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IV. PERFIL CLÍNICO DE VELCADE® EN EL MIELOMA MÚLTIPLE Generalidades El programa de desarrollo clínico de VELCADE® comenzó con una serie de ensayos en fase I iniciados en octubre de 1998, diseñados para definir el perfil de toxicidad de VELCADE® y determinar la dosis y la pauta adecuadas para el desarrollo en fase II. Se evaluó a 123 pacientes con cánceres avanzados en una serie de estudios en fase I. Los estudios investigaron dosis de VELCADE® de 0,13 mg/m2 a 2,0 mg/m2 con tres pautas diferentes de administración: una vez a la semana durante 4 de 5 semanas, dos veces a la semana durante 2 de 3 semanas y dos veces a la semana durante 4 de 6 semanas.51-53 En estos estudios, dos realizados en pacientes con tumores sólidos y dos en pacientes con neoplasias malignas hematológicas, se demostró una dosis tolerada máxima de VELCADE® que variaba entre 1,0 mg/m2 y 1,6 mg/m2 en función de la pauta de administración. El perfil de toxicidad de VELCADE® observado en los estudios en fase I en pacientes con neoplasias malignas avanzadas fue semejante al demostrado en especies animales sensibles en las que los efectos tóxicos principales fueron digestivos, hematológicos y neuropatía periférica sensitiva.51-53 Los estudios en fase I de evaluación de VELCADE® en pacientes con neoplasias malignas hematológicas destacan por la actividad antitumoral observada. En particular, 6 de 13 pacientes con mieloma múltiple (o discrasias de células plasmáticas relacionadas) mostraron indicios de reducción del tumor, incluido un paciente con mieloma con una remisión completa duradera.52 Estos estudios también apoyan la elección de la pauta dos veces a la semana con 1,3 mg/m2 durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 10 días como la dosis más adecuada para la evaluación en fase II en el mieloma múltiple. Esto condujo a iniciar dos estudios en fase II diseñados para determinar la eficacia de VELCADE® en el mieloma múltiple y para establecer con mayor precisión el perfil de seguridad. Se diseñó un estudio de extensión para que los pacientes que se habían beneficiado del tratamiento con VELCADE® en los estudios en fase I o II prosiguieran con el tratamiento o recibieran un nuevo tratamiento con VELCADE® .51 Además de los dos estudios en fase II de pacientes con mieloma recidivante o resistente, se llevó a cabo un ensayo en fase III, internacional y aleatorizado, denominado APEX, para comparar VELCADE® con altas dosis de dexametasona en 669 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido previamente 1 a 3 tratamientos. Tras un análisis intermedio preespecificado a finales de 2003, el Comité de revisión y vigilancia de datos recomendó suspender el tratamiento en el grupo de dexametasona y que los pacientes asignados a este grupo pasaran a recibir VELCADE®. Ensayo en fase II SUMMIT (025) sobre el mieloma múltiple El ensayo SUMMIT (un estudio en fase 2 multicéntrico, abierto y no aleatorizado) reclutó a 202 pacientes con mieloma recidivante resistente al tratamiento que habían recibido más recientemente53. Se administraron 1,3 mg/m2 de VELCADE® los días 1, 4, 8 y 11, seguidos por un período de descanso de 10 días, durante un total de hasta ocho ciclos (24 semanas). En pacientes con una respuesta subóptima (enfermedad estable o

