le comienza a administrar verapamil, es necesario medir la concentración de digoxina en suero cuando se ha alcanzado el nivel plasmático estable, para determinar si se debe modificar su dosis. En la actualidad, para el tratamiento de fisiopatologías cardiovasculares como son hipertensión, isquemia del miocardio, i n suficiencia cardiaca y arritmias, la práctica clínica ha establecido varias combinaciones de calcio antagonistas con otros fármacos, como son los nitratos, los beta-bloqueadores y los inhibidores de la ECA. En efecto, existen varios estudios de farmacología clínica que utilizan la sinergia de esos fármacos para beneficio del paciente (como en el tratamiento de la hipertensión con la dislipidemia), pero también para alertar al médico de las consecuencias indeseables de esas combinaciones. A l respecto, algunos ejemplos de las combinaciones farmacéuticas para uso humano incluyen: Amlodipino / Atorvastatina - * BCC + HMGCoA reductasa Benazepril / Amlodipino -»•

Inhibidores ECA + Bloqueadores de canales de Ca++

Trandolaprin / Verapamil ->

Inhibidores ECA + Bloqueadores de canales de Ca++

Enalaprin / Felodipina -»

Inhibidores ECA + Bloqueadores de canales de Ca++

Enalapril / Diltiazem ->

Inhibidores ECA + Bloqueadores de canales de Ca++

A continuación, se presentan algunas de las interacciones de los calcio antagonistas con otros fármacos, así como su mecanismo y sus efectos (Cuadros 10-6 y 10-7).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

231

Calcio antagonista y droga afectada

Mecanismo

Efecto farmacocinético

Efecto clínico potencial

Bepridil Digoxina

Disminución de la Aumento de la concentración plasmática de la digoxina depuración

Aumento de la toxicidad de digoxina

Verapamil Digoxina

Disminución de la Aumento de la concentración depuración plasmática de la digoxina

Aumento de la toxicidad de digoxina

Diltiazem, Verapamil Carbamazepina

Disminución de la Aumento de la concentración plasmática de la carbamazepina Neurotoxicidad depuración

ANTIHISTAMÍNICOS Aztemizol

Disminución de la actividad de CYP3A-P450

Aumento de la droga activa

ANTIHISTAMÍNICOS Terfenadina

Aumento de la depuración

Aumento de la exposición a la droga activa

Torsade de pointes

ANTIHISTAMÍNICOS Cisaprida

Disminución de la Aumento de la exposición a la droga activa depuración

Torsade de pointes

ANTIHISTAMÍNICOS Quinidina

Disminución en la Aumento de la exposición depuración a la droga activa

Torsade de pointes

Aumento del QTc

INHIBIDORES DE HMG CoA REDUCTASA Disminución en la Aumento de la exposición Aforvastatina depuración a la droga activa

Miopatía rhabdomiolisis

DROGAS INMUNOSUPRESORAS Ciclosporina Disminución en la Aumento de la exposición Tractolimus depuración a la droga activa

Nefrotoxicidad

BLOQUEADORES p Metroprolol Propranolol

Bradicardia, inotropismo negativo alteración de la conducción

Teofilina

Disminución en la Aumento de la exposición a la droga activa depuración Disminución del metabolismo

Aumento de la concentración de teofilina en plasma

Efectos tóxicos de la teofilina

Cuadro 10-6. Efectos inhibitorios de calcio antagonistas sobre otros fármacos.

232

FARMACOLOGÍA GENERAL

Fármaco

Cimetidina

Calcio antagonista Verapamil DHP

Sulfinpirazona Verapamil

Efecto farmacocinético

Posible efecto clínico

Disminución de la depuración

Aumento ligero en la exposición a la droga activa

Aumento en el intervalo PR

Disminución de la depuración

Aumento ligero en la exposición a la droga activa

Mecanismo

Aumento en el intervalo PR Disminución del efecto calcio antagonista

Rifampicina

3 tipos

Aumento de la depuración

Disminución en la exposición a la droga activa

Fenitoina Fenobarbital

3 tipos

Aumento de la depuración

Disminución en la exposición a la droga activa

Disminución del efecto calcio antagonista

Ketoconazol

3 tipos

Disminución de la depuración

Aumento en la exposición a la droga activa

Aumento del efecto calcio antagonista

Enfermedad hepática

3 tipos

Aumento Aumento de la biodisponibilidad en la exposición y disminución de a la droga activa la depuración

Aumento del efecto calcio antagonista

Edad avanzada

3 tipos

Disminución de la depuración

Aumento en la exposición a la droga activa

Aumento del efecto hipotensor

Cuadro 10-7. Efectos reportados de otros fármacos y de la enfermedad sobre los antagonistas de calcio.

