Vacunas frente a la gripe Prof. Ángel Gil de Miguel, Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad Rey Juan Carlos, Comunidad de Madrid

Introducción En España la gripe afecta a un número muy elevado de personas todos los años, y es una enfermedad incluida dentro del Sistema de Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO). Este sistema de vigilancia epidemiológica implica que todos los médicos asistenciales deben notificar semanalmente

al

Servicio

de

Salud

Pública

del

área

correspondiente los casos de gripe observados dentro de la semana previa. A partir de estos datos el Centro Nacional de Epidemiología

publica

semanalmente

en

el

Boletín

PGIC, Canadá

Epidemiológico Semanal el número total de casos notificados en España. Además de la información suministrada por el Sistema EDO, también se recoge información sobre la evolución de la gripe y sus características mediante los llamados Sistemas Centinelas.

En su informe anual de la temporada 2013-2014, desde la semana 40/2013 hasta la semana 20/2014, el Centro Nacional de Epidemiología informó de la circulación mayoritaria del virus de la gripe A(H1N1)pdm09 con una importante contribución de virus A(H3N2).

El pico máximo de actividad gripal fue en enero de 2014 con afectación sobre todo de menores de 15 años, con mayores tasas de incidencia acumuladas en el grupo de 0-4 años. El pico máximo de incidencia fue de 294,19 casos por 100 000 habitantes y una tasa global de incidencia acumulada, ajustada por edad, de 1450,14 (1425,011475,26), la más baja de las últimas temporadas.

Como se ha descrito anteriormente, las tasas por edades no son similares. Las mayores tasas de incidencia acumulada de gripe afectaron al grupo de 0-4 años (3.571,99 casos/100.000 habitantes), y al grupo de 5-14 años (2.198,69 casos/100.000 habitantes). En mayores de 64 años, la tasa fue de 532,94 casos por 100 000 habitantes. Sin embargo, se notificaron un total de 2475 casos graves hospitalizados confirmados de gripe de los cuales el 25,9% requirió ingreso en UCI, y 12,2% fallecieron. La letalidad en casos graves hospitalizados confirmados de gripe fue de 11,9 (10,7-13,3)

La tasa acumulada de hospitalización de casos graves confirmados hospitalizados fue de 10,87 (10,43-11,32), muy superior a las de temporadas pasadas. Las mayores tasas acumulada de hospitalización de casos confirmados graves hospitalizados por edad fueron en el grupo de 0 a 4 años con 20,17 hospitalizaciones por 100 000 habitantes y en mayores de 64 años con 24,45 por 100 000 habitantes.

Métodos de control de la gripe Los pilares sobre los que se apoya el control y gestión de la gripe son la vigilancia

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epidemiológica, el tratamiento y las medidas de prevención individual. Vigilancia epidemiológica Hace ya más de 50 años la OMS instauró un programa internacional de vigilancia epidemiológica de la gripe; hoy 110 Centros Nacionales de Gripe distribuidos por 83 países recogen e identifican cepas gripales. Los objetivos generales de la vigilancia epidemiológica de la gripe podrían resumirse en:

a) Monitorizar las cepas virales para permitir determinar la composición de las vacunas.

b) Estimar la incidencia de gripe, así como la morbilidad y mortalidad derivada de la misma.

c) Instaurar sistemas de detección precoz ante la posible aparición de una pandemia. d) Permitir diferenciar la gripe de otras epidemias ocasionadas por otros agentes causantes de enfermedades de vías respiratorias altas.

e) Distribuir la información sobre gripe entre países y hacerla llegar al médico de cabecera.

Tratamiento de la gripe El tratamiento de la gripe suele ser sintomático; sin embargo, actualmente están disponibles cuatro antivirales útiles frente a los virus gripales: amantadina, rimantadina, zanamivir y oseltamivir. Prevención individual de la gripe Para la prevención de la gripe existen son estrategias: el empleo de antivirales como quimioprofilaxis y la vacunación.

La amantadina ha demostrado una eficacia en torno al 70-90% para prevenir las infecciones causadas exclusivamente por virus gripales tipo A. De los nuevos inhibidores de la neuraminidasa tanto zanamivir como oseltamivir han sido aprobados para la profilaxis.

