La baja respondedora en los protocolos de estimulación Dr. Antonio Requena IVI-Madrid

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I

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Contenido 1. Introducción.......................................................................................................................... 2 2. Etiología de la baja respondedora ......................................................................................... 2 3. Evolución de la mujer baja respondedora. ............................................................................. 3 3.1. Pruebas estáticas............................................................................................................ 4 3.2. Pruebas ecográficas........................................................................................................ 5 3.3. Pruebas dinámicas.......................................................................................................... 5 4. Aspectos clínicos de la baja respondedora............................................................................. 6 5. Tratamiento de la baja respondedora.................................................................................... 6 5.1. Análogos de la GnRH ...................................................................................................... 6 5.2. Gonadotropinas ............................................................................................................. 7 5.3. Ciclo natural ................................................................................................................... 8 5.4. “Assisted hatching” ........................................................................................................ 8 5.5. Donación de ovocitos ..................................................................................................... 8 5.6. Otros tratamientos ......................................................................................................... 8 6. Pautas generales del tratamiento de la baja respondedora ................................................... 9 7. Tablas ................................................................................................................................. 10 TABLA I: Evaluación de la mujer baja respondedora ............................................................ 10 Tabla II: Estrategias terapeúticas en la mujer baja respondedora ........................................ 10 8. References .......................................................................................................................... 11

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1. Introducción La incapacidad de responder adecuadamente a los protocolos de estimulación ovárica y de reclutar una cantidad adecuada de folículos se conoce como baja respuesta; este descenso en la producción ovocitaria y en consecuencia, el aumento en las tasas de cancelación de los ciclos se asocia, en conjunto, a una notable disminución de las tasas de gestación. Los protocolos de estimulación ovárica han contribuido al éxito de los tratamientos de reproducción asistida; la eficacia de estas técnicas parece depender de un protocolo personalizado, aunque la respuesta ni es siempre la misma ni es la esperada en la gran mayoría de pacientes. La baja respuesta se describe por primera vez en 1983 (1) para hacer referencia a casos en los que después de un régimen de estimulación estándar se obtienen niveles de estradiol inferiores a 300 pg/ml, se reclutan pocos folículos, se recuperan pocos ovocitos y hay pocos embriones disponibles para transferir. Desde entonces, se han publicado cientos de trabajos sobre la baja respuesta, su patogénesis, caracterización clínica y posible tratamiento (2, 3), cuyas conclusiones son insuficientes a la hora de identificar cualquier intervención que mejore los resultados de los tratamientos en las baja respondedoras debido al pequeño número de participantes y a la heterogeneidad entre los distintos ensayos en el momento de definir qué es la baja respuesta. Se necesita una definición aceptada internacionalmente y de uso universal con el propósito de poder comparar los resultados y las intervenciones consideradas relevantes en los ciclos de FIV. Recientemente, la ESHRE estableció la siguiente definición en la que debían de cumplirse al menos dos de los siguientes tres criterios (4): 1) Edad materna avanzada y/o cualquier otro factor de riesgo de baja respuesta. 2) Una baja respuesta previa 3) Test de reserva ovárico anormal. Dos episodios de baja respuesta después de una estimulación máxima son suficientes para definir a una paciente como baja respondedora en ausencia de edad materna avanzada y/o de un test de reserva ovárica anormal. Por definición, el término baja respuesta hace referencia a la respuesta ovárica, y por tanto, un ciclo estimulado es considerado esencial para el diagnóstico de la misma; sin embargo, las mujeres de edad reproductiva avanzada con un test de reserva ovárica anormal pueden ser consideradas como baja respondedoras puesto que ambos parámetros indican una reserva ovárica reducida y actúan como sustitutos de los resultados de un ciclo de estimulación. Su incidencia varía ampliamente según los centros, pero en líneas generales oscila entre un 924-% (5). En los próximos años se espera un incremento de este rango debido a la influencia directa de la edad sobre la capacidad de respuesta ovárica y a que cada vez son más las mujeres que postergan su deseo reproductivo.