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progresiva), se añadió al régimen dexametasona oral (20 mg/día, el día de la administración de VELCADE® y el día siguiente). La población del estudio SUMMIT había sido muy pretratada (la mediana de líneas de tratamiento previo era de seis) y la mayoría de los pacientes tenían múltiples factores de mal pronóstico.52 Respuesta clínica La tasa de respuesta global (RC+RP+RM) a VELCADE® solo, según lo definido por los rigurosos criterios EBMT, fue del 35%, y la tasa de RC+RcC fue del 10% (Figura 10).41, 52 Empleando criterios de valoración históricos, más del 48% de los pacientes tenían reducciones de los niveles de proteína M ≥ 25% desde el período basal, incluidos el 37% de los pacientes con reducción ≥ 50% y el 16% de los pacientes con reducción ≥ 90%. La mediana de tiempo hasta la primera respuesta al tratamiento fue corta, de 38 días, en los pacientes que alcanzaron una RC o RP, siendo la mediana de duración de la respuesta (RC+RP) de 12,7 meses. La mediana de tiempo hasta la progresión fue para los respondedores (RC+RP) de ~13 meses (400 días). La mediana de supervivencia de los 202 pacientes fue de ~17,5 meses, frente a una supervivencia histórica esperada de 6 a 9 meses en esta población de pacientes. Ninguno de los respondedores requirió transfusión alguna de soporte tras el ciclo cuatro del tratamiento, frente a un 28% que la habían precisado en los seis meses previos a la entrada en el estudio. Se añadió dexametasona en 78 pacientes: se consiguieron cinco RP más, incluyendo tres pacientes con enfermedad estable y dos que habían logrado una RM durante el tratamiento con VELCADE® solo. A raíz de los resultados de este estudio, VELCADE® fue objeto de un proceso de aprobación acelerado por las autoridades reglamentarias de EEUU (FDA) y Europa (EMEA), autorizándose en circunstancias excepcionales.52,53,54 VELCADE® fue aprobado por la FDA al amparo de lo previsto en la subparte H, que permite aprobar un fármaco si se juzga que un criterio de valoración indirecto puede predecir razonablemente el beneficio clínico. En el caso de VELCADE®, los resultados de los ensayos en fase II sobre las tasas de respuesta clínica, incluida la tasa de respuesta parcial, se consideraron prueba de beneficio clínico (por ej., de supervivencia).53

Estable o mejoría (RC+RP+RM+EE)

59%

Tasa de respuesta global (RC+RP+RM)

35%

Tasa de respuesta completa (RCIF-)

4%

Tasa de respuesta casi completa (RCIF+)

6%

Respuesta parcial (RP)

18%

Respuesta mínima (RM)

7%

Estabilización de la enfermedad (EE)

24% 0

10

20

30

40

50

60

Figura 10: Tasas de respuesta primaria determinadas conforme a los estrictos criterios del EBMT.

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Esteroides

(n=192)

Alquilantes

(n=177)

Antraciclinas

(n=154)

Talidomida

(n=159)

Trasplante de células madre

(n=122)

0%

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28% 27% 30% 28% 30% 5%

10%

15%

20%

25%

30%

Figura 11: Porcentaje de respuesta a VELCADE® en función del tipo de tratamiento recibido previamente (RC + RP).

La tasa de respuesta (RC + RP) con el tratamiento con VELCADE® fue independiente del número de tratamientos previos y del tipo de tratamientos anteriores recibidos por los pacientes (Figura 11). La tasa de RC + RP también fue uniforme entre numerosos subgrupos de pacientes independientemente del estado funcional, el tipo de mieloma, la concentración de ß2-microglobulina y el estado de deleción del cromosoma 13. Sólo se consideraron factores pronósticos significativos de una respuesta desfavorable en el análisis unifactorial (P < 0,05) el porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea (> 50%) y la citogenética anormal; el estado de deleción del cromosoma 13 no fue un factor pronóstico independiente de la disminución de la respuesta. Seguridad En el ensayo SUMMIT, VELCADE® se asoció a efectos secundarios previsibles y controlables, coincidentes con los observados en estudios preclínicos y en estudios clínicos en fase I. Todos los pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento durante este estudio. No se especificó ninguna premedicación en el ensayo. Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia (> 30%) en SUMMIT consistieron en náuseas (64%), diarrea (49%), fatiga (49%), trombocitopenia (44%), estreñimiento (43%), vómitos (36%), anorexia (34%), fiebre (34%), neuropatía periférica, que incluía agravamiento de la neuropatía periférica preexistente y neuropatía sensitiva (34%), y anemia (31%). En este ensayo en fase II, los acontecimientos adversos se notificaron se hubiese determinado o no su relación con el fármaco.

