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REVISIÓN

Itraconazol: un antifúngico oral eficaz frente a la onicomicosis SANJEEV JAIN, VIRENDRA N. SEHGAL Clínica para el Cuidado de la Piel, Darya Ganj, Nueva Delhi y Centro de Dermato-Venereología (Piel/DV), Panchwati, Delhi, India

Itraconazol es un triazol con tres átomos de nitrógeno en su anillo azólico, que está compuesto de cinco miembros. Fue sintetizado en 1980 y se valoró en estudios clínicos a comienzos de 1980. Itraconazol (R-51211),(±)-cis4-[4-[4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2, (1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolano-4-il] metoxifenil]1-piperacinil)fenil]-2,4-dihidroxi-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4triazol)-3-1, tiene un peso molecular de 705,65. Es una base débil y está prácticamente micronizado a pH fisiológico.

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Mecanismo de acción

Inhibe el sistema enzimático citocromo P-450 fúngico Como otros antifúngicos azólicos, itraconazol actúa interrumpiendo la síntesis de ergosterol, uno de los componentes clave de la membrana celular fúngica. El ergosterol se forma a partir de la lanosterona por una reacción de demetilación mediada por el sistema enzimático del citocromo P-450 fúngico. Este sistema enzimático es el blanco de itraconazol. La interrupción de la formación de ergosterol afecta a las células fúngicas de varias formas. Reduce la actividad de las enzimas ligadas a la membrana e interrumpe la síntesis de quitina (un constituyente importante de micelio fúngico), haciendo a la membrana celular más permeable. Estas variaciones hacen que las células fúngicas sean más susceptibles a las lesiones osmóticas debidas a la fagocitosis del huésped, lo que finalmente origina la muerte celular (1).

La selectividad del blanco fúngico depende de un "extremo" lipofílico Los antifúngicos azólicos inhiben el sistema enzimático del citocromo P-450 fúngico uniéndose a una mitad hemo de la zona catalítica de la enzima. En el

caso de los triazoles, como itraconazol, esta unión está mediada por el átomo N-4 del anillo triazólico; sin embargo, éste no es el único sitio de interacción entre el fármaco y la enzima. La selectividad por el citocromo fúngico depende de la unión entre el "extremo" del azol y la apoproteína del citocromo. En estudios in vitro se ha demostrado que cuanto más lipofílico sea el extremo azólico, mayor será la afinidad de esta unión. Itraconazol tiene un extremo muy lipofílico y forma un complejo muy estable fármaco-citocromo. Como consecuencia, itraconazol es el azol más selectivo para el sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (2-4). Es muy deseable esto porque reduce el potencial de interacción farmacológica con el sistema enzimático citocromo P-450 de los mamíferos que participa en vías bioquímicas importantes, como la síntesis de hormonas esteroideas.

Espectro de actividad Itraconazol tiene un amplio espectro de actividad in vitro. La actividad in vitro de itraconazol se ha investigado en 250 especies y 6.000 cepas diferentes de hongos, incluidos dermatofitos y especies de Candida (5). En concentraciones de 1 g/ml o menos, que se consiguen con dosis terapéuticas normales, itraconazol inhibe el crecimiento in vitro del 97% de los patógenos fúngicos comunes. En un estudio reciente (6) se demostró que la concentración inhibitoria mínima (CIM) de itraconazol para los dermatofitos (según las recomendaciones del Comité Nacional de Estándares Clínicos de Laboratorio (NCCLS), que definió la CIM de los antifúngicos azólicos por un 80% de inhibición) era baja, mientras que la concentración fungicida mínima (CFM) era relativamente alta. El cociente CIM/CFM para todos los microorganismos fue extremadamente alto, lo que indica que itraconazol es un fungistático más que un fungicida para los dermatofitos que participan frecuentemente

Jain S, N Shegal V. Itraconazole: an effective oral antifungal for onychomyocsis. International Journal of Dermatology 2001; 40: 1-5. © Blackwell Science Ltd.

