Introducción a la Farmacología del Sistema Nervioso Central FARMACOLOGÍA UNIDAD III 2013

Definición: Neurotransmisores • Sustancia liberada sinápticamente por una neurona hacia otra célula (neurona o neuroefector) para producir respuestas localizadas. • Excitadores e inhibidores

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Neurotransmisores ACETILCOLI NA (Ach)

Monoami nas

R. Ionotrópicos Nicotínicos R. Metabotrópico Muscarínicos DOPAMINA SEROTONI NA (5-HT)

D1 D2 D3 D4 D5

NMDA

AMPA GLUTAMAT O

Aminoací dicos

KAINATO GABA

mGluR GLICINA

ACETILCOLINA - ACh • Su liberación permite el movimiento de los músculos y modula procesos de aprendizaje y memoria • Fácil de estudiar porque también se encuentra fuera del SNC • Primer NT descubierto • Generalmente es un facilitador o NT excitador • 2 tipos de receptores – Ionotropicos (nicotinicos) – Metabotropicos (muscarinicos)

Monoaminas - DOPAMINA  Regula tanto potenciales postsinápticos exitatorios como inhibitporios  Funciones:    

movimiento, atención, aprendizaje, efecto de refuerzo de drogas de abuso

 Síntesis:  Tirosine + enzima = L-DOPA + enzima = Dopamina

 Baja D -> temblores y parálisis (Parkinson)  Alta D -> alucinaciones y pensamientos paranoicos (Esquizofrenia)

Monoaminas - SEROTONINA 5-HT  5 - hidroxitriptamina  Regula    

Estado de ánimo (inhibición de la ira y agresión) control del apetito, sueño, regulación del dolor

 Involucrado en el soñar  Núcleos serotoninérgicos:  Nucleos del Rafe,  núcleos mesencefálicos,  del puente y en la médula

 Hongos alucinógenos LSD y éxtasis actúan principalmente en R 5HT  Anfetaminas, cocaína, antidepresivos tricíclicos -> (-) recaptación

NT Amino Ácidos - GLUTAMATO • Principal neurotransmisor excitadoren el cerebro y médula • 4 tipos de receptores: • NMDA (N metil D aspartato) – glutamato se une (junto con D-serina) y abre un canal de calcio -> ionotrópico • AMPA -> ionotrópico - EPSP • Kainato • mGluR

• GABA – Glutamato + enzima = GABA – Neurotransmisor inhibitorio más importante • Glycine – Neurotransmisor inhibitorio en la médula y cerebro posterior

Barrera Hematoencefálica • Mecanismo que controla el paso de sustancias desde la sangre al líquido cerobrospinal, y por tanto, al cerebro y médula espinal. • Permite el paso de metabolitos esenciales (como oxígeno y glucosa) desde la sangre al cerebro y al sistema nervioso central (SNC), pero bloquea la mayoría de las moléculas mayores de 500 Dalton. • En términos biomoleculares se trata de una masa pequeña, y significa que se le niega el acceso a todo, desde hormonas y neurotransmisores a virus y bacterias. • También significa que muchos medicamentos, que de otro modo serían capaces de tratar los trastornos del SNC, no pueden ingresar a las regiones en donde son efectivos.

FUNCIONES BBB (blood brain barrier) • Proteger el cerebro de "sustancias extrañas" (tales como virus y bacterias) en la sangre que pueden lesionar el cerebro • Proteger el cerebro de las hormonas y los NT en el resto del cuerpo • Mantener una homeostasis cerebral

Etanol y cafeína son capaces de penetrar la barrera en forma relativamente fácil a través de las membranas lipídicas de las células (liposolubles). Por el contrario, moléculas solubles en agua como iones sodio y potasio no pueden atravesar sin un transportador específico. Existen algunas áreas del cerebro que no tienen barrera hematoencefálica • Area postrema y pituitaria posterior. Presentan capilares fenestrados como los de los tejidos periféricos.

Fármacos para diferentes patologías del SNC

Fármacos que actúan en el SNC

• La habilidad del cerebro de adaptarse a un fármaco puede producir alteraciones en los efectos terapéuticos y en los efectos secundarios.