2. Etiología de la baja respondedora Son varias las causas que pueden provocar una baja respuesta a los tratamientos de estimulación ovárica, aunque el principal factor considerado es una reserva ovárica disminuida (6). La tasa de desaparición folicular y su relación con la vida reproductiva de la mujer ha sido UNIDAD 07: La baja respondedora en los protocolos de estimulación BLOQUE I: ESTERILIDAD FEMENINA

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el centro de atención para numerosos clínicos que sugieren que el periodo óptimo de fertilidad abarca los 18-31 años; a partir de aquí, la calidad ovocitaria disminuye en paralelo a la edad, haciéndose especialmente severa hacia los 37-38 años. Al mismo tiempo, el útero, el ovario y/o el eje hipotálamo-hipofisario pueden ser responsables de este deterioro progresivo. Hay estudios que sugieren que la baja respuesta es el primer signo de envejecimiento ovárico (7), considerándose como signos clave el número de folículos reclutados durante el tratamiento de estimulación y la calidad de los ovocitos recuperados. Clínicamente, estos hallazgos se caracterizan por un aumento de los niveles de FSH basal, desarrollo acelerado del folículo dominante, fase folicular más corta que limita el tiempo disponible para el reclutamiento de un número adecuado de folículos y aumento del estradiol durante la propia fase folicular. Esta disminución de la reserva ovárica conlleva una disminución en el número de folículos reclutados tras un ciclo estimulado; ecográficamente, estas pacientes se caracterizan por un descenso en el recuento de folículos antrales precoces. Existen pocas dudas en lo referente a la calidad de los ovocitos, la cual se altera con la edad; se ha observado que la calidad ovocitaria se ve menos afectada en pacientes jóvenes con una FSH elevada y una reserva ovárica reducida, ya que las tasas de implantación en mujeres de menos de 35 años con FSH alta/baja son comparables (8) y que ovocitos no fecundados procedentes de mujeres de más de 35 años muestran un aumento significativo de anomalías cromosómicas. Estos resultados sugieren que la reserva ovárica es mejor factor de predicción de una condición de baja respuesta que la calidad del ovocito, ya que ésta depende de la edad. Aunque una reserva ovárica disminuida es el factor etiológico más frecuente e importante para definir a la baja respondedora, se han propuesto otros mecanismos como la disminución en la densidad de receptores para FSH en las células de la granulosa, defectos en la señal de transducción después de la unión de la FSH a su correspondiente receptor, mala vascularización que impide una distribución adecuada de las gonadotropinas, presencia de anticuerpos contra las células de la granulosas, niveles anormales de IGF-I/IGF-II y descenso en la síntesis y actividad biológica del GnSAF (surge-attenuating gonadotropin factor) (9). Finalmente, algunos factors adquiridos como la obesidad, quimio/radioterapia o la presencia de cirugía pélvica también pueden estar relacionados con una baja respuesta ovárica.

3. Evolución de la mujer baja respondedora. La evaluación de estas pacientes permitirá establecer estrategias terapéuticas racionales antes de intentar tratamientos caros, invasivos y generalmente ineficaces. La baja respondedora debe tener ciclos espontáneos rigurosamente normales y no responder a una hiperestimulación ovárica controlada. Actualmente, no existen pruebas 100% predictivas y fiables para evaluar la respuesta ovárica, por lo que la aproximación más fiable es la valoración de la reserva ovárica, considerándose la prueba ideal la respuesta de los ovarios a los protocolos de estimulación.

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3.1. Pruebas estáticas. Se caracterizan por la determinación en tercer día de ciclo (registro basal) de una sustancia concreta (10). a) Determinación de FSH basal. Prueba diagnóstica de primera línea ya que su valor predictivo es mayor que el de la edad. El aumento de la FSH basal está inversamente correlacionado con la respuesta del ovario a estimulaciones máximas con gonadotropinas exógenas (11). Una FSH basal anormalmente elevada (>15 mUI/ml) en una mujer de menos de 35 años con ciclos regulares, indica un fallo ovárico oculto y en definitiva, una baja dotación folicular. Aumentos sutiles de la FSH representan una señal temprana del declive de la respuesta ovárica, a pesar de la regularidad de los ciclos menstruales. Los niveles basales de FSH están correlacionados con las tasas de éxito de los ciclos de FIV, por lo que unas cifras superiores a los 15 mUI/ml son señal de mal pronóstico reproductivo (12). b) Determinaciones de estradiol sérico. Marcador útil en la evaluación de la baja respuesta, ya que algunas mujeres se encuentran en un estadio perimenopáusico caracterizado por una foliculogénesis acelerada que conduce a niveles de estradiol por encima de 30 pg/ml en día 3 de ciclo. El estradiol puede enmascarar los niveles séricos de FSH y por tanto, ocultar un fallo ovárico oculto. La determinación simultánea de FSH y estradiol es la prueba diagnóstica en la evaluación inicial de la baja respuesta.; estradioles basales superiores a 30, 45 y/o 70 pg/ml se asocian a malos resultados de los ciclos de FIV (13). c) Determinación de inhibina B. La inhibina B es una glucoproteína secretada por las células de la granulosa de folículos antrales tempranos, de modo que un descenso en las concentraciones de inhibina B (20 mUI/ml) (19). Se determinan los niveles séricos de FSH en día 3 de ciclo; se continúa con la administración de 100 mg/día de citrato de clomifeno (CC) desde día 3 hasta día 7 de ciclo y se realiza una nueva determinación de FSH al finalizar la estimulación. Cuando la suma de los dos registros de FSH es superior a 26 mUI/ml, la prueba se considera positiva y es indicativa de una menor reserva ovárica. Esta prueba es especialmente útil para la identificación de paciente con mal pronóstico en los tratamientos de reproducción, de forma que en pacientes con un test positivo debería desaconsejarse un procedimiento de estimulación ovárica. c) Test GAST (gonadotropin hormone agonist stimulation test). La aplicación de esta prueba en mujeres con ciclos regulares revela un poder de predicción fiable de la baja respuesta y los resultados pueden combinarse con los obtenidos en el recuento de antrales. Los datos muestran la idoneidad de GAST como candidato para investigaciones más intensivas (20).