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en la onicomicosis. Para las levaduras, el intervalo de CIM es mucho más amplio, siendo la mayoría de los cultivos sensibles a itraconazol en una concentración de 0,001-10 mg/ml (7). En modelos experimentales con animales, itraconazol es eficaz frente a infecciones experimentales inducidas por especies de Trichophyton y Microsporum (8,9). Pierard et al (10) compararon la actividad antifúngica de itraconazol, 200 mg al día y dos veces al día, y terbinafina, 250 mg al día, usando estrato córneo humano ex vivo. Se tomaron secciones de piel superficial de la espalda con cianoacrilato (CSSS) y áreas de piel superficial de las plantas de los pies (SDSS). Se depositaron y cultivaron esporas o levaduras de algunos hongos (T. rubrum, T. mentagrophytes, Microsporum canis y Candida albicans) y se cultivaron en los medios CSSS y SDSS. Se valoró la primera semana de crecimiento fúngico en CSSS y SDSS. A lo largo del tiempo también se valoró la actividad fungitóxica, usando cultivos de dos días en CSSS y posterior traslado al medio de Saboureaud. Se observaron actividades antifúngicas similares frente a dermatofitos con los tres tratamientos. Itraconazol, en ambas dosis, fue significativamente más activo que terbinafina frente a Candida albicans en CSSS y SDSS. En general, la dosis de 200 mg de itraconazol dos veces al día parecía ser más fungitóxica que la de 200 mg de itraconazol una vez al día y la de 250 mg de terbinafina una vez al día. ■

Farmacocinética

Influencia de la acidez gástrica sobre la absorción El nivel elevado de acidez gástrica promueve la solubilidad y absorción óptima de itraconazol; debido a esto, el fármaco debe tomarse con las comidas. Igualmente, las bebidas de cola, que se consumen extensamente en los Estados Unidos y en otros países desarrollados, pueden facilitar su absorción en el tracto gastrointestinal. La influencia de la periodificación de las dosis sobre la absorción de itraconazol se demostró claramente en estudios con personas (11).

Los antagonistas de los receptores H2 reducen la absorción La solubilidad limitada de itraconazol en condiciones de acidez débil aumenta la posibilidad de que su absorción se reduzca por la administración simultánea de antagonistas de los receptores H2.

Concentraciones en los tejidos diana En sangre, aproximadamente el 95% de una dosis determinada de itraconazol se une a las proteínas plasmáticas (principalmente a albúmina). Otro 4,9% se une a las células sanguíneas, y menos del 0,2% está libre en el

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plasma (12). A pesar de este nivel considerable de unión, itraconazol se elimina rápidamente del plasma y se acumula en los tejidos afectados por la infección fúngica. En paralelo, las concentraciones plasmáticas y la mayoría de las concentraciones tisulares descienden por debajo de los niveles terapéuticos 2-5 días después de la administración del fármaco, excepto las de la piel y uñas.

Uñas y plasma En voluntarios que reciben itraconazol (100 mg/día), se midió el fármaco en el extremo distal de las uñas de las manos después de una semana de tratamiento (13). Esto indica que itraconazol se incorpora a la uña desde la matriz de la uña y del lecho ungueal (14). Cuando se interrumpe el tratamiento con itraconazol, el fármaco permanece en una concentración relativamente invariable en las uñas de los pies durante un período de seguimiento de al menos seis meses, es decir, nueve meses desde el comienzo del tratamiento (15). En este momento, en pacientes que reciben 200 mg/día de itraconazol (continuo), el nivel medio en las uñas de los pies es superior a 600 mg/g. En las uñas, la CIM de los dermatofitos y levaduras es aproximadamente 100 mg/g y se consiguen mejores resultados terapéuticos con valores de itraconazol en uñas superiores a 250 mg/g (16). De esta forma, el perfil farmacocinético de itraconazol consigue niveles farmacológicos en el intervalo terapéutico durante algunos meses después de terminar el tratamiento. En las uñas de las manos, las concentraciones de itraconazol descienden más rápidamente, debido a la tasa de crecimiento más rápida de éstas (15). Una vez que itraconazol se ha incorporado a la uña, el fármaco no se distribuye en el plasma, sino que permanece unido a la uña. Por el contrario, las concentraciones plasmáticas descienden a un valor casi indetectable a los 7 días. Después de la administración de 3 y 4 pulsos de itraconazol, 200 mg dos veces al día a lo largo una semana durante 3 ó 4 meses consecutivos, la concentración de itraconazol en las uñas de los pies es mayor de 100 mg/g durante al menos 11 meses y 13 meses, respectivamente (14,16), y supera así el valor de la CIM para la mayoría de los dermatofitos y levaduras (9).