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En conjunto, la incidencia de acontecimientos adversos de grado 4 fue baja (14%). Los acontecimientos adversos de grado 4 notificados con más frecuencia fueron trombocitopenia (3%) y neutropenia (3%). Todos los demás acontecimientos adversos de grado 4 notificados se produjeron con una incidencia del 1% o inferior. Aunque la incidencia global de acontecimientos adversos de grado 3 fue del 68%, la incidencia de cualquier acontecimiento concreto de grado 3 fue relativamente baja. Los acontecimientos adversos de grado 3 que se produjeron con una incidencia > 10% fueron trombocitopenia (28%), neuropatía periférica, que incluía agravamiento de la neuropatía periférica y sensitiva (12%), fatiga (12%) y neutropenia (11%). La trombocitopenia, el efecto adverso de grado 3 más frecuente (28%; 56 pacientes), fue generalmente pasajera. Es importante señalar que en el momento de admisión el 21% de los pacientes tenían recuentos de plaquetas inferiores a 75 x 109/l53 (grado 2 o superior). Aunque el 12% de todos los pacientes experimentaron neuropatía periférica de grado 3, ≥ 80% presentaba síntomas compatibles con neuropatía periférica antes de iniciar el tratamiento con VELCADE®. De los 33 pacientes que comenzaron el tratamiento con VELCADE® sin neuropatía basal, uno (3%) experimentó neuropatía de grado 3. Ningún paciente sufrió neuropatía de grado 4 en el ensayo SUMMIT. No se registraron alopecia ni mucositis en el estudio. El 29% de los pacientes suspendió VELCADE® por un acontecimiento adverso. De estos pacientes, la mayoría (53 de 58) no había respondido al tratamiento del estudio. En conjunto, los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia que motivaron la suspensión de VELCADE® fueron neuropatía periférica o agravamiento de la misma (5%), trombocitopenia (4%), diarrea (3%), y deshidratación y síncope (2% cada uno). Conclusiones Estos resultados demuestran que VELCADE® ofrece pruebas de una respuesta uniforme y duradera con un perfil de seguridad previsible y controlable en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que han empeorado con el último. Ensayo en fase II CREST (024) sobre el mieloma múltiple En el ensayo multicéntrico CREST, en fase II, se aleatorizó a 54 pacientes para recibir 1,3 mg/m2 o 1,0 mg/m2 de VELCADE® y el diseño se ajustó al objetivo de confirmar las observaciones del ensayo SUMMIT y considerar el efecto de la dosis sobre las tasas de respuesta y la toxicidad. Se administró VELCADE® los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un período de descanso de 10 días, durante hasta ocho ciclos (24 semanas). En pacientes con una respuesta subóptima (enfermedad estable o progresiva), se añadió al régimen dexametasona oral (20 mg/día, el día de la administración de VELCADE® y el día siguiente). El ensayo CREST evaluó la respuesta a VELCADE® en pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente tras el tratamiento de primera línea.56 Respuesta clínica La tasa de RC+RP con VELCADE® en monoterapia fue del 30% en el grupo de 1,0 mg/m2 y del 38% en el grupo de 1,3 mg/m2; entre los pacientes que recibieron VELCADE® en combinación con dexametasona, fue del 37% y el 50% en las cohortes de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente. Después de ocho ciclos se permitió a los pacientes respondedores que se incorporasen a un estudio de extensión para recibir tratamiento adicional con VELCADE® .56

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Completaron al menos un ciclo de tratamiento 52 (96%) de 54 pacientes, mientras que el 89% completó al menos dos ciclos. Completaron cuatro o más ciclos de tratamiento 24 (86%) de 28 pacientes en el grupo de 1,0 mg/m2 y 19 (73%) de 26 en el grupo de 1,3 mg/m2.56 Seguridad VELCADE® se asoció a efectos secundarios previsibles y controlables, coincidentes con los observados en estudios no clínicos y en estudios clínicos en fase I. En conjunto, los acontecimientos adversos de cualquier grado notificados con más frecuencia (> 30%) consistieron en fatiga (70%), náuseas (54%), diarrea (44%), fiebre (41%), estreñimiento (37%), neuropatía periférica no especificada de otra manera (NEM) (37%), artralgias (35%), insomnio (35%), cefalea (31%) y dolor en las extremidades (31%). Los acontecimientos adversos más observados en los ensayos SUMMIT y CREST se resumen en la Figura 12.