Interacciones clínicas Existen factores clínicos y patológicos que modifican la absorción, distribución y eliminación de los fármacos. También se presentan diferencias genéticas (polimorfirmos) en la capacidad para metabolizar y eliminar a los medicamentos. Entre los factores que pueden alterar la farmacocinética de algunos medicamentos se encuentran: edad, sexo, peso, embarazo, factores genéticos, alimentación, hábitos (alcohol o tabaco), patologías (insuficiencias renal, hepática o cardiaca, neoplasias, etcétera) y quemaduras. Poblaciones de riesgo N i ñ o s y ancianos Se presenta una interacción farmacológica que se relaciona con la edad del ser humano. En esta interacción participan factores de la fisiología humana que sufren cambios con la edad. Así, el metabolismo hepático, el funcionamiento renal, la transmisión nerviosa o el funcionamiento de la médula ósea son ejemplos en donde, por un lado, no están completamente desarrollados en u n niño y, por el otro, se ven disminuidas en las personas de edad avanzada. Algunas diferencias

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

233

en las que se comparan valores de niños, adultos y ancianos se describen a continuación (Cuadro 10-8 y en la Figura 10-8). Grupo de pacientes

Dosis diaria de teofilina

Neonatos-niños

3 mg/Kg/día

Adultos

12 mg/Kg/día

Adultos mayores

9.6 mg/ Kg/día Cuadro 10-8. Dosis recomendada de teofilina de acuerdo a la edad del paciente.

Minerales o

Grasa Proteínas Agua

Figura 10-8. Composición corporal de elementos, cambios en función de la edad y relación con el peso corporal.

Unión a proteínas plasmáticas Existen factores que influyen en la unión a proteínas plasmáticas en el neonato. La concentración de las proteínas aumenta entre el recién nacido y u n niño de cuatro años. Los valores van de 53 g/L en u n recién nacido contra 68 g/L a partir de los 4 años de edad. Como se ve en la Figura 10-8, en los niños hay mucha variedad en el contenido de grasa corporal. En el caso de los prematuros el contenido de grasa es 3 % del peso corporal, en cambio, en el recién nacido este porcentaje es de 15 % y aumenta en el lactante de u n año cuyo contenido de grasa es de 23 % del peso corporal. Los recién nacidos tienen un pH sanguíneo más bajo. Además de la presencia de una mayor cantidad de proteínas endógenas, como la büirrubina, que compiten con el fármaco por la unión a las proteínas. Entre los niños y adultos existe una clara diferencia de unión a proteínas plasmáticas, como puede verse en el Cuadro 10-9.

234

FARMACOLOGÍA GENERAL

Fármaco

Prematuros o neonatos

Adultos

Acetaminofen

36.8

47.5

Cloranfenicol

31

42

Morfina

46

66

Fenobarbital

32.4

50.7

Fenitoína

744

85.8

Prometacina

69.8

82.7

Cuadro 10-9. Diferencia de unión a proteínas plasmáticas de algunos fármacos, entre neonatos y adultos.

También se presentan los factores fisiológicos que afectan la distribución de los fármacos en los niños y adultos de la tercera edad (Cuadro-10-10). Niños

Ancianos

Valores bajos de albúmina en el recién nacido, tasas normales en el lactante y niño.

La albúmina está disminuida y las gama globulinas aumentadas.

Concentraciones de albúmina y ácidos grasos aumentadas, los valores normales se alcanzan a los 10 meses aproximadamente.

Disminución en el peso de los órganos.