Metabolizado en el hígado El metabolismo y la excreción de itraconazol se han estudiado en voluntarios sanos después de una sola dosis oral del fármaco radiomarcado (27). La eliminación implica metabolismo por el hígado con la excreción posterior de un número grande de metabolitos en las heces o en la orina, después de la circulación enterohepática. La gran mayoría de estos metabolitos son inactivos. El metabolito hidroxi-itraconazol es notable, sin embargo, porque consigue valores plasmáti-

Itraconazol frente a la onicomicosis

cos que superan a los de itraconazol y se ha demostrado que tiene actividad antifúngica in vitro. Se ha demostrado que la contribución de hidroxi-itraconazol a la actividad antifúngica in vitro es significativa (18).

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No se afecta por la insuficiencia renal

La disfunción renal no altera significativamente la farmacocinética de itraconazol (19).

La insuficiencia hepática retrasa la eliminación La insuficiencia hepática no altera la biodisponibilidad de itraconazol; sin embargo, la eliminación del fármaco puede retrasarse. Los valores plasmáticos deben controlarse durante la fase precoz del tratamiento para asegurar que se detecta dicho retraso en la eliminación y la dosis del fármaco se puede alterar adecuadamente (20).

Eficacia en la onicomicosis Al final de 1980 comenzaron a desarrollarse estudios clínicos sobre la eficacia de itraconazol en la onicomicosis. Se realizaron estudios abiertos para valorar la eficacia y seguridad del fármaco. A partir de entonces, se realizaron varios estudios para valorar la dosis óptima y la duración del tratamiento. Posteriormente, se llevaron a cabo estudios que usaron la dosis óptima diaria (continua). A continuación se realizaron estudios controlados por placebo y estudios comparativos con griseofulvina. Después se continuó dando tratamientos de pulsos (TP) con itraconazol. Últimamente, y más recientemente, se han realizado estudios comparativos con terbinafina y continúan realizándose. Se realizaron algunos estudios preliminares de dosis continuas durante 3 meses, usando una dosis subterapéutica de menos de 200 mg/día. Esto puede no ser representativo de la eficacia de itraconazol en la onicomicosis (21-26). Se ha comprobado la eficacia del tratamiento continuo con itraconazol, 200 mg/día durante tres meses, en la onicomicosis podal (15,27-32). Los resultados de algunos de estos estudios publicados son (media de metaanálisis ± error estándar, 95% de intervalo de con-

fianza): curación completa en 50 ± 9% (31-68%), mejoría notable en 85 ± 6% (73-98%), y curación micológica en 80 ± 6% (69-92%) (15,27-29). De Doncker et al (16,33) demostraron que la onicomicosis de las uñas de las manos y de los pies se trata eficazmente con dos pulsos y tres pulsos, respectivamente. Posteriormente, se realizaron estudios en todo el mundo que han confirmado la eficacia del TP con itraconazol en la onicomicosis de manos y pies (32,3450), con curación completa, mejoría considerable y curación micológica en el 63, 68 y 64% de los pacientes, respectivamente, a los doce meses de comenzar el tratamiento (16). Con una dosis continua de itraconazol (200 mg/día durante seis semanas) para tratar la onicomicosis de las uñas de las manos, las tasas de curación completa, la respuesta clínica y curación micológica fueron del 81, 96 y 90%, respectivamente, a las doce semanas de seguimiento después de comenzar el tratamiento (29,51). Generalmente, son adecuados dos pulsos de itraconazol para el tratamiento de la onicomicosis de las uñas de las manos.

