Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables Con el respaldo de una subvención independiente para la educación de

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Join Drs Tambascia, Barnett, and Charbonnel for an in-depth review of type 2 diabetes management in patient groups at increased risk. www.medscape.org/viewarticle/818038

Target Audience

Esta educación formativa se ha diseñado para una audiencia internacional de profesionales sanitarios fuera de Estados Unidos, en concreto diabetólogos, endocrinólogos, clínicos, médicos de cabecera, nefrólogos, cardiólogos y otros profesionales sanitarios que se ocupan de la asistencia de pacientes con diabetes de tipo 2.

Goal

El objetivo de la presente actividad es revisar las estrategias de selección del tratamiento anti-hiperglucémico para los pacientes con diabetes de tipo 2, teniendo en cuenta las características individuales de los pacientes y sus objetivos de glucemia.

Learning Objectives

Al completar esta actividad, los participantes podrán: 1. Plantear la muy alta prevalencia de comorbilidades en los pacientes con diabetes de tipo 2 y la mayor morbilidad asociada así como el riesgo de mortalidad. 2. Describir las implicancias prácticas de las últimas directrices de la Asociación Americana de Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. 3. Plantear las limitaciones de los medicamentos antidiabéticos disponibles actualmente, en concreto, el riesgo de hipoglucemia, las contraindicaciones y la necesidad de ajuste de dosis. 4. Explicar de qué manera el perfil clínico de los fármacos antidiabéticos recomendados, tales como los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 puede integrarse en un método más individualizado de tratamiento de los pacientes, en concreto en el caso de ancianos y personas con comorbilidades.

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Part 1: Tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con ECV: la función de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 Riesgo cardiovascular en la diabetes de tipo 2

Se ha demostrado mediante diferentes estudios epidemiológicos que la diabetes de tipo 2 (DT2) constituye un factor de riesgo muy importante de todas las manifestaciones de las enfermedades cardiovasculares (ECV), entre las que se incluyen el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, vasculopatía periférica e insuficiencia cardíaca.[1] Lamentablemente, la información reciente sugiere que la proporción de ECV atribuible a la diabetes está aumentando.[2] Debido al incremento de la prevalencia de la DT2, se espera que la carga de la ECV también aumente. Las ECV contribuyen en gran medida a la morbilidad y mortalidad de los pacientes con DT2; se estima que las ECV suponen entre un 50 % y un 70 % de la totalidad de las muertes de pacientes con diabetes de tipo 2.[3,4] En un ensayo de la cohorte Norfolk de la European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC-Norfolk), cada aumento del 1 % de la glucohemoglobina (HbA1c) se asociaba a un incremento del 40 % de la mortalidad de los pacientes con DT2.[5] Mediante un metaanálisis de cerca de 700 000 personas de 102 estudios prospectivos se determinó que la diabetes aproximadamente duplica el riesgo de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular, con independencia de otros factores de riesgo convencionales de las ECV.[6] En un estudio poblacional de 1091 pacientes con DT2 del sur de Brasil, el 10,1 % de la mortalidad por ECV y el 13,1 % del total de casos de ECV era atribuible a la DT2.[7] Con objeto de reducir la carga sanitaria de la DT2, es necesario prevenir y tratar de manera agresiva las ECV en los pacientes con DT2.[1]

Prevención de las ECV en pacientes con DT2

Control glucémico y selección de la terapia antihiperglucémica El impacto de la reducción intensiva de glucosa en los resultados cardiovasculares ha sido un tema que se ha debatido intensamente durante las últimas dos décadas.[8] Mientras que en el estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se informaba acerca de una reducción de los episodios microvasculares agudos gracias al control glucémico intensivo, los efectos del control glucémico intensivo en el riesgo de ECV fueron modestos y no llegaron a ser significativos desde el punto de vista estadístico. [9] Más recientemente, tres amplios ensayos de resultados, el ensayo Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE),[10] el ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)[11] y el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)[12] no demostraron ninguna mejora significativa en los criterios de valoración cardiovasculares principales con el control glucémico intensivo. Aunque puede que varios mecanismos hayan contribuido a los resultados negativos de estos ensayos clínicos,[8,13] una posibilidad importante es que las consecuencias adversas de la hipoglucemia y las limitaciones de la terapia antihiperglucémica tradicional hayan compensado cualquier posible beneficio de un control glucémico más intensivo.[1] Por ejemplo, las tiazolidinedionas (TZD) están asociadas a la retención de volumen y a un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca, la rosiglitazona (una tiazolidinediona) se ha relacionado con un incremento del riesgo de infarto de miocardio y las sulfonilureas (SFU) están asociadas con un alto riesgo de hipoglucemia.[1,11] En el ensayo ACCORD, el riesgo de hipoglucemia grave era tres veces mayor en pacientes con DT2 que se sometían a un control glucémico intensivo en comparación con los que pertenecían al grupo de terapia estándar.[14] Debido a la asociación controvertida entre el control glucémico intensivo y su efecto en los resultados cardiovasculares de los pacientes con DT2, es esencial diferenciar los objetivos glucémicos en los pacientes con DT2 que sufren ECV.[11] Según la American Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD), así como la Sociedade Brasiliera de Diabetes, el objetivo es que la HbA1c de la mayoría de pacientes con DT2 sea inferior al 7,0 %.[11,15] No obstante, se deben considerar objetivos menos estrictos para pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, esperanza de vida limitada, microangiopatía o macroangiopatía en estado avanzado o que padecen diabetes crónica, en cuyo caso es difícil alcanzar el objetivo general o este expone al paciente a un riesgo mayor de hipoglucemia u otros acontecimientos adversos.[11] Por último, el objetivo del tratamiento de la diabetes, que empieza por establecer los objetivos glucémicos adecuados, es alcanzar la normoglucemia a fin de prevenir o retrasar las complicaciones derivadas de la diabetes sin ocasionar episodios adversos innecesarios o reducir la calidad de vida.[11]

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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables

Debido a la alta prevalencia comórbida de las ECV en los pacientes con DT2, es importante contar con estrategias de tratamiento adecuadas para las personas que padecen ECV o tienen un riesgo alto de desarrollarlas. La metformina se considera el principal fármaco antihiperglucémico recomendado para pacientes con DT2.[11] Se dispone de datos que apoyan el beneficio cardiovascular derivado de la metformina, que puede ser un fármaco eficaz para pacientes diabéticos que padecen arteriopatía coronaria[9,11] Cuando se seleccionan terapias con combinaciones de dos o tres fármacos, es necesario evaluar el efecto de las diferentes medicaciones antihiperglucémicas en el riesgo cardiovascular global.[8,11] En particular, es fundamental evitar la hipoglucemia en pacientes con DT2 y antecedentes de ECV ya que esta puede exacerbar la isquemia miocárdica y causar arritmias.[16,17] Asimismo, es importante evitar la hipoglucemia en pacientes de las unidades médicas y quirúrgicas de cuidados intensivos. La información procedente del ensayo Normoglycemia in Intensive Care Evaluation–Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR) demostró que la mortalidad era mayor en los pacientes que se habían sometido a un tratamiento intensivo centrado en la glucosa (glucemia de 81-108 mg/dL [4,5-6,0 mmol/L]) si se comparaba con la de aquellos que habían seguido el tratamiento convencