LA TABLA PERIÓDICA DE LOS ELEMENTOS Y LA VIDA Conferencia de la Sección Química Biológica pronunciada por el Académico Titular Dr. Marcelo A. Dankert en la Academia Nacional de Ciencias de Buenos Aires, sesión pública del 17 de noviembre de 2011

LA TABLA PERIÓDICA DE LOS ELEMENTOS Y LA VIDA Dr. MARCELO A. DANKERT En el ‘‘Año de la Química’’, como lo declaró la UNESCO, nos pareció adecuado vincular el tema de los Elementos Químicos con la Vida. Desde tiempo inmemorial el hombre ha tratado de entender y justificar la composición y las propiedades de los materiales que constituyen la Naturaleza. Nos ha llegado, por ejemplo, la concepción de los griegos, con sus cuatro elementos o esencias: Aire, Fuego, Agua y Tierra, que contribuyendo en las proporciones adecuadas producen todos los materiales existentes. En algún momento alguien se preguntó ¿Y los dioses? ¿De qué están hechos? Y se vuelve necesario inventar un nuevo elemento: el Éter. Todavía hoy conservamos esa propiedad sublimante de la ‘‘quinta esencia’’ de la belleza, de la femineidad y cosas por el estilo. Lo interesante de este enfoque es que son soluciones pensadas, imaginadas. No hay trabajo experimental que las confirme. Y lo más notable es que lo que hoy se consideran elementos, oro, plata, cobre, hierro, etc., ya se conocían, pero nadie los vio como tales. Tienen que aparecer los ‘‘protoquímicos’’ o alquimistas para empezar a entender de qué están hechas las cosas. Según James R. Partington, un destacado químico inorgánico y gran historiador de la Química, esas ideas se empiezan a aclarar en Egipto, y hasta sugiere que chemia, o chemeia, puede simplemente significar Egipto. Sugiere que posiblemente nació en Alejandría, fundada en 331 a.C. por Alejandro Magno, con egipcios, asirios, griegos y judíos, pero todos básicamente de cultura griega. Y calcula que el nacimiento de la ‘‘alquimia’’ coincide con la Era Cristiana. En el siglo IV ya se ha3

bla de ‘‘chemeia’’, que tal vez signifique también ‘‘imitación’’ (además de Egipto), porque se lograba imitar el oro y posiblemente también piedras preciosas. En el siglo VII los árabes invadieron Egipto, de modo que la palabra ‘‘alquimia’’ casi con seguridad es de origen árabe. Pero hay que reconocer que en India y en China, por esa época, ya han logrado un ligero desarrollo en el tema. La alquimia se introduce en Europa a través de España y su Escuela de Traductores de Toledo (1100-1200), donde árabes, judíos y castellanos traducen toda clase de textos al latín. Y son también los árabes los que introducen un poco de orden en este tipo de estudios y sobre todo, describen experimentos: se les ocurre ‘‘torturar’’ a la Naturaleza para arrancarle sus secretos. Lo prueban también algunas palabras que nos han legado: alambique, álcali, alcohol, aldehido, alcuza, etc., etc. Pero lamentablemente la verdad y el engaño andan de la mano. Es aparentemente San Alberto Magno, el maestro de Santo Tomás de Aquino, en Colonia, el que estudia en forma sistemática los conocimientos de los alquimistas y llega a una conclusión triste: en gran parte son unos embusteros. Y condena estos estudios. No obstante es el Patrono de los químicos. Y ya estamos en el siglo XIII. San Alberto fue beatificado recién en 1622 y curiosamente nunca santificado. Recién en 1931 el Papa Pío XI (el fundador de la Academia Pontificia de Ciencias, en 1936) lo nombra Doctor de la Iglesia, que implica santidad. Y con Teofrasto Bombasto von Hohenheim (1493-1591), también conocido con el nombre de ‘‘Paracelso’’, se crea la Yatroquímica, la química aplicada a la medicina, utilizando especialmente sales de mercurio (Cl2 Hg2, calomel) empleado hasta no hace mucho como laxante suave. Se lo puede considerar un verdadero precursor de la Quimioterapia (desarrollada cuatro siglos después por Paul Ehrlich, al utilizar un derivado del arsénico, el Salvarsán, o 606, para curar la sífilis, aunque estrictamente ya Hipócrates de Cos (siglo V a.C), utilizó el sulfuro de arsénico (rejalgar), S2As2, como remedio para las úlceras). Pero Paracelso todavía cree en los cuatro elementos aristotélicos. Juan Bautista van Helmont (1579-1644), no sólo no acepta esa simplificación –estamos en el siglo XVI-XVII– sino que mide todo, pesa todo, y crea el concepto de GAS, creando la palabra GAS, hasta hoy de filiación dudosa (algunos la derivan del alemán Geist: espíritu, otros del griego chaos, caos, desorden) que define un tercer y 4