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Conclusiones

Itraconazol, un nuevo antifúngico triazólico oral, afecta principalmente al citocromo P-450 fúngico e inhibe el crecimiento fúngico, interfiriendo con la síntesis de esteroides de la membrana fúngica. Su semivida plasmática larga y sus concentraciones adecuadas en plasma y en las uñas indican que debe darse una dosis diaria. El tratamiento de pulso es una alternativa factible. El primero se administra con las comidas en dosis diarias de 20 mg al día durante un período de tres meses, y el último se da en dosis diarias de 400 mg una vez a la semana cada mes durante dos a tres meses. La frecuencia varía en función de que la onicomicosis sea de manos o pies. Itraconazol tiene un amplio espectro, que no sólo incluye dermatofitos, sino también especies de Candida. El fármaco se metaboliza en el hígado y su absorción en el tracto gastrointestinal puede reducirse por los antagonistas de los receptores H 2. Los efectos secundarios son molestias gástricas y trastornos hepáticos ocasionales.

Bibliografía 1. Heeres J, Backx LJJ, Van Custem J. Antimycotic azoles. Synthesis and antifungal properties of a series of novel triazol-3-ones. J Med Chem I984; 27: 894-900. 2. Van Den Bossche H, Marichal P, Gorrens J, et al. Biochemical basis for the

activity and selectivity of oral anti-fungals. Br J Clin Pract 1990; 44 (Suppl. 7I): 4I. 3. Bailey EM, Krakovsky DJ, Rybak MJ. The triazole antifungal agents. A review of itraconazole and fluconazole. Pharmacotherapy I990; I0: I46-I53.

4. Van Den Bossche H, Marichal P, Gorrens J, et al. Biochemical approaches to the selective anti-fungal activity. Focas on azole anti-fungals. Mycoses I989; 32: 35-52. 5. Van Custem J. The in vitre anti-fungal spectrum of itraconazole. Mycoses I989; 32 (Suppl. I): 7.

219

Vol. 4, Núm. 4. Mayo 2001

6. Hazen MC. Fungicidal versus fungistatic activity of terbinafine and itraconazole: an in vitro comparison. J Am Acad Dermatol I998; 38 (Suppl.): 37-41.

I8. Heykants J, Van Peer A, Van De Velde V, et al. The clinical pharmacokinetics of itraconazole: an overview. Mycoses I989; 32 (suppl. I) 67.

3I. Heikkila H, Stubb S. Long term results of patients with onychomycosis treated with itraconazole. Acta DermVenereol I997; 77 (I): 70-7I.

7. Gupta AK, Scher RK, De Doncker P. Current management of onychomycosis. Dermatol Clin I997; I5: I2I-I35.

I9. Boelaert J, Sas S, Van Peer A, De Doncker P. Pharmacokinetics of itraconazole in renal dysfunction. 26th International Scientific Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 28-October I, I986, New Orleans. I986: Abstract 801.

32. Havu V, Brandt H, Heikkila H, etal. A double blind randomized study comparing itraconazole pulse therapy with continuous dosing for the treatment of toenail onychomycosis. Br J Dermatol I997; I36 (2): 230-234.