El oseltamivir está indicado para la prevención en adultos y niños mayores de 1 año que han contactado con enfermos con gripe diagnosticada clínicamente o en caso de un brote epidémico en la comunidad. oseltamivir

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También está indicado en la prevención de la gripe post-exposición en niños menores de 1 año de edad durante un brote pandémico.

El zanamivir está indicado para la prevención de la gripe A y B en adultos y niños mayores de 5 años que hayan tenido contacto con un caso de gripe diagnosticado clínicamente con el que conviven.

En ningún caso la quimioprofilaxis debe ser un sustituto de la vacunación. Actualmente, se debe utilizar la quimioprofilaxis en sujetos de alto riesgo que no han podido ser vacunados, en los que no se produce una respuesta adecuada de anticuerpos tras la vacunación y en personas no vacunadas que vayan a estar en contacto con sujetos de alto riesgo. En general, dada las características del virus de la gripe, no se recomienda el uso generalizado o habitual de los antivirales tanto para el tratamiento como para la profilaxis porque favorece la aparición de resistencias.

Vacuna antigripal Actualmente existen varios tipos de vacunas.

a) Vacuna de virus inactivados. a.

Virus enteros: suspensiones purificadas de viriones completos.

b.

Virus fraccionados: viriones fraccionados por la acción de detergentes y que contienen hemaglutinina, neuraminidasa y parte de la nucleoproteína y de la proteína M.

c.

Antígenos de superficie o vacunas de subunidades, virosomas y adyuvadas.

b) Vacuna de virus atenuados. Cepas de virus de la gripe de los tipos A y B vivas atenuadas

c) Vacunas desarrolladas en cultivo celular. Antígenos de superficie, inactivado, preparada en cultivos celulares

Teóricamente, las vacuna de virus enteros pueden ser más inmunógenas y las fraccionadas menos reactógenas, de ahí que éstas últimas se aconsejen en los niños.

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La vacuna de la gripe contiene tres cepas (dos tipo A y una tipo B) que representan los virus que más probablemente circulen en el invierno siguiente. La OMS publica anualmente las recomendaciones sobre el contenido de la vacuna.

Casi todas las vacunas se fabrican a partir de virus cultivados en huevos embrionados de gallina que son inactivados con formaldehído o beta-propiolactona y fragmentados con detergentes. Algunos fabricantes

añaden

antibióticos

para

prevenir

la

contaminación. Las vacunas contienen al menos 15 µg de la hemaglutinina de cada cepa incluida en ella. Actualmente, se dispone de vacunas obtenidas a partir de cultivos celulares y podrían ser de utilidad en pacientes alérgicos al huevo si están indicadas.

Respuesta inmunitaria No hay un título que pueda garantizar la protección absoluta frente a la infección. Se considera que los títulos de anti-HA entre 30 y 40 son protectores; sin embargo, realmente son aquellos en los que el 50% de los individuos quedan protegidos. La mayor parte de los adultos desarrollan altos títulos de anticuerpos contra la hemaglutinina tras una dosis de vacuna. Los anticuerpos protectores frente a hemaglutinina aparecen en 8-10 días. Se producen anticuerpos séricos y locales (IgA secretora) frente al subtipo de hemaglutinina y neuraminidasa que contenga el virus. Estos anticuerpos únicamente son protectores frente a los virus de la gripe similares a los incluidos en la vacuna. La duración de la inmunidad es de un año. Las personas mayores y los grupos de riesgo tienen una respuesta variable por debajo de los adultos sanos. Los factores que influyen en la respuesta inmunitaria son:

a) Edad. Los ancianos tienen poca inmunogenicidad. b) Enfermedades de base. Hay una menor respuesta en inmunodeprimidos y dializados.

c) Vacunaciones anteriores. En la actualidad existen vacunas con adyuvantes, tales como los virosomas o la utilización de emulsiones como la MF59 con escualeno y detergentes. La adición de estas emulsiones o de virosomas contribuye a aumentar la inmunogenicidad.