Efectos Adversos más comunes (≥25% del global)

EA Grado 3/4

62%

Náuseas Diarrea

5% 7%

48%

Estreñimiento

2%

41%

Vómitos

7%

34%

Anorexia

2%

30%

Trombocitopenia

29%

41%

Anemia

8%

29%

54%

Fatiga Fiebre

11% 4%

36%

Artralgia

29%

5%

Insomnio

29%

2%

Neuropatía periférica

29%

11%

28%

Cefalea

3%

26%

Dolor de extremidades 0

10

20

7% 30

40

50

60

70%

Figura 12: Datos de seguridad de los pacientes de los ensayos en fase II (n = 256)

El análisis de la incidencia de los acontecimientos adversos más notificados en los dos grupos de dosis mostró una mayor incidencia de diarrea (65% en el grupo de 1,3 mg/m2 y del 25% en el grupo de 1,0 mg/m2), neuropatía periférica SE (58% frente a 18%), vómitos (38% frente a 14%), ansiedad (35% frente a 14%) y sudores nocturnos (23% frente a 0%).

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En conjunto, 13 (24%) de 54 pacientes suspendieron VELCADE® por un acontecimiento adverso, lo que incluye un 11% de los pacientes en el grupo de 1,0 mg/m2 y un 38% en el grupo de 1,3 mg/m2. Los acontecimientos adversos registrados con más frecuencia que motivaron la suspensión del fármaco del estudio fueron neuropatía periférica (9%) y neumonía (4%). Conclusiones Los resultados de seguridad y eficacia coinciden con los resultados observados en el estudio SUMMIT en pacientes con mieloma múltiple tratados previamente con intensidad. Se observó actividad con las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2. Basándose en la relación riesgo/beneficio observada, se recomienda una dosis inicial de 1,3 mg/m2, con reducción de la dosis según se considere oportuno en caso de efectos tóxicos. Los resultados del estudio CREST justifican el tratamiento de las toxicidades –como la neuropatía periférica– mediante una reducción de la dosis. Ensayo APEX (039) en fase III sobre el mieloma múltiple El estudio APEX fue un estudio abierto internacional y aleatorizado, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de VELCADE® frente a altas dosis de dexametasona, que se realizó en pacientes con mieloma múltiple que ya habían recibido 1-3 líneas de tratamiento anteriormente y en 93 grandes centros oncológicos de 12 países, entre ellos Estados Unidos, Canadá e Israel.57 Se reclutó a 669 pacientes, de los que 663 recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. Con ello, el APEX resulta ser el mayor estudio realizado sobre mielomas recidivantes hasta la fecha. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TP). Los criterios de valoración secundarios de la eficacia fueron la supervivencia global y a 1 año, la tasa de respuesta (respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP]) al tratamiento y la duración de la respuesta, el tiempo hasta el desarrollo de episodios esqueléticos nuevos (TEE), la incidencia de infecciones grado ≥ 3, la calidad de vida y la farmacogenómica. Los pacientes fueron asignados para recibir VELCADE® o altas dosis de dexametasona mediante un proceso de aleatorización en la proporción 1:1 (Figura 13). VELCADE® se administró en dosis de 1,3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11, con un período de descanso de 10 días, esto es, en ciclos de 21 días, durante ocho ciclos, seguidos de una fase de mantenimiento con dosis de 1,3 mg/m2 los días 1, 8, 15 y 22, en un ciclo de 35 días. Dexametasona se administró por vía oral y en dosis de 40 mg/día los días 1-4, 9 -12, 17-20 en ciclos de 35 días, durante cuatro ciclos. Después hubo una fase de mantenimiento con tratamiento los días 1-4 de un ciclo de 28 días. Ambos grupos estaban equilibrados en términos de intensidad de dosis y duración del tratamiento. Se permitió que los pacientes que experimentaran progresión de la enfermedad con dexametasona en cualquier momento del estudio recibieran tratamiento con VELCADE®. El 44% de los pacientes del grupo de dexametasona había recibido VELCADE® antes del cierre del estudio. Estos pacientes fueron incluidos en el grupo de dexametasona para el análisis final de la supervivencia.57 Se realizó un análisis intermedio predeterminado el 3 de diciembre de 2003. Los resultados mostraron una ventaja muy significativa en cuanto a TP y supervivencia global en los pacientes tratados con VELCADE® en comparación con los que recibieron altas dosis de dexametasona. En consecuencia, el comité de monitorización de datos recomendó que a todos los pacientes aleatorizados en el grupo de dexametasona se les diera la oportunidad de recibir VELCADE® lo antes posible, y el estudio se concluyó oficialmente el 15 de diciembre de 2003. A todos los pacientes asignados a altas dosis de dexametasona se les dio la oportunidad de cambiar a VELCADE® en un