8. Van Custem J. Oral, topical and parenteral anti-fungal treatment with itraconazole in normal and immunocompromised animals. Mycoses I989; 32 (Suppl.I): I4-34. 9. Van Custem J, Van Gerven P, Janssen PAJ. Activity of orally, topically, and parenterally administered itraconazole in the treatment of superficial and deep mycosis: animal models. Rev Infect Dis I987; 9 (Suppl.): 15-32. 10. Pierard GE, Arrese JE, De Doncker P. Antifungal activity of itraconazole and terbinafine in human stratum corneum: a comparative study. J Am Acad Dermatol I995; 32: 429-435. 11. Van Peer A, Woestenborghs R, Heykants J, et al. The effects of food and dose on the oral systemic availability of itraconazole in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36: 423. 12. Meuldermans W, Heykents J. The plasma protein binding of itraconazole and its distribution in blood. Data on file. Janssen Research Foundation R 51 211/33. Location?: Janssen Research Foundation, I986. 13. Cauwenbergh G, Degreef H, Heykants J, et al. Pharmacokinetic profile of orally administered itraconazole in human skin. J Am Acad Dermatol I998; I8: 263-268. 14. Matthieu B, De Doncker P, Cauwenbergh G, et al. Itraconazole penetrates the nail via the nail matrix and the nail bed. An investigation in onychomycosis. Clin Exp Dermatol I99I; 16: 374-376. 15. Willemsen M, De Doncker P, Willems J, et al. Post treatment itraconazole levels in the nail. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 73I-735. I6. De Doncker P, Decroix J, Pierard GE, et al. Anti-fungal pulse therapy for onychomycosis. Arch Dermatol I996; 132: 34-3I. 17. Heykants J, Michiels M, Meuldermans W, et al., The pharmacokinetics of itraconazole in animals and man: an overview. Recent Trends in the Discovery, Development and Evaluation of Anti-fungal Agents. Barcelona, Spain: Prous, I987.

220

20. Levron JC, Chwetzoff E, Perrichon P, et al. Pharmacokinetics of itraconazole in cirrhotic patients. Data on file. Janssen Research Foundation N 74705. Janssen Research Foundation. 21. Hay RJ, Clayton YM, Moore MK, et al. An evaluation of itraconazole in the management of onychomycosis. Br J Dermatol I988; II9: 359-366. 22. Hay RJ, Clayton YM, Moore MK, et al. Itraconazole in the management of chronic dermatophytosis. J Am Acad Dermatol I990; 23: 56I-564. 23. Piepponen T, Blomquist K, Brandt H. Efficacy and safety of itraconazole in the long-term treatment of onychomycosis. J Antimicrob Chemother I992; 29: 195-205. 24. Walsoe I, Stangerup M, Sveffgaard E. Itraconazole in onychomycosis: open and double blind studies. Acta Derm Venereol I990; 70: I37-I40. 25. Difonzo EM, Panconesi E, Cilli P. Itraconazole in dermatophyte infections: clinical experience in Italy. Br J Clin Pract I990; 44 (Suppl. 9). 26. Rongioletti F, Robert E, Tripodi S, et al. Treatment of onychomycosis with itraconazole. J Dermatol Treat I992; 2: I45-I46. 27. Arenas R, Dominguez-Cherit J, Fernandez IM. Open randomized comparison of itraconazole versus terbinafine in onychomycosis. Int J Dermatol I993; 34: I38-I43. 28. Roseuw D, De Doncker P. New approaches to the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol I993; 34: I38 I43. 29. Haneke E, Delesdux J, Plinck EPB, et al. The use of itraconazole in onychomycosis. Eur J Dermatol I996; 6:710. 30. Elewski BE, Scher RK, Aly R, et al. Double blind, randomized comparison of itraconazole capsules vs placebo in the treatment of toenail onychomycosis. Cutis I997; 59 (4) 2I7-220.