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La vacuna adyuvada con MF59 ha demostrado la inducción de mayor inmunogenicidad en las personas mayores cuando se ha comparado con vacunas de virus fraccionados o de virosomas. El adyuvante MF59 interactúa sobre las células presentadores de antígeno y potencia el efecto sobre el linfocito T. También, se ha descrito una mejor respuesta, comparada con vacunas fraccionadas de composición similar, en presencia de co-morbilidad y, por último, en presencia de virus de la gripe circulantes no similares a los incluidos en la vacuna. Los virosomas son vesículas esféricas de estructura liposomal en donde se insertan a modo de antígeno de superficie la hemaglutinina y la neuraminidasa

La eficacia y la efectividad de las vacunas contra la gripe son difíciles de evaluar. Depende de muchas variables que no pueden ser controladas por la propia vacuna como la concordancia entre las cepas que se inoculan y las circulantes o la intensidad de la epidemia anual. Cuando la coincidencia entre las cepas vacunales y los virus circulantes es alta, la eficacia vacunal para prevenir la enfermedad en sujetos de menos de 65 años sin otras enfermedades crónicas asociadas es de un 70-90%. Para sujetos de más de 65 años, con o sin enefermedades asociadas, la eficacia para prevenir la enfermedad es menor, pero la vacunación es efectiva para disminuir la incidencia de complicaciones secundarias de la gripe y reducir el número de hospitalizaciones y muertes.

En un estudio sobre la efectividad de la vacuna antigripal inactivada en las personas de 65 años o más ajustado por características demográficas, presencia de enfermedad de base en el momento de la vacunación y uso previo de servicios de asistencia sanitaria, que se llevó a cabo en la epidemia 1999-2000 se atribuyó a la vacunación una reducción del 29% (20-38) de neumonías gripales, una disminución del 27% (11-34) en los ingresos por insuficiencia cardiaca, un 23% (11-34) de los ingresos hospitalarios por enfermedades cerebro-vasculares y una reducción de la mortalidad por todas las causas en un 50% (45-54). El número de personas a vacunar para prevenir un caso se estimó en 431 en el caso de neumonía, 463 en la insuficiencia cardiaca congestiva, 621 en la enfermedad cerebrovascular y 118 en el

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caso de muerte. Uno de los últimos meta análisis aporta datos similares con una reducción de ingresos hospitalarios por neumonía de un 28% (15-38) y una reducción de la mortalidad por todas las causas del 42% (24-55). Pese a todo, la facilidad con que los sesgos pueden estar presentes en los estudios observacionales está obligando a revisar algunos de estos datos y a plantear nuevas estrategias para conocer la eficacia protectora real.

En niños la vacunación ha demostrado ser efectiva para reducir la incidencia de otitis media y el consumo de antibióticos. Su uso en población trabajadora reduce en un 25% la aparición de episodios de enfermedad respiratoria de vías altas, disminuye en el 43% del absentismo laboral y el 44% el número de consultas médicas.

Diferentes estudios han demostrado que la vacuna antigripal es coste efectiva para ancianos (≥65años), sujetos con enfermedades crónicas independientemente de su edad y trabajadores. Muy recientemente, un estudio en el que se evaluaba el coste/efectividad de la vacunación antigripal en Holanda concluyó que éste era mejor que el que se obtenía en otros programas de control de enfermedades infecciosas también implantados en ese país como, por ejemplo, la vacunación infantil frente a la meningitis o el screening frente a hepatitis B para embarazadas.

Reacciones adversas En el momento de vacunar a los pacientes con la vacuna inactivada de la gripe es importante informarles de que la vacuna no puede contagiar la enfermedad al contener virus muertos no contagiosos y que es posible que por casualidad el paciente sufra en los días posteriores a la vacunación un cuadro de vías respiratorias altas que en ningún caso está relacionado con la administración de la vacuna antigripal.

El efecto secundario más frecuente tras la administración de la vacuna es escozor en el lugar de la inyección. Esta reacción en ensayos clínicos ha aparecido entre el 1064% de los pacientes. Estas reacciones locales suelen durar menos de 48 horas y rara vez interfieren con la vida normal de los vacunados.