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4. Aspectos clínicos de la baja respondedora Cuando se cataloga a una paciente como baja respondedora, hay que evaluar a la paciente según los procedimientos reseñados anteriormente antes de establecer la terapéutica a seguir. Existen dos situaciones clínicas: 



FSH sérica normal con reserva ovárica disminuida. Se proponen las siguientes alternativas: diseñar una estrategia terapéutica que mejore la respuesta del ciclo anterior y/o asumir que la baja respuesta es un reflejo de la mala calidad ovocitaria por lo que se considera a la paciente como candidata a la donación de ovocitos. FSH elevada con fallo ovárico oculto. El tratamiento de elección es la donación de ovocitos, ya que las posibilidades de éxito son escasas. Además, las mujeres con agotamiento folicular presentan mayor incidencia de anomalías cromosómicas.

5. Tratamiento de la baja respondedora En las pacientes baja respondedoras, la inducción de un desarrollo multifolicular controlado supone un importante desafío. Se han propuesto varios protocolos de estimulación con diferentes dosis de gonadotropinas, pero desafortunadamente ningún protocolo es realmente efectivo, por lo que no se ha establecido un tratamiento ideal para este tipo de pacientes. Además, independientemente del protocolo que se emplee, los resultados son peores que los observados en las pacientes normo-respondedoras y parecen estar relacionados con la edad, número de ovocitos recuperados y número de embriones transferidos (21).

5.1. Análogos de la GnRH Los análogos de la GnRH ejercen su acción en dos niveles: por un lado, inhiben la secreción endógena de gonadotropinas hipofisarias y por otro, ejercen una acción supresora local sobre el ovario. El uso de los análogos de la GnRH en los tratamientos de estimulación ovárica obliga a incrementar la dosis de gonadotropinas exógenas para conseguir una respuesta ovárica adecuada. En normo-respondedoras, la combinación de gonadotropinas más agonistas de la GnRH reduce las tasas de cancelación, eleva la cantidad de folículos pre-ovulatorios, ovocitos recuperados y embriones de buena calidad y mejora las tasas de gestación. Por el contrario, en baja respondedoras no está claro si los agonistas de la GnRH suponen una ventaja o no; en ocasiones, los agonistas inducen una supresión hipofisaria excesiva con concentraciones insuficientes de estradiol sérico y una respuesta folicular mínima o ausente (22). Por esta razón, en mujeres que no alcanzan un desarrollo multifolicular adecuado con protocolos largos con agonistas, las opciones son reducir el grado de supresión hipofisaria disminuyendo el periodo de administración del agonista (protocolos cortos/ultracortos) y/o reducir/interrumpir (después de la supresión hipofisaria) las dosis de agonista iniciadas durante la fase lútea de modo que se consiga cierto grado de supresión pero sin inhibir por completo al ovario.