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Aleatorización

VELCADE®

Dexametasona

1,3 mg/m2 por bolo IV los días 1, 4, 8 y 11 en ciclos de 21 días durante la terapia de inducción de 8 ciclos

40 mg por vía oral los días 1-4, 9-12 y 17-20 en ciclos de 35 días durante la terapia de inducción de 4 ciclos

1,3 mg/m2 por bolo IV los días 1, 8, 15 y 22 en ciclos de 35 días durante la terapia de mantenimiento de 3 ciclos

40 mg por vía oral los días 1-4 en ciclos de 28 días durante la terapia de mantenimiento de 5 ciclos

273 días de tratamiento en total

280 días de tratamiento en total

Figura 13: Regímenes de tratamiento en el estudio APEX.

estudio asociado. Esta oportunidad se les dio independientemente de que hubieran respondido o no, del intervalo entre estudios (si ya se habían retirado) y de los tratamientos alternativos recibidos en el intervalo entre estudios. Todos los pacientes recibieron bisfosfonatos cada 3 a 4 semanas conforme a la práctica habitual, comenzando en la semana 3 del estudio o antes. Para seguir garantizando el equilibrio de sujetos entre los grupos de tratamiento, la aleatorización se estratificó mediante tres variables claves: • Número de líneas de tratamiento previo. • Refractariedad al tratamiento previo. • Concentración sérica basal de ß2-microglobulina. Justificación del grupo de tratamiento de comparación Como el APEX fue un estudio regulador, el comparador debía ser un fármaco eficaz y aprobado en monoterapia. No existe ningún tratamiento consensuado para los pacientes con mieloma múltiple que sean refractarios al tratamiento o que recidiven después del tratamiento de primera línea. La talidomida en monoterapia se usa frecuentemente en Europa como segunda línea. Sin embargo, al no estar aprobada, se consideró que no era un comparador apropiado para el estudio APEX. Las altas dosis de dexametasona se aceptan generalmente en la clínica como tratamiento eficaz y forma parte de muchos regímenes habituales de primera y segunda línea. En las guías del Interim United Kingdom Myeloma Forum and Nordic Myeloma Study Group (UKMFNMSG), dexametasona es un agente aprobado y que se recomienda para pacientes con mieloma recidivante.42 Además, dexametasona resultó aceptable para la FDA y la EMEA como comparador estándar, y fue aceptada como tal por los investigadores del ensayo APEX. Se ha publicado que pueden esperarse tasas de respuesta (definida como una reducción de la proteína M ≥ 50%) de hasta el 40% al administrar altas dosis de dexametasona a pacientes resistentes.58 Así, la elección de altas dosis de dexametasona para el grupo de

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comparación del estudio APEX se basó en la bibliografía publicada, en su aprobación por las autoridades sanitarias, en la experiencia clínica y en el consejo clínico de expertos. Características basales del paciente y de la enfermedad La Tabla 4 muestra las características de los pacientes del estudio incluidos en los grupos de VELCADE® y de altas dosis de dexametasona. Los dos grupos eran comparables entre sí en cuanto a varias de las características basales de la enfermedad, como la cantidad de proteína M presente en suero y orina, la proporción de pacientes con hallazgos anormales en el esqueleto y plasmocitomas, los niveles séricos de calcio, proteína C-reactiva y ß2-microglobulina, y la función renal.

Características/Estadísticas Sexo [Varones n (%); Mujeres n (%)] Edad en años, mediana EFK ≥ 60 [n (%)] EFK ≥ 80, n/N (%) Tipo de mieloma [IgG, IgA, B-J, Otros %] Años transcurridos desde el diagnóstico mediana Evaluación del esqueleto anormal, % Plasmocitomas, % Ca Sérico corregido mmol/l, mediana Hb, mediana (g/l) Plaquetas, mediana (x 109/l) Plaquetas < 75 x 109/l, n (%) Hipercalcemia ≥ G1 n (%) ß2M >2,5 mg/l n (%) ß2M >5,5 mg/l [n (%)] Mediana de PCR CrCl ≥ 60 ml/min n (%) Líneas previas de tratamiento, mediana (mín., máx.) 1 línea previa de tratamiento (%) Esteroides previos (%) Fármacos alquilantes previos (%) Antraciclinas previas (%) Talidomida previa (%) Recepción de al menos 2/3/4 de los anteriores (%) Trasplantes previos/tratamiento en dosis altas (%)