Las reacciones sistémicas tales como fiebre, malestar, mialgia y otros síntomas pueden aparecer tras la vacunación y son más frecuentes en niños de menos de 12

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años y vacunados por primera vez. Estas reacciones se inician en las primeras 6-12 horas y suelen persistir 1-2 días. Un ensayo clínico reciente ha demostrado que en ancianos y adultos jóvenes las vacunas de virus gripales fraccionados no tenían más efectos adversos sistémicos que el placebo. Las reacciones alérgicas son muy poco frecuentes y suelen deberse a restos de proteínas de huevo.

En las cepas de vacunas que contienen hemaglutinina porcina se han descrito aisladamente casos de síndrome de Guillain-Barré. Tras la vacunación pueden producirse casos falsos positivos en la serología del VIH, el HTLV-1 y el virus de la hepatitis C. Esta respuesta es rara, de corta duración y se atribuye a una respuesta inespecífica de IgM. Indicaciones, pautas y vías de administración Actualmente, el Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) de los CDC recomienda la vacunación antigripal anual habitual a todas las personas de ≥ 6 meses que no tengan contraindicaciones. En España, las indicaciones se dirigen fundamentalmente a 1. Personas con edad igual o superior a 60 años con o sin enfermedad previa, institucionalizados o no. 2. Personas menores de 60 años con mayor riesgo de padecer complicaciones derivadas de la gripe. a. Niños/as (desde los 6 meses) y adultos con enfermedades crónicas cardiovasculares

(excluyendo

hipertensión

arterial

aislada),

neurológicas o pulmonares incluyendo displasia bronco-pulmonar, fibrosis quística y asma. Niños/as (desde los 6 meses) y adultos con:

b. i.

enfermedades metabólicas, incluida diabetes mellitus

ii.

obesidad mórbida (índice de masa corporal ≥ 40 Kg/m² en adultos, 35 en adolescentes o ≥ a 3 DS en la infancia

iii.

insuficiencia renal

iv.

hemoglobinopatías y anemias

v.

asplenia

vi.

enfermedad hepática crónica

vii.

enfermedades neuromusculares graves

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viii.

inmunosupresión, incluida la caudada por la infección del VIH, por fármacos o en receptores de órganos.

ix.

cáncer

x.

implante coclear o en espera del mismo

xi.

trastornos y enfermedades que conllevan disfunción cognitiva:

xii.

síndrome de Down, demencias y otras

En este grupo se hará especial énfasis en aquellas personas que precisen seguimiento médico periódico o que hayan sido hospitalizadas en el año anterior. c.

Residentes en instituciones cerradas, de cualquier edad a partir de 6

meses, que padezcan procesos crónicos. d.

Niños/as y adolescentes (6 meses a 18 años) con tratamientos

prolongados de ácido acetilsalicílico, ya que tienen mayor riesgo de desarrollar el síndrome de Reye tras una gripe. e.

Mujeres embarazadas en cualquier trimestre de gestación

3. Personas que pueden transmitir la gripe a aquellas que tienen alto riesgo de presentar complicaciones: a.

Trabajadores de los centros sanitarios, tanto de atención primaria como

especializada y hospitalaria; pública y privada. Se hará especial énfasis en aquellos profesionales que atienden a pacientes de algunos de los grupos de alto riesgo anteriormente descritos. b.

Personas que por su ocupación trabajan en instituciones geriátricas o

en centros de atención a enfermos crónicos, especialmente los que tengan contacto continuo con personas vulnerables. c.

Personas que proporcionen cuidados domiciliarios a pacientes de alto

riesgo o mayores. d.

Convivientes en el hogar, incluidos niños/as mayores de 6 meses de

edad, con otras que pertenecen a algunos de los grupos de alto riesgo, por su condición clínica especial (citados en el punto 2). 4. Otros grupos en los que se recomienda la vacunación: a.

Personas que trabajan en servicios públicos esenciales, con especial

énfasis en los siguientes subgrupos: i.

Fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado, con dependencia nacional,

autonómica o local. ii.

Bomberos.

iii.

Servicios de protección civil.

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iv.

Personas que trabajan en los servicios de emergencias sanitarias.

v.

Trabajadores de instituciones penitenciarias y de otros centros de

internamiento por resolución judicial.