Barrera hematoencefálica con mayor permeabilidad. Variación en el contenido de agua corporal.

Disminución delflujosanguíneo en órganos como el corazón, ríñones e hígado.

La tasa de unión a proteínas se encuentra disminuida en el recién nacido, ej. fenobarbital o fenitoüia (ácidos débiles) ej. imipramina o diazepam (compuestos básicos).

Disminución en la unión a proteína a ciertos fármacos (warfarina, fenitoína y tolbutamida).

En neonatos y niños el volumen de distribución está aumentado.

El volumen de distribución en los adultos mayores correlaciona con la edad, ej. diazepam y lidocaína.

Cuadro 10-10. Diferentes factores fisiológicos que afectan la distribución de fármacos entre niños y adultos de la tercera edad.

Unión a proteínas en adultos mayores Como ya fue señalado, la mayoría de los fármacos circulan en el plasma unidos a proteínas. Existe u n equilibrio entre la fracción unida a proteínas y la fracción libre y sólo esta última tiene acción farmacológica. Las enfermedades pueden alterar la concentración plasmática de las proteínas y la afinidad de éstas por los fármacos, por lo que indirectamente afectarían la medición de la concentración plasmática del producto. Tales alteraciones pueden ser específicas para algunos fármacos. En los ancianos, este fenómeno es más pronunciado, ya que es una población heterogénea y con múltiples comorbilidades. En el Cuadro 10-11 se enlistan los medicamentos cuya fármacocinética no se ve alterada, pero sí hay cambios en la unión a proteínas de adultos mayores, aunque también se incluyen fármacos cuya unión a proteínas disminuye y, por lo tanto, aumenta la concentra-

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

235

ción de su fracción libre. Para este tipo de fármacos se recomienda disminuirla dosis en los ancianos. Lo contrario también ocurre y son los fármacos en donde se aumenta su unión a proteínas, por lo que en este caso se deben aumentar las dosis, para que en el grupo de ancianos se alcance el efecto terapéutico. Inalterada

Disminución

Aumento

Atropina

Ácido valproico

Amitriptilina

Clobazan

Diazepam

Clorpromazina

Furosemida

Fenazona

Haloperidol

Haloperidol

Fenitoína

Lidocaina

Ibuprofeno

Lorazepam

Nortriptilina

Imipramina

Naproxeno

Propanolol

Midazolam

Paracetamol

Penicilinas

Teofilina

Quinidina

Tolbutamina

Vancomicina

Warfarina Cuadro 10-11. La disminución y el aumento en la unión a proteínas de algunos fármacos modifican su farmacocinética en los adultos mayores.

Diferencias de g é n e r o Existen diferencias fisiológicas entre hombres y mujeres que influyen en los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos. Algunas de ellas se incluyen en el Cuadro 10-12. Parámetro

Hombres

Mujeres

Grasa corporal

Menor relación grasa corporal/ masa muscular % grasa = 1.2 x IMC + 0.23 x edad (años)-10.8 x 1-5.4

Mayor relación grasa corporal/ masa muscular % grasa = 1.2 x IMC + 0.23 x edad (años)-10.8 x 0-5.4

Velocidad de filtración glomerular

110-140 mL/min/1.73 m

95-125 mL/min/1.73 m

Aclaramiento de creatinina

85-125 mL/min

2

2

75-115 mL/min

Cuadro 10-12. Diferencias entre géneros que influyen en los parámetros farmacocinéticos.

Influencia del peso c o r p o r a l Un aumento en el peso de u n individuo lleva a u n incremento en la grasa corporal. El paciente obeso tiene una menor proporción de agua corporal total. Esto se traduce en que en una persona obesa tiene u n menor volumen de distribución, para fármacos polares y u n coeficiente de partición lípido/agua más alto, para fármacos no polares. También sufre de alteraciones fisiológicas, teniendo una mayor infiltración de tejido graso en hígado. Presentan cambios cardiovasculares, que afectan el flujo sanguíneo renal y por tanto disminuyen la excreción renal de los fármacos.