VELCADE® (n=333) 188 (56); 145 (44) 62 304 (94) 280 (87) 60,23,12,5 3,5

Dexametasona (n=336) 200 (60); 136 (40) 61 312 (96) 271 (83) 59,24,13,3 3,1

Total (n=669) 388 (58); 281 (42) 62 616 (95) 551 (85) 60,23,13,4 3,3

85 10 2,3 108,0 192 21 (6) 23 (7) 244 (75) 81 (25) 4,0 110 (33)

86 7 2,3 109,0 188 15 (4) 24 (7) 257 (79) 101 (31) 4,0 111 (35)

85 8 2,3 109,0 189 36 (5) 47 (7) 501 (77) 182 (28) 4,0 221 (34)

2,0 (1, 7)

2,0 (1, 8)

2,0 (1, 8)

40 98 91 77 48 98/82/34

35 99 92 76 50 99/84/35

38 98 91 77 49 98/83/35

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67

* EFK – Escala Funcional de Karnofsky; BJ BenceJones; Hb hemoglobina; G1 Grado 1; ß2M - ß2microglobulina; PCR - proteína Creactiva; CrCl: aclaramiento de creatinina. Tabla 4. Características basales demográficas y de la enfermedad, en general y por grupos de tratamiento (N = 669)

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Criterios de valoración del estudio El criterio de valoración principal de la eficacia en el estudio APEX fue el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TP), que se eligió por su aceptada correlación con la supervivencia y el impacto clínico significativo. Los criterios de valoración secundarios fueron: • Supervivencia global y a 1 año • Tasa de respuesta (TR) y duración de la respuesta • Tiempo hasta un nuevo episodio esquelético (TEE) • Incidencia de infección de grado 3/4 • Seguridad • Calidad de vida • Farmacogenómica Las respuestas se determinaron mediante un algoritmo informático y se basaron en los rigurosos criterios de EBMT (Tabla 3). Se definió una nueva categoría de respuesta, la respuesta casi completa (RcC), como la reducción de la concentración sérica de proteína M del 100%, pero con residuos de proteína detectables mediante inmunofijación (RCIF+). Esta nueva categoría se incluyó por su importancia para los médicos en ejercicio y por haberse utilizado en otros estudios recientes sobre mieloma. La valoración de la RcC se confirmó mediante dos determinaciones, coincidiendo con la RC y la RP según los criterios EBMT. Todas las respuestas fueron validadas por un Comité de Revisión Independiente (CRI). Los criterios de respuesta EBMT se desarrollaron para valorar específicamente la respuesta del paciente a lo que se consideraba el "patrón oro" del tratamiento del mieloma: el trasplante de células progenitoras. Como tales, se trata de los criterios de respuesta más rigurosos que se han empleado en el mieloma múltiple. Además, la evidencia procedente del tratamiento con dosis elevada seguido de trasplante de células progenitoras indica que conseguir una RC constituye un factor pronóstico de supervivencia significativo.59 Los ensayos clínicos en fase II SUMMIT y CREST son dos de los que primero valoraron la respuesta al tratamiento farmacológico mediante estos criterios.53,56 Las comparaciones con estudios que han empleado criterios de respuesta diferentes deberían hacerse con precaución. La calidad de vida (CdV) se midió con el cuestionario QLQ-C30 de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y una herramienta de valoración específica para neuropatías, el FACT/GOG-Ntx. Los datos de CdV en relación con la salud se recogieron prospectivamente en las semanas 6, 12, 18, 24, 30, 36 y 42, o hasta la interrupción del tratamiento según el protocolo. Los datos se examinaron aplicando el enfoque del análisis por intención de tratar modificado; se excluyó a 44 de los 642 pacientes por ausencia de datos basales o falta de datos de CdV en el seguimiento.60