La vacuna debe ser administrada antes del inicio de la epidemia gripal, en los meses de octubre-noviembre en el hemisferio norte y en el hemisferio sur en marzo-abril.

El número de dosis varía con la edad; así para niños de menos de 9 años y en caso de primo-vacunación se deben administrar dos dosis separadas por un mes. En niños de menos de 9 años previamente vacunados y en sujetos mayores de esta edad, independientemente de las vacunaciones previas, la dosis será siempre única.

La dosis administrada debe ser de 0,25 ml desde los 6 meses hasta los 3 años y de 0,5 ml a partir de esta edad.

Las vacunas inactivadas se administran en los adultos por vía IM o SC profunda en deltoides y en niños por vía IM en el muslo. Contraindicaciones y precauciones Además de las generales de las vacunas hay que señalar las siguientes:

a) Anafilaxia a las proteínas del huevo, detergentes o antibióticos incluidos en la vacuna.

b) Niños menores de 6 meses. c) Enfermedad febril aguda. Se debe esperar hasta que se resuelvan los síntomas para administrar la vacuna.

Se puede administrar al mismo tiempo que la vacuna triple vírica, DTP, polio oral, Haemophilus influenzae tipo B y antineumocócica, siempre que se administren en diferentes lugares. Los enfermos bajo terapia inmunosupresora pueden presentar una respuesta inmunológica disminuida a la vacuna y es preferible retrasar la vacunación hasta que la terapia inmunosupresora se discontinúe. Pueden disminuir el metabolismo hepático de la teofilina y anticoagulantes orales, así como aumentar el metabolismo hepático de la fenitoína.

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La mayoría de las vacunas inactivadas tienen un perfil de seguridad muy similar siguiendo el modelo de ficha técnica y prospecto “nuclear” (“Core SmPC for trivalent influenza vaccines”) que actualiza cada año el grupo de CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human) dependiente de la EMA. Otras vacunas tienen características diferenciales con perfiles de seguridad diferentes por lo que suelen restringirse a grupos etarios concretos. Las vacunas antigripales deben conservarse siempre en nevera (+2 a +8 ºC) hasta el momento de la administración. Vacunas antigripales comercializadas TIPO DE ANTÍGENO

VIRUS CRECIDO EN

EXCIPIENTE ADYUVANTE

RUTA DE ADMINISTRACIÓN

INDICADA PARA (EDAD)

Certat®

Antígenos de superficie

Huevos embrionados

-

Intramuscular

>6 meses

Chiroflu®

Antígenos de superficie

Huevos embrionados

-

Intramuscular

>6 meses

Chiromas®

Antígenos de superficie

Huevos embrionados

Adyuvante MF59C.1

Intramuscular

≥65 años

Dotaricin®

Antígenos de superficie

Huevos embrionados

Adyuvante MF59C.1

Intramuscular

≥65 años

Fluarix®

Virus fraccionados

Huevos embrionados

-

Intramuscular

>6 meses

Vaxigrip®

Virus fraccionados

Huevos embrionados

-

Intramuscular

>6 meses

Influvac®

Antígenos de superficie

Huevos embrionados

-

Intramuscular

>6 meses

Inflexal V®

Antígenos de superficie

Huevos embrionados

Virosomas

Intramuscular

>6 meses

Intanza® 9 µg

Virus fraccionados

Huevos embrionados

-

Intradérmica

18-59 años

Intanza® 15 µg

Virus fraccionados

Huevos embrionados

-

Intradérmica

≥60 años

Mutagrip®

Virus fraccionados

Huevos embrionados

-

Intramuscular

>6 meses

Optaflu®

Antígenos de superficie

Cultivo de tejido (células MDCK)

-

Intramuscular

≥18 años

Preflucel®

Virus fraccionados

Cultivo de tejidos (células VERO)

-

Intramuscular

≥18 años

Vacuna antigripal Pasteur

Virus fraccionados

Huevos embrionados

-

Intramuscular

>6 meses

NOMBRE COMERCIAL

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Mención especial merecen algunos avances en la vacunación antigripal, uno de ellos es la vacuna intradérmica y otra las futuras vacunas atenuadas.