236

FARMACOLOGÍA GENERAL

Embarazo Se considera que en esta etapa, la mujer sólo debe ingerir medicamentos bajo prescripción médica. Hay fármacos que no pueden prescribirse durante el embarazo, debido a la posibilidad de paso a través de la placenta y a la aparición de efectos teratogénicos. Sin embargo, en el caso de mujeres embarazadas que sean Hrv positivas, hay u n esquema recomendado sin que éste tenga efectos en el feto. Se recomienda zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC), como tratamiento base, más lopinavir + ritonavir. En este estado fisiológico, el volumen plasmático se ve aumentado y, por tanto, el volumen de distribución también aumenta, por lo que la concentración de los fármacos que sí son aceptables puede verse disminuida, sobre todo en el tercer trimestre del embarazo. En el esquema farmacológico aceptado para las mujeres embarazadas, un estudio reciente evaluó la eficacia y seguridad de la dosis estándar (DE) de lopinavir + ritonavir (400/100 mg) uersus una dosis incrementada (DI) (600/150mg). El estudio concluyó que la dosis estándar es eficaz y segura durante el tercer trimestre de gestación. Y aunque la dosis incrementada fue igual de efectiva, solo en ésta se observó un aumento significativo en las concentraciones de colesterol total, que fue una de los efectos adversos reportados del antiviral. Con este esquema se logró disminuir la transmisión vertical, no fue tóxico para el bebé, pero además los recién nacidos no portaban el virus (12 meses posparto). Los principales cambios fisiológicos durante el embarazo son: • •

•

•

Cambios gastrointestinales. Cambios en el sistema cardiovascular: con expansión del volumen plasmático, aumento del gasto cardiaco y cambios en el aclaramiento renal. Cambios en la actividad enzimática: el incremento en los n i veles de progesterona aumenta la tasa metabólica de fármacos como la carbamazepina, fenitoína y teofilina, por lo que disminuye el efecto de estos fármacos. Aumento del flujo sanguíneo renal: aumenta la filtración glomerular, el fármaco se excreta más rápido y se requiere corregir la dosis, para alcanzar el efecto deseado de algunos fármacos.

Patologías Se presentan interacciones clínicas en presencia de alguna patología o estado fisiológico. En este caso, la principal interacción ocurre entre algún fármaco que se administra con los que el paciente consume debido a la patología que padece. En el Cuadro 10-13 se describen los efectos que ocasionan el consumo de algunos fármacos en pacientes con patologías definidas, así como algunas recomendaciones para que estas interacciones no se presenten.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

237

Paciente hipertenso Interacción con

Efecto

Recomendación

Beta bloqueadores

Disminuye el efecto con indometacina o piroxicam

Evitar asociación

Diuréticos

Disminuye el efecto hipotensor y diurético, aumenta elriesgode nefrotoxicidad

Evitar asociación. Tener control de la presión arterial y diuresis

IECAS

Antagoniza el efecto hipotensor y diurético, falla renal e hiperpotasemia

Evitar el uso simultáneo

Paciente con depresión Haloperidol

Somnolencia intensa con indometacina

Evitar asociación

Litio

Aumenta la toxicidad del litio

Control de los niveles de litio

ISRS-AINES

Aumenta el riesgo de sangrado

Cambiar por Paracetamol

Eritromicina-AiNES

Aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico (hipertensión, hipertermia, mioclonía, cambios en el estado mental)

Evitar combinación

ClaritomicinaFluoxetina

Aumenta el delio y psicosis

Evitar combinación

Enfermedad coronaria

Anticoagulantes orales

Aumenta elriesgode hemorragia gástrica, A I N E S de vida corta (salicitatos, indometacina)

Controlar el tiempo de protombina (TP) y las hemorragias. Cambiar por diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno y nabumetona que alteran menos el TP

Colestiramina

Probable reducción del efecto de naproxeno

Espaciar su ingesta al menos por una hora

ColestiraminaMetronidazol

Disminuye la eficacia del metronidazol

Espaciar su ingesta al menos por una hora

Dipiramol

Retención de líquidos con indometacina

Vigilar cada edema

Penicilina-Aspirina

Los salicilatos desplazan de su ligadura proteica a la penicilina, lo que potencia su efecto