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a) Protocolos cortos y ultracortos. Supresión ovárica moderada y efecto “flare-up” con una potente liberación de gonadotropinas endógenas (FSH y LH) en las 48 horas posteriores al inicio del agonista, lo que refuerza el efecto de las gonadotropinas endógenas (23, 24). b) Protocolo “stop”. Protocolos caracterizados por el uso de dosis relativamente bajas de agonistas desde la mitad de fase lútea del ciclo anterior. Tras comprobar el reposo ovárico y en el momento de comenzar la estimulación se suspende el uso del análogo (25). c) Uso del análogo de la GnRH en microdosis. Para este caso, suele ser práctico el empleo de un anticonceptivo en el ciclo previo al de estimulación. El análogo se emplea en un protocolo largo a una dosis inferior a la habitual, con el propósito de lograr la liberación de gonadotropinas al mismo tiempo que se elimina el fenómeno del aumento de LH y la secreción de andrógenos y progesterona observada en los protocolos clásicos de “flare-up” (19). d) Antagonistas de la GnRH. Su empleo se basa en el hecho de que la primera parte del ciclo de estimulación sería equiparable a una estimulación sin análogos y al posible efecto que podría tener sobre la vascularización folicular (26, 27). Los datos disponibles son limitados, pero muestran que no se han obtenido beneficios clínicos significativos en las bajas respondedoras.

5.2. Gonadotropinas a) Dosis altas de gonadotropinas. La falta de respuesta inicial a la estimulación con gonadotropinas conduce invariablemente al aumento de la dosis de medicación, considerándose esta acción como parte de la definición de una baja respondedora. Según la mayoría de autores, la dosis inicial en esta situación es de al menos 300 UI/día. Sin embargo, no parece que el aumento de la dosis mejore los resultados del ciclo de una baja respondedora, porque a pesar de que se recuperan más ovocitos no mejoran las tasas de fecundación (6, 28). Además, con dosis superiores a 450 UI diarias, los beneficios obtenidos son mínimos (29). b) Uso de FSH recombinante. Se ha sugerido que la estimulación ovárica con FSH recombinante se asocia a cantidades significativamente más altas de ovocitos recuperados, más embriones obtenidos y mejores tasas de gestación en comparación con ciclos estimulados con FSH urinaria (30). Sin embargo, el beneficio potencial de emplear FSH recombinante en las bajas respondedoras no se ha confirmado en términos de tasas de gestación (31). c) Adición de inhibidores de la aromatasa. La inhibición selectiva de la aromatasa previene la síntesis de estrógenos y en consecuencia, su “feedback” negativo sobre el eje hipotálamohipofisario y de este modo, la hipófisis produce más FSH. La inhibición de la aromatasa aumenta la producción de andrógenos. A pesar de las expectativas que sugieren que este fármaco puede ayudar a mejorar la respuesta en estas pacientes, no se han encontrado mejoras significativas de las tasas de gestación cuando se añade letrozol a un protocolo de estimulación con FSH (32). d) Otras. En cuanto al uso de la LH en forma recombinante o mediante el empleo de hMG también se ha observado que podría ser beneficioso en este tipo de pacientes aunque los beneficios nunca llegan a ser significativos. De forma coadyuvante al uso de gonadotropinas, UNIDAD 07: La baja respondedora en los protocolos de estimulación BLOQUE I: ESTERILIDAD FEMENINA

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se ha propuesto el uso de citrato de clomifeno en combinación con FSH recombinante o hMG para mejorar los resultados de estimulación en las baja respondedoras (33).

5.3. Ciclo natural Algunos autores han sugerido que la recuperación ovocitaria tras un tratamiento de estimulación ovárica en pacientes con baja respuesta no sería mejor a los resultados obtenidos en un ciclo natural, ya que el empleo de análogos de la GnRH en combinación con dosis elevadas de gonadotropinas es causa de deterioro del ambiente folicular. Sin embargo esta idea no es compartida por todos los autores, los cuales recomiendan distinguir entre pacientes con niveles normales de FSH y mujeres con FSH elevadas.

5.4. “Assisted hatching” Esta técnica se basa en la creación de un orificio artificial en la zona pelúcida con el propósito de aumentar el potencial de implantación embrionaria. La indicación de esta técnica se basa en que mujeres de edad reproductiva avanzada, con niveles de FSH elevados y fallos previos de FIV presentan una zona engrosada. Sin embargo, no se han encontrado mejoras significativas en las tasas de gestación e implantación cuando se aplica esta técnica (34).

5.5. Donación de ovocitos Última alternativa para el tratamiento de la baja respondedora, aunque en muchas ocasiones se trata de la única opción válida para este tipo de pacientes (35).