Fármacos para la enfermedad de Parkinson

Fármacos para la enfermedad de Parkinson • La enfermedad de Parkinson es un desorden del sistema extrapiramidal asociado a un desbalance de los neurotransmisores dopamina y acetilcolina en el estriado • Disquinesias (desorden de movimiento)

Enfermedad de Parkinson • Disquinesias de la enfermedad de Parkinson – Tremor en Reposo – Rigidez – Inestabilidad Postural – Bradiquinesia (movimientos lentos) – Aquinesia (Ausencia completa de movimientos)

Enfermedad de Parkinson  Objetivo terapéutico  Mejorar calidad de vida  Selección de Fármacos y dosificaciones son determinadas por el rendimiento de las actividades del diario vivir

 2 Categorías principales  Agentes dopaminérgicos  Promueven la activación de receptores de DA  Levodopa

 Agentes anticolinérgicos  Previenen la activación de receptores colinérgicos  Benzotropina

Mecanismos de acción • Agentes dopaminérgicos – Promueven la síntesis de DA – Previenen la degradación de DA – Promueven la liberación de DA – Activan directamente receptores de DA

• Agentes anticolinérgicos – Boqueo de receptores colinérgicos muscarínicos en el estriado

Terapia por fármacos para la EP Fármaco Levodopa Carbidopa Amantadine Bromocritine Pergolide Selegiline Benzatropine

Fármacos para la Epilepsia

Epilepsias • Grupo de desórdenes caracterizados por una estimulación excesiva de las neuronas del SNC • Tipos de convulsiones: – Parciales • Simples (no afectan la conciencia) • Complejas (afectan la conciencia o los recuerdos)

– Generalizadas • Convulsivas (tónico-clónicas)/Grand Mal • No convulsivas (absence)/Petite Mal

Fármacos antiepilépticos • Suprimen la descarga neuronal en el foco de convulsiones y el cerebro • Mecanismo de acción – Supresion del influjo de sodio – Supresión del influjo de calcio

FENITOÍNA • Convulsiones parciales y tónico-clónicas • Mecanismo de acción: inhibición selectiva de canales de sodio • Absorción oral variable • Vida-media 8-60 hrs • Efectos adversos – – – – –

Nistagmia Sedación Ataxia Diplopia Deterioro Cognitivo

Fenitoína • Interacciones con otros fármacos – Disminuye los efectos de anticonceptivos orales, warfarina, glucocorticoides – Incrementa los niveles de diazepan, isoniazida, ximetidina, alcohol y ácido valproico

FENOBARBITAL • Usos – Convulsiones parciales y generalizadas tónico-clónicas – Promueve el sueño y la sedación

• Efectos adversos Dependencia física/Porfiria Nistagmia/Ataxia Depresión del SNC

CARBAMAZEPINA • Usos – Convulsiones parciales y generalizadas tónico-clónicas – Desórdenes Bipolares – NeuralgiasTrigeminal

• Efectos Adversos – En el SNC: nistagmia, ataxia – Anemia, leucopenia, trombocitopenia

ACIDO VALPRÓICO • Usos – Convulsiones de Ausencia – Otras convulsiones – Migraña

• Efectos Adversos – Hepatoxicidad – Efectos Teratogénicos

Fármacos para el dolor de Cabeza

Fármacos para el dolor de Cabeza • Migrañas – Inflamación y dilatación de vasos sanguíneos intracraneales – NO es lo mismo que cefaleas tensionales

• Dolor de cabeza • Tipos – Con aura (migraña clásica) – Sin aura (migraña común)

Objetivos de la Terapia Farmacologica • Abortar el ataque en curso – Eliminar el dolor de cabeza – Suprimir náuseas y vómitos

• Prevenir ataques – Profilaxis

Fármacos profilácticos • • • •

Bloqueadores Beta (atenolol) Bloqueadores de canales de Ca (verapimil) Antidepresivos ticíclicos (amitriptilina) Metisergidas (sansert)

Antipsicóticos - Neurolépticos

Antipsicóticos - Neurolepticos • Esquizofrenia – Hipótesis dopaminérgica: Esquizofrenia resulta de un exceso de dopamina en la vía mesolímbica del cerebro – Los antipsicóticos típicos bloquean los receptores de DA: – Haloperidol, clorpomazina y flufenacina – Efectos secundarios extrapiramidales, tales como distonía, síntomas parkinsonianos y una incapacidad para quedarse quieto – Coadyuvante: BZD

Antidepresivos • Depresion – Hipótesis Serotoninérgica: Depresión resulta de bajos niveles de serotonina – Antidepresivos incrementan los niveles de 5-HT – IMAOs (inhibidores de la Monoamino oxidasa) previenen la degradación de serotonina en el espacio sináptico – ISRSs (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serototnina) previenen la recaptación de 5HT hacia la neurona presináptica

Fármacos antidepresivos • • • •

Escitalopram, Fluoxetina, Amitriptilina, Imipramina

• EFECTO NO DESEADOS: • Sueño, dolor de estómago, dolor de cabeza, debilidad corporal e hiperactividad al mismo tiempo, disfunción sexual.

• Los IMAO pueden producir una reacción hipertensiva peligrosa, incluso letal, si se toman con alimentos que contengan altos niveles de tiramina, tales como los quesos maduros, carnes curadas o extractos de levadura. • Aunque parece una paradoja, los estudios indican que la ideación suicida es un componente relativamente común en las fases iniciales de la terapia antidepresiva (adolescentes). • Aumento de los sueños vívidos, incluso pesadillas