Vacuna antigripal intradérmica INTANZA® Es la primera vacuna antigripal de administración intradérmica y por su incorporación en los últimos años hemos pensado que merece la pena hacer un apartado especial. Existen dos presentaciones INTANZA® 9 µg, indicada para adultos de 18-59 años de edad e INTANZA® 15µg indicada para adultos a partir de 60 años de edad.

Esta vacuna intradérmica, ha sido diseñada con un sistema de microinyección para administración intradérmica y conseguir una respuesta inmunogénica mayor, dirigiendo el antígeno directamente hacia las células del sistema inmunológico de la piel (células dendríticas). La vacuna es bien tolerada y mejora la respuesta inmunogénica de la población diana, mayores de 60 años, en comparación con la vacuna

antigripal

intramuscular,

permitiendo

una

administración precisa y fiable en la dermis, potenciando la respuesta inmunogénica. Hay que destacar, por tanto, ventajas clínicas ya que potencia la respuesta inmunogénica, especialmente en personas mayores de 60 años en las que el sistema inmunitario puede estar más debilitado, utilizando una vía de administración que activa directamente el propio sistema inmunitario, sin necesidad de aumentar la dosis de antígeno ni de añadir adyuvantes a la composición. También, ofrece ventajas en términos de seguridad para el profesional sanitario dado que el dispositivo que cubre la micro-aguja, una vez que se ha administrado la vacuna, protege al profesional sanitario de potenciales pinchazos accidentales.

En resumen, la vacuna intradérmica Intanza® tiene las siguientes cualidades: •

INTANZA®15µg, especialmente diseñada para aumentar la respuesta inmunogénica en adultos a partir de 60 años de edad, ha demostrado ser tan inmunogénica como la vacuna antigripal intramuscular adyuvada (con MF-59, Fluad® 15µg).

•

INTANZA® 15µg es más inmunogénica que la vacuna antigripal trivalente convencional de administración IM en mayores de 60 años.

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•

INTANZA® 15µg presenta un buen perfil de seguridad comparable al observado con las vacunas antigripales de administración intramuscular.

•

INTANZA® 9µg, especialmente diseñada para aumentar la respuesta inmunogénica en adultos de 18 A 60 años de edad, ha demostrado ser tan inmunogénica como la vacuna antigripal intramuscular adyuvada (con MF-59, Fluad® 15µg) y como la vacuna antigripal trivalente convencional de administración IM en mayores de 60 años.

•

INTANZA® 9µg presenta un buen perfil de seguridad, comparable al observado con las vacunas antigripales de administración intramuscular.

•

INTANZA® en ambas presentaciones de 15 y 9 µg, se suman por tanto a las vacunas actualmente disponibles frente a la gripe y podrían

ser utilizadas

dentro la estrategia habitual de vacunación de gripe estacional. Vacunas atenuadas frente a la gripe Se sintetizan a partir de cepas gripales que tras múltiples pasos por células de embriones de pollo a 25 ºC crecen bien a esta temperatura. Tras este proceso, se consiguen cepas con las siguientes características:

a) Replicación disminuida a 38-39 ºC. b) Replicación eficiente a 25 ºC. c) Multiplicación restringida en el tracto respiratorio. d) Producen síntomas atenuados de gripe Estas cepas gripales se conocen como “adaptadas al frío” (cold adapted) y en ellas se introducen las H y N deseadas cada año (siguiendo la misma filosofía que con las inactivadas) y conservando las características de atenuación.

La vacuna presenta respecto a la inactivada la ventaja de su fácil administración (vía intranasal) y su capacidad de producir anticuerpos locales en la mucosa respiratoria.

Los estudios realizados en niños han demostrado ser una vacuna eficaz pero no ha sido así en los adultos. Actualmente, está autorizada una vacuna tetravalente que contiene las cepas de virus de la gripe de los tipos A y B vivas atenuadas (tipo AH1N1, tipo A-H3N2, tipo B linaje Victoria y tipo B linaje Yamagata) recomendadas

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oficialmente para la temporada anual de gripe para su utilización en niños de 2 a 17 años pero no está comercializada en España.

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