Evitar combinación o espaciar su administración

Coagulopatías Anticoagulantes

238

FARMACOLOGÍA GENERAL

Aumenta elriesgode sangrado

Vigilar hemorragias

Continuación Cuadro 10-13. Antibióticos

Amoxicilina

Reduce la bidisponibilidad del atenolol

Evitar asociación

Ciprofloxacino

Produce bradicardia e hipotensión al administrar con Metroprolol

Evitar asociación

Diabetes

Ciprofloxacino con glibenclamida

Puede incrementar el efecto hipoglucemiante

Evitar asociación

Tetraciclinas con hipoglucemiantes orales (HO)

Aumenta el efecto de los hipoglucemiantes orales

Evitar asociación

Fluoroquinolonas con sulfonilureas

Aumenta el riego de tener hipoglicemia

Evitar asociación

Quinolonas con HO

Aumenta el efecto de los hipoglucemiantes orales

Evitar asociación

Interferón 2b (IFN-2b como tratamiento para melanomas)

Puede afectar selectivamente el metabolismo del CYP2E1 e inhibir el de CYP1A

Vigilar los fármacos que ingiere el paciente

Alcohólicos

Se ha mostrado que algunos alcohólicos

En hepatitis C crónica y hepatitis autoinmunes

Pueden expresar autoanticuerpos contra CYP2E1 y 3A4.

Vigilar los fármacos que ingiere el paciente

Se han encontrado anticuerpos contra CYP2D6 y 2A6, así como anticuerpos anti-UGT

Vigilar los fármacos que ingiere el paciente

Cuadro 10-13. Interacciones fármaco-patologías del paciente.

Pacientes con cáncer y que portan un polimorfismo Algunos estudios han observado que la variante CYP2C8*3 es menos eficiente en el metabolismo del paclitaxel (utilizado para el tratamiento de cáncer) que el tipo silvestre. Bajo estas circunstancias, este polimorfismo tiene consecuencias clínicas importantes en los individuos homocigotos para el alelo CYP2C8*3, ya que esta variante causa una sustitución de aminoácidos provocando la síntesis de u n tipo de enzima inestable o con el sitio activo alterado. Este efecto se traduce en una reducción de la degradación del paclitaxel.

Hepatitis La infección por la hepatitis B suprime algunos procesos de desintoxicación hepática, como G S T , e interfiere con el metabolismo del grupo tiol. Esto parece ser el resultado de u n aumento de la sus-

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

239

ceptibilidad de los enfermos de hepatitis B a la toxicidad aguda del hígado, así como el cáncer. Es probable que en pacientes de hepatitis B, "el tiempo de ventana", donde las especies reactivas de fármacos y toxinas ambientales generadas durante la Fase I del metabolismo tienen la oportunidad de unirse irreversiblemente dentro de las células antes de que puedan ser desintoxicados, sea considerablemente más largo, por lo tanto en ellos se predispone a u n mayor riesgo de hep ato toxicidad en comparación con los pacientes sanos. Cirrosis Los principales efectos de la cirrosis en el hígado incluyen la reducción en el flujo sanguíneo (además del desarreglo total del sistema porta) y la pérdida funcional de los hepatocitos. El metabolismo de los betabloqueadores (propranolol, metroprolol, labetalol), así como de pentazocina, lidocaína y opiáceos (como la morfina y la petidina) puede caer entre 30 y 50 por ciento. Esto se traduce en importantes aumentos en la biodisponibilidad después de una dosis oral que, a su vez, significa que las concentraciones plasmáticas aumentan de 2 a 7 veces, o en el caso de los clormetiazol, 17 veces.

Conclusiones La utilidad de conocer las interacciones entre los fármacos ayuda a prevenirlas en caso de que generen daño al paciente, así como a utilizarlas para mejorar el efecto terapéutico. De las interacciones útiles entre dos fármacos se debe señalar que se puede alcanzar el mismo efecto terapéutico con una menor dosis o bien que se prolongue la vida media de uno de los fármacos. Se sugiere estar alertas particularmente con los medicamentos que tienen un margen terapéutico estrecho.

240

FARMACOLOGÍA GENERAL

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