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Resultados Análisis intermedio Se planificó un análisis intermedio como parte integrante del diseño del ensayo para garantizar que a los pacientes no se les negase un tratamiento eficaz a causa de su participación en el estudio. Se acordó que, si se observaba una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en el análisis intermedio, se detendría el estudio y se daría la opción a los pacientes que estuvieran recibiendo el tratamiento menos eficaz de cambiar de grupo y recibir el tratamiento más eficaz. El análisis debía realizarse cuando se hubiera producido la mitad del número total necesario de episodios de enfermedad progresiva. El análisis intermedio se realizó el 3 de diciembre de 2003; se incluyeron 254 episodios de enfermedad progresiva. En aquel momento ya se habían reclutado en el estudio 669 pacientes, de los que 327 se habían asignado al azar al grupo de VELCADE® y 330 al de altas dosis de dexametasona. Los resultados mostraron: – una diferencia muy significativa del 58% en cuanto al TP a favor de los pacientes del grupo de VELCADE® (p < 0,0001). – una ventaja significativa en cuanto a supervivencia global en los pacientes del grupo de VELCADE® (p = 0,038). – ninguna diferencia significativa en cuanto a parámetros de seguridad entre los grupos de tratamiento. – una menor incidencia de infecciones ≤ grado 3 en los pacientes del grupo de VELCADE® (22 (7%) de los 327 pacientes del grupo de VELCADE® y 35 (11%) de los pacientes del grupo de altas dosis de dexametasona experimentaron alguna infección ≥ grado 3 (p = 0,096)). Basándose en estos resultados, el comité de monitorización de datos (CMD) independiente recomendó que se ofreciera a todos los pacientes aleatorizados al grupo de altas dosis de dexametasona la oportunidad de ser tratados con VELCADE® lo antes posible. En consecuencia, el 15 de diciembre de 2003 se clausuró oficialmente el estudio APEX y a los pacientes asignados a altas dosis de dexametasona se les dio la oportunidad de cambiar a VELCADE® inscribiéndose en un estudio asociado. Los resultados del análisis final se han publicado en su totalidad.57 Criterios de valoración de la eficacia finales y actualizados Una consecuencia importante derivada de la oportunidad que se dio a los pacientes del grupo de dexametasona de recibir VELCADE® antes de que progresase la enfermedad es que ya no fue posible hacer comparaciones estadísticas legítimas entre los grupos de VELCADE® y dexametasona a partir del 15 de diciembre de 2003. En el momento del análisis final (punto de corte el 14 de diciembre para el TP y la respuesta de la enfermedad, y el 13 de enero de 2004 para la supervivencia, el tiempo hasta nuevos episodios esqueléticos, la infección y el análisis de la seguridad), 142 de los 669 pacientes permanecían en el estudio, de ellos 92 asignados al grupo de VELCADE® y 50 al grupo de dexametasona.

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Los 142 sujetos que quedaban completaron posteriormente su participación en el estudio (es decir, completaron todos los ciclos de tratamiento o interrumpieron el estudio), y la base de datos se ha actualizado con toda la información del seguimiento hasta el 30 de enero de 2005 (la mediana del tiempo de seguimiento es de 15,8 meses).61 Se realizaron análisis principales y secundarios de la eficacia con los datos de los 669 pacientes aleatorizados en este estudio, es decir, la población IT. Los 663 pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio se incluyeron en la población de seguridad. Tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TP) El criterio de valoración principal del estudio APEX era el TP, definido como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera evidencia de progresión de la enfermedad o hasta la recidiva en pacientes que presenten respuesta completa. VELCADE® se asoció a un TP significativamente prolongado en comparación con altas dosis de dexametasona, independientemente del número de tratamientos recibidos anteriormente. La mediana de TP fue de 189 días (6,2 meses) en los pacientes tratados con VELCADE® y de 106 días (3,5 meses) en los asignados a altas dosis de dexametasona (razón de riesgos de grupo de VELCADE® = 0,55, p < 0,001). Los resultados de VELCADE® se han confirmado mediante el análisis actualizado tras un seguimiento más largo: la mediana de TP con VELCADE® fue la misma que la del análisis final (189 días). En la Figura 14 se presentan las curvas de KaplanMeier del TP.

Proporción de pacientes

100 90

VELCADE® análisis final

80

VELCADE® actualización (enero 05) Dexametasona

70

p