nuevo estado de la materia. También habla de fermentos, de origen biológico y describe que en el estómago hay un ácido…Un verdadero precursor de la Bioquímica, la Química de la Vida. Claro, está en medio del Barroco, ese período de libertad expansiva, de movimiento, de curvas, de libertad de pensamiento y surgen montones de nuevas ideas. Boyle (1627-1691), en Inglaterra, estudia los ya aceptados gases y sus leyes, y ya piensa tímidamente que la Naturaleza consta de más de los cuatro elementos, aunque tal vez se puedan deber a distintas formas de agrupar a alguna sustancia original y común a todos, lo que lo convierte en un precursor de los protones, neutrones y electrones que vendrán después. Muchos talentos, que sería muy largo enumerar, se han preocupado por el tema de los elementos. Pero finalmente hay que llegar a Lavoisier, quien claramente los define como: el último término del análisis. Mas allá no se puede ir. Y publica su Tabla (Fig. 1). Lo curioso es que en su lista de elementos incluye a la LUZ y al CALÓRICO. La presión cultural para no descartar el pensamiento aristotélico debe haber sido enorme y resultaría difícil rebelarse. ¡Se publicó en 1789!!! Y a Lavoisier lo mataron en 1794… Hoy se acepta que si un material, al someterlo a cualquier cantidad de procesos, sólo aumenta de peso, es un elemento. Naturalmente, Luz y Calórico fueron descartados. Definido así un elemento y aclarados los conceptos de valencia, de partícula, de átomo, de equivalente y de molécula, lo que se logra recién después del congreso de Karlsruhe, en 1860, que fue un fracaso, y gracias a la posterior intervención de Estanislao Cannizzaro (y de Lothar Meyer), se plantea el problema de ordenar esos elementos. Ya Döbereiner, el profesor de química de Göthe, en 1817, había propuesto, de acuerdo a su peso atómico creciente, ordenarlos de a tres, con propiedades parecidas: Ca, St, Ba (calcio, estroncio, bario) Cl, Br, I (cloro, bromo, iodo) Son la famosas tríadas de Döbereiner. En Francia, De Chancourtois, en 1862, dispone los elementos en espiral, siempre de acuerdo a sus pesos atómicos crecientes alrededor de una columna o tornillo. Y observa que los elementos parecidos caen en la misma vertical. Y en Inglaterra surge un personaje realmente polifacético: John Alexander Newlands. Hijo de un inglés y de una italiana, ama la 5

Figura 1

música y la libertad, y no vacila en enrolarse en las huestes del condotiero libertario Garibaldi que ha visitado Londres cubierto de gloria. Cuando retorna al laboratorio, en 1864, vuelve a los elementos y, en orden creciente de peso atómico, los ordena como las octavas del piano: el noveno elemento es parecido al primero, y así sucesivamente. Al presentar este trabajo en la London Chemical Society, Carey Foster, un físico químico formado en Alemania con Kekulé, el creador del anillo bencénico, le pregunta con toda sorna, si trató también de ordenarlos en lista alfabética… La incomprensión era evidente, pero sin ninguna duda se trataba de un tema candente. Lo cierto es que Mendelejeff, en abril de 1869, en Rusia, y Lothar Meyer en diciembre del mismo año, en Alemania, publican prácticamente la misma clasificación (Fig. 2). Esta es la que se llama Tabla Chica o Corta. Y los elementos parecidos caen verticalmente en la misma columna de casillas, agrupadas horizontalmente de a nueve y numeradas 1 al 8, con una columna final bautizada 0, correspondiente a los gases Nobles, o Raros, que no se combinan con otros elementos (hoy se sabe que no es así). Figura 2

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Figura 3

Más precisa es la llamada Tabla Grande (Fig. 3), elaborada más tarde. Uno de los éxitos de esta clasificación fue prever la existencia del Elemento 32, que en ese momento no se conocía, y hasta se le asignaron las propiedades que debería tener. Unos diecisiete años después, en 1886, en Alemania, Clemens Winkler confirma la existencia de un nuevo elemento de peso atómico 32, que bautizó Germanio, con las propiedades previstas. Lo obtuvo del mineral argirodita (SGe,S2Ag2), encontrado en las minas de plata de Himmelsfürst, en Sajonia. Como se puede apreciar en la Tabla (Fig. 3), hasta el momento se han descripto 92 elementos naturales, y 116 si consideramos los artificiales. La estructura de los distintos elementos, si bien propuesta por los químicos, fue elaborada por los físicos Niels Bohr y Ernst Rutherford, quienes sugirieron que el átomo era una especie de sistema solar, cuyo centro (o núcleo), nuestro sol, estaba cargado positivamente por protones, alrededor del cual giraba un número equivalente de electrones, cargados negativamente, como si fueran planetas. De esta manera el átomo resultaba neutro. El átomo más sencillo es del Hidrógeno, el elemento más liviano de la Tabla, a cuyo núcleo se le asignó masa uno, y carga positiva uno: un protón. Y estaba rodeado por un electrón, cargado negativamente y de masa despreciable. Para los elementos más complejos aumentaba de a uno el número de protones y el equivalente número de electrones planetarios, para mantener el todo eléctricamente neutro. El peso atómico adecuado, experimental, se lograba incorporando al núcleo neutrones, sin carga eléctrica y de masa uno. Un ejemplo es el elemento Cobre (Cu) (Fig. 4) de Número Atómico 29 (tiene 29 protones), rodeado por 29 electrones distribuidos en cuatro órbitas. Y 34 neutrones completan su Peso Atómico: 63,57. Figura 4

Volviendo al número de elementos, la teoría prevé que sólo puede haber hasta 197 elementos químicos, limitados por la velocidad de los electrones de la órbita más externa, que no debe superar la velocidad de la luz. Antes de proseguir creo que es interesante aclarar que dos elementos fueron descubiertos por hispanoamericanos. El platino, en Colombia, en 1735, por Antonio de Ulloa, y, en México, en 1801, el Vanadio, por Andrés Manuel del Río, al que bautizó Erythronium, por el color rojizo de sus derivados. Pero cuatro años más tarde fue convencido por un francés, apoyado por Humboldt, de que se trataba de una variedad de Cromo y retiró su propuesta. Treinta años después de su descubrimiento, en 1831, el sueco Nils Gabriel Sefström lo redescubre y bautiza Vanadio en homenaje a la deidad teutónica Vanadis, diosa de la juventud y de la belleza. Era el equivalente sueco de la Freia germánica. El conflicto continúa. Y aquí llegamos al nudo de esta presentación: ¿cuántos de estos elementos participan en lo que llamamos Vida? En la Naturaleza hay cuatro grupos de sustancias, y sus derivados, que, junto con algunos minerales, intervienen en lo que llamamos Vida (Fig. 5). 1°) Glúcidos o Hidratos de carbono (o azúcares) que contienen Carbono (C), Hidrógeno (H) y Oxígeno (O) (y en algunos casos: Nitrógeno (N). La relación aproximada de estos elementos es de dos H y un O por átomo de C, como si se tratara de una molécula de agua por átomo de carbono (H2O / C ), de ahí su nombre. Figura 5 Componentes de los seres vivos 1°) Hidratos de Carbono o Azúcares 2°) Proteínas (aminoácidos) 3°) Lípidos, insolubles en agua, pero solubles en solventes orgánicos 4°) Ácidos nucleicos: ADN y ARN Son polinucleótidos Nucleótido: Fosfato + Pentosa + Base Orgánica 5°) Sales minerales: Sodio, Potasio, Calcio, Magnesio, Fosfato, Cloruro, etc. 10

2°) Proteínas, que además de C, H y O, creando la función carboxilo, de carácter ácido, contienen Nitrógeno, creando la función amino, de carácter básico, en forma de aminoácidos unidos entre sí mediante uniones carboxilo-amino (llamada también, unión peptídica) formando largas cadenas. Estas proteínas pueden contener también un poco de azufre (S) y un poquito de otro elemento muy parecido al S, el selenio (Se), que en los aminoácidos cisteína y metionina pueden reemplazar al azufre. 3°) Lípidos, un heterogéneo grupo de sustancias que se caracterizan por ser poco solubles en agua, pero muy solubles en solventes orgánicos (alcohol, éter, benceno, etc.). Incluye grasas, aceites ácidos grasos, colesterol, etc. Y 4°) Ácidos nucleico, compuestos muy particulares formados por una base orgánica de estructura compleja (que puede ser Adenina, Guanina, Citidina y Timidiina o Uracilo), una pentosa, o desoxipentosa (es decir, hidratos de carbono con cinco átomos de carbono), y un grupo fosfato, unidos entre sí formando un nucleótido, que actúa como unidad repetitiva. Por su composición pueden ser de dos tipos: Ácido Ribonucleico (si contienen ribosa y Uracilo: ARN), o Ácido Desoxiribonucleico (si contiene desoxiribosa y Timina en lugar de ribosa y Uracilo: ADN). Además, estos cuatro grupos pueden combinarse entre sí: formando por ejemplo glico-proteínas, glico-lípidos, nucleotido-azúcares, lipo-proteínas, etc., etc. Y todos ellos, más los compuestos inorgánicos tipo fosfato, cloruro, sulfato, etc., y toda la serie de cationes, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc., constituyen los componentes mayores de los seres vivos. Por otra parte nuestro planeta adquirió más o menos el aspecto actual hace unos 4.500 millones de años, aunque la atmósfera seguramente era un poco diferente: no contenía oxígeno pero sí nitrógeno, carbónico, agua, y posiblemente metano y gases nobles. Y la Vida surgió posiblemente hace unos 3.500 millones (Fig. 6). Este dato se obtuvo de los llamados estromatolitos (literalmente ‘‘alfombras (o camas) de piedra’’). Son formaciones sedimentarias con estratos muy finos que se han formado por depósito de ‘‘cadáveres’’ de seres vivos, inmersos en roca calcárea (carbonato de calcio). Se han formado en todas las épocas y se siguen formando actualmente en mares y lagunas sometidas a procesos regulares de luz y humedad, como las mareas, por ejemplo. Y las capas más bajas contienen los restos de vida, improntas de bacterias, más antiguos que se conocen. 11

Figura 6

Posiblemente las bacterias más viejas tomarían energía de reacciones químicas inorgánicas: fueron los precursores de los actuales ‘‘litotróficos’’, come piedras, literalmente. Poco más tarde se produce otra gran revolución; hay bacterias que aprenden a utilizar la luz solar como fuente de energía. Se crea lo que hoy llamamos fotosistema I, que permite fabricar ATP (Trifosfato de Adenosina, un nucleótido), el Dólar o el Euro de la Naturaleza, el depositario universal de la energía. Son las precursoras de las actuales fototróficas. Y poco más tarde, hace unos 2.500 millones de años, amplían el proceso a lo que hoy se llama Fotosistema II, que permite además ‘‘romper’’ el agua: se quedan con el hidrógeno y liberan el oxígeno a la atmósfera. Y este proceso, estrictamente llamado fotolisis del agua, no sólo favorece a las inventoras, que consiguen más energía de la luz solar, sino que altera la composición de la atmósfera. Por otra parte, el oxígeno es muy agresivo y se combina con todo. Gracias a esto es que existen fabricantes de pinturas, ya que con ellas se protege de la destrucción por oxidación. Pero las bacterias que no aprenden a romper el agua son destruidas por el oxígeno, y por lo tanto huyen de él y se refugian en las profundidades de ríos y lagunas, en el fondo de los mares, en las grietas, en donde fuera, y son las precursoras de las actuales bacterias anaerobias: mueren en presencia de aire y sin embargo son de extraordinaria importancia. Vivimos gracias a ellas porque las llevamos en nuestro interior, bien protegidas del oxígeno del aire. Por supuesto no faltan las que se adaptan a la nueva atmósfera y aprenden a vivir con o sin oxígeno: son las precursoras de las actuales bacterias facultativas. El gran modelo de este grupo es el famoso Escherichia coli, que todos llevamos en el tracto intestinal. Pero esta producción de oxígeno trae aparejada también otra gran revolución: el planeta estaba constantemente bañado por la radiación solar, que contiene rayos ultravioleta letales y mantenía a los continentes estériles. Pero ahora el oxígeno absorbe esa radiación y se transforma en ozono. Y el ozono formado a su vez absorbe más radiación UV, liberando Oxígeno y el ión mono atómico negativo del oxígeno O-, que a su vez se combina al O2 para dar más ozono y absorbe más radiación UV, y en esta cadena de reacciones la radiación ultravioleta más agresiva finalmente desaparece, no llega a la superficie de la Tierra. Es por eso que últimamente la humanidad está tan preocupada con el famoso ‘‘agujero’’ de ozono. Teme ser aniquilada por la radiación ultravioleta. 13

El hecho concreto es que esta ‘‘limpieza’’ de la luz solar permitió a los seres vivos ocupar, invadir los continentes con infinitas formas de Vida, que hasta entonces solo se hallaban en los mares. Y esto ocurrió hace unos 1.500 millones de años. Y es también por esta época que se desarrolla otro proceso sin clara explicación: la aparición de los Eucariontes, nosotros. Nada concreto se sabe sobre el proceso que generó esta nueva unidad viviente. Se piensa que varias bacterias se asociaron y decidieron reunir su información genética en un solo recinto, el núcleo, y el resto del material se distribuyó en otro recinto mucho mayor. Pero todo es imaginación. La palabra núcleo, de origen latino, como la palabra carion, de origen griego, significan lo mismo: el carozo del durazno o de la aceituna. Y así lo vieron y bautizaron los primeros microscopistas Y ahora volvamos a la Tabla periódica, resumida para los seres vivos (Fig. 7). Se han excluido todos los elementos de peso atómico alto, los no naturales y los Lantánidos. Asimismo los elementos que no participan en la Vida están marcados con una X. En las casillas claras, sin tachar con una X, figuran los elementos indispensables, que forman parte de los cuatro grupos de sustancias arriba mencionadas. En las casillas más oscuras figuran los componentes principales de las sales: Sodio (Na), Potasio (K), Magnesio (Mg) y Calcio (Ca), y Cloruros (Cl). En las casillas grises figuran elementos indispensables, que participan en pequeñas cantidades, oligoelementos, asociados a la función catalítica de ciertas proteínas (enzimas). De izquierda a derecha en la Tabla se pueden mencionar: El Vanadio, V, que no ha sido descripto en el hombre pero sí en algas y tunicados (ascidias) con actividad de haloperoxidasas, es decir, con capacidad de utilizar agua oxigenada (peróxido de hidrógeno) para oxidar a cloruros, fluoruros y ioduros a sus respectivos oxiácidos. El Manganeso, Mn, en la enzima superóxido dismutasa, encargada de neutralizar al ión superóxido (O2 -). El Hierro, Fe, forma parte del grupo hemo de la sangre. El Cobalto, Co, es parte de la vitamina B12, Cianocobalamina. El Níquel, Ni, no tiene función conocida pero es indispensable. Se encuentra en el chocolate, en las grasas. 14

Figura 7

El Cobre, Cu, forma parte de la citocromo oxidasa, de la superóxido dismutasa, etc. En los vegetales se concentra en los cloroplastos, donde se fija el CO2, pero su función no está clara. El Zinc, Zn, importantísimo colaborador de muchas enzimas (Zinc fingers). El Molibdeno, Mo, participa en la fijación de nitrógeno, en vegetales. El Wolframio o Tungsteno, W, no ha sido descripto en Eucariontes, pero se sabe que actúa como cofactor enzimático en ciertas bacterias hipertermófilas. Las casillas indicadas con color gris intermedio corresponden a elementos con funciones muy especiales. Por ejemplo: El Boro, B, es importante en plantas y es esencial en el hombre, pero no se sabe como actúa. El Silicio, Si, fue utilizado bien temprano por ciertas algas, las diatomeas. Pero como cubierta sólida fue desplazado por el carbonato de calcio. El Fluor, F, es importante para el ser humano. Participa en la dentición (formación de fluoroapatita), pero un exceso puede ser perjudicial. El Bromo, Br, es esencial para el hombre pero no se sabe como actúa. El Yodo, I, en cambio, se sabe que actúa en la tiroxina y triyodotironina en la glándula tiroides. Bajos niveles de yodo causan el bocio. Las casillas marcadas con X´ corresponden a elementos de conducta paradójica para el ser humano. El Cromo, Cr, parece mejorar la acción de la insulina, pero no se sabe como actúa. El Estroncio, Sr, se comporta como el Calcio y algunas de sus sales se han utilizado para mejorar el estado óseo en mujeres descalcificadas. Pequeñas cantidades de Bario, Ba, producen ligeros trastornos pero no causan cáncer, como alguna vez se creyó. El Cadmio, Cd, en cambio es uno de los metales más tóxicos. Por ingesta ataca a hígado y riñón. Y por inhalación, en fumadores, llega a producir cáncer de pulmón. El tabaco y otras plantas toman cadmio del suelo. No se sabe que función cumple en ellas. El Mercurio, Hg, es todavía más toxico. Se suele adquirir por ingesta de peces intoxicados (atún), que lo acumulan a lo largo de su vida y de otros alimentos (hongos). 16

Y al Arsénico, As, lo he dejado para el final porque es un caso interesante. Es un caso paradógico. Por un lado fue catalogado como el rey de los venenos (As3O2) ya por griegos y romanos, y continuó siéndolo a lo largo de la Edad Media hasta el Renacimiento. Por otra parte, como ya mencionamos, ya Hipócrates utilizó rejalgar (S2As2) para curar úlceras, y como también lo vimos, Paul Ehrlich utilizó un derivado de arsénico, el Salvarsan, para curar la sífilis. Y en nuestro país lo bebemos alegremente en las aguas de Córdoba, de Belle Ville, y de muchas otras regiones, sin darnos cuenta. Y su efecto tóxico es evidente aunque lento. Causa, por ejemplo, el Cáncer arsenical o Mal de Bellville. Por otra parte, en una laguna muy salina de California, Estados Unidos, llamada Mono Lake, se detectaron altas concentraciones de derivados de arsénico que no parecían alterar la vida de diversas colonias de bacterias que habían aprendido a tolerarlo. Y no sólo eso, algunas lo utilizaban como fuente de energía mediante fotosíntesis anoxigénica, es decir, fijaban CO2. Pero lo más sorprendente fue la aislación, a fines del año 2010, de la cepa GFAJ-1- una Halomonaceae, que directamente utiliza arsénico (Ar) en vez de fosfato (P). Lo lograron cultivándola gradualmente en medios con mayores concentraciones de arsénico y menores de fósforo, hasta lograr reemplazar totalmente al P por As en su constitución. Se hicieron todo tipo de análisis en la cepa aislada hasta verificar que no contenía un solo átomo de P. Fue una tarea en la que intervinieron varios laboratorios de Estados Unidos, la NASA incluida, porque utilizaron técnicas supersensibles destinadas a detectar cantidades mínimas del elemento y de su estado de asociación. Se pudo demostrar, por ejemplo, que su ADN sólo contenía arsénico y nada de fósforo. Y en estos estudios se utilizaron instrumentos ultrasensibles diseñados para determinar la composición isotópica del polvo interestelar... Estos hallazgos abren la puerta a nuestra imaginación sobre: ¿Qué es la Vida? ¿Qué es necesario para vivir? ¿Se podría también reemplazar al Carbono por Silicio, tan parecido? Las diatomeas ya lo usan, en cierto modo. 17

Los silanos, compuestos de Silicio e Hidrógeno, son los equivalentes a los hidrocarburos. ¿Pueden obtenerse hidratos de silicio, como ya se obtienen hidratos de carbono? ¿Son puertas abiertas para investigar distintas formas de vida, tal vez existentes en otros planetas, con otra atmósfera, otra gravedad, otra irradiación? Lo único tangible, por el momento son los compuestos hidrogenados mixtos de carbono y silicio, las siliconas, que resultaron tener propiedades inesperadas y gran aplicación. Bibliografía A Short History of Chemistry. J.R-Partington. Harpers Torchbook, 1960. Química General e Inorgánica. J. R- Partington. Edit. Dossat- Madrid. 1950. Brock. Bioplogy of Microorganisms- M.T. Madrigan, J.M. Martinko, D,A. Stahl, D.P. Clark. 13th. Ed., 2011. Wolfe-Simon, Felisa et al. Science 332 (6034):1163-1166, 2011.

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