5.6. Otros tratamientos a) Hormona del crecimiento (GH). La GH actúa vía IGF-I que actúa sinérgicamente con la FSH amplificando sus efectos sobre las células de la granulosa. Los estudios publicados hasta ahora no demuestran ningún beneficio de la GH como agente adyuvante en los tratamientos para las baja respondedoras (36). b) Adición de piridostigmina. La piridostigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa el cual, por refuerzo de la acción de la acetilcolina, inhibe la liberación de somatostatina aumentando la secreción de GH. Los datos obtenidos hasta ahora, no mejoran los resultados gestacionales en baja respondedoras sometidas a un ciclo de FIV (37). c) Glucocorticoides (dexametasona). La dexametasona puede influir directamente sobre el desarrollo folicular y la maduración ovocitaria a través de su acción sobre las células de la granulosa, e indirectamente, aumentando las concentraciones intrafoliculares de GH e IGF-I. Actualmente no hay estudios que impliquen a las baja respondedoras, pero los resultados obtenidos con normo-respondedoras son esperanzadores, ya que revelan muy baja incidencia de baja respuesta con el uso de corticoesteroides; sin embargo, los datos son limitados y sólo pueden considerarse como preliminares. d) L-arginina oral. El óxido nítrico, producto de la L-arginina, está implicado en la maduración y selección folicular, probablemente debido a su participación en la modulación vasodilatadora peri-ovulatoria. Por su papel como modulador en numerosos procesos de la fisiología ovárica, se cree que puede mejorar los resultados de estimulación ovárica en las baja respondedoras; con todo, los resultados actuales no confirman esta hipótesis (38).

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e) Adición de testosterona transdérmica. La incorporación de andrógenos al inicio de la fase folicular puede tener un efecto positivo sobre los folículos antrales pequeños y mejorar la sensibilidad ovárica a la FSH. Sin embargo, en lo referente a las probabilidades de gestación, no se han obtenido datos concluyentes que sugieran que las tasas de gestación y de recién nacido vivo mejoren sustancialmente con la adicicón de testosterona transdérmica (39).

6. Pautas generales del tratamiento de la baja respondedora En general, es fundamental realizar un estudio hormonal básico en día 3 de ciclo para comprobar los valores de FSH y estradiol. A ésto se debe añadir una valoración ecográfica de los ovarios para realizar el recuento de folículos antrales precoces. En aquellos casos con una FSH>10 UI/L, o un estradiol elevado en día 3 aunque se acompañe de unas concentraciones bajas de FSH, estaría indicado profundizar el estudio hormonal con pruebas dinámicas. Posteriormente, y salvo que se tenga un test del clomifeno positivo, lo lógico es una estimulación con dosis elevadas de gonadotropinas (nunca superiores a 450 UI). Posiblemente estaría indicado el uso de LH o hMG junto a FSH; en cuanto a los análogos de la GnRH, se recomiendan las microdosis, un protocolo corto y/o el empleo de antagonistas. En última instancia, para los casos en los que se obtenga una baja respuesta con una pobre recuperación de ovocitos y mala calidad ovocitaria/embrionaria, lo más indicado es proponer la donación de ovocitos.

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7. Tablas TABLA I: Evaluación de la mujer baja respondedora Edad Clínica. Alteraciones del patrón menstrual PRUEBAS ESTÁTICAS: Determinación en situación basal de una hormona

PRUEBAS DINÁMICAS: Determinación de la FSH y E2 antes y después de someter al eje hipotálamo-hipófisisovárico a un estímulo.

TECNICAS IMAGEN

   

Determinación de la FSH sérica. Determinación del E2 sérico Determinación de la Inhibina B Determinación del cociente FSH/LH

 

EFFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test). Test del clomifeno

   

Fluxometría Doppler Número de folículos antrales Volumen ovárico Ecografía tridimensional.

Tabla II: Estrategias terapeúticas en la mujer baja respondedora 

Incremento de la dosis de gonadotropinas.



Hiperestimulación ovárica con FSH recombinante.



Hiperestimulación sólo con HMG.



Disminución de la dosis de GnRH-a en protocolo largo.



Protocolo corto con GnRH-a



Administración de GnRH-a desde la fase lútea del ciclo previo y cese antes de iniciar la estimulación con gonadotropinas (stop-GnRHa).



Uso de antagonistas de la GnRH



Protocolos que combinan el clomifeno con HMG



Uso de inhibidores de la aromatasa.



Uso adyuvante de anticonceptivos hormonales orales.



Uso adyuvante de hormona de crecimiento u hormona liberadora de la hormona de crecimiento.



Recuperación de folículos en un ciclo natural.



Assited Hatching



Transferencia de núcleo/transferencia de citoplasma



Maduración in vitro de ovocitos.



Donación de ovocitos.

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UNIDAD 07: La baja respondedora en los protocolos de estimulación BLOQUE I: ESTERILIDAD FEMENINA

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