33. De Doncker P, Van Lint J, Dockx P, et al. Pulse therapy with one-week itraconazole monthly for three or four months in the treatment of onychomycosis. Cutis I995;56: I80-I83. 34. Andre J, Havu V. European experiences with itraconazole pulse therapy in the treatment of toenail onychomycosis. Proceedings of the 2nd International Symposium on Onychomycosis, Florence, Italy, September 28-29, I995. Cheshire, UK: Gardiner-Caldwell Communications, I995:22-25. 35. Ginter G. Antifungal pulse therapy in toenail onychomycosis. Austrian experience. Proceedings of the 2nd International Symposium on Onychomycosis, Florence, Italy, September 28-29, I995. Cheshire, UK: Gardiner-Caldwell Communications, I995: 26-27. 36. Elewski B. Itraconazole pulse therapy for the treatment of fingernail onychomycosis. Proceedings of the 2nd International Symposinm on Onychomycosis, Florence, Italy, September 28-29, I995. Cheshire, UK: Gardiner Caldwell Communications, I995: 2830. 37. Haneke E, Ring J, Schrooten M, et al. Itraconazole in the treatment of onychomycosis: an open, multi-centre trial to investigate the efficacy and safety of itraconazole pulse therapy. Janssen Research Foundation Clinical Research Report ITR-GER-18. Janssen Research Foundation, April I995. 38. Havu V, De Doncker P, Joosen H, et al. Effect of itraconazole in the treatment of onychomycosis of toenails. A randomized double-blind trial comparing continuous treatment with pulse therapy. Janssen Research Foundation Report ITR-FIN-I. Janssen Research Foundation, March I995. 39. Zaias N, Elewski B, Scher RK, et al. Effect of itraconazole intermittent therapy in the treatment of onychomycosis of fingernails. A randomized, double-blind comparison with placebo. Janssen Research Foundation Clinical Research Report ITR-USA-71. Janssen Research Foundation, April 1995.

sumario

40. Decroix J, De Doncker P, Cornwell L, et al. Itraconazole in the treatment of onychomycosis: an open randomized trial to evaluate the efficacy and tolerability of three or four months intermittent therapy with itraconazole. Janssen Research Foundution Clinical Research Report ITR-BEL43. Janssen Research Foundation, March I995. 4I. Hermans A. Clinical expert summary on itraconazole for the treatment of onychomycosis with a shortened regime of zoo mg b.i.d. x 7 day/month for 2-3 months. Janssen Research Foundation Clinical Research Report N III 629M. Janssen Research Foundation, I995: I-44. 42. Haneke E, Ring J, Tajerbashi D, et al. Efficacy and safety of itraconazole I week pulse therapy in the treatment of onychomycosis: an open German multicentre trial. Poster presented at the 54th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, Washington DC, Febrnary10-I5, I996. 43. Andre J, De Doncker P, Ginter G, et al. International therapy with itraconazole in onychomycosis: an update.

Itraconazol frente a la onicomicosis

Poster presented at the 54th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, Washington DC, February 10-15, I996. 44. Li WD, Ping WA, Wang R, et al. Therapeutic efficacy of intermittent pulse therapy with itraconazole in onychomycosis: a Chinese multicentre trial. Poster presented at the 54th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, Washington DC, February 10-15, I996. 45. Bohifaz A, Carrasco Gerrard E, Saul A. Itraconazole on onychomycosis: intermittent dose schedule. Int J Dermatol I997; 36: 70-72. 46. Wu J, Wen H, Liao W. Small dose itraconazole pulse therapy in the treatment of onychomycosis. Mycoses I997; 40 (9-IO): 397 - 400. 47. Odom RB, Ahy R, Scher RK, et al. A multi-center, placebo controlled, double-blind study of intermittent therapy with itraconazole for the treatment of onychomycosis of the fingernail. J Am Acad Dermatol I997; 36: 23I-235.

48. De Doncker P, Scher RK, Baren RL, et al. Itraconazole therapy is effective for pedal onychomycosis caused by some non-dermatophyte molds and in mixed infection with dermatophytes and molds: a multic e n t e r s t u dy w i t h 3 6 p a t i e n t s . J Am Acad Dermatol I997; 36: I73I77. 49. Heikkila H, Stubb S. Long term results of patients with onychomycosis treated with itraconazole. Acta Derm Venereol I997; 77: 70-7I. 50. Kullavanijaya P, Lingpakron R, Reangchainam S. Itraconazole in the treatment of onychomycosis: an open randomized trial to evaluate t h e e f f i c a cy a n d t o l e r a b i l i t y o f intermittent therapy with itraconazole. Poster presented at Clinical Dermatology, Singapore, June I820, 2000. 5I. Kim JA, Ahm KJ, Kim JM, et al. Efficacy and tolerability of itraconazole in patients with fingernail onychomycosis: a 6 week pilot study. Curr Ther Res I995; 56: I066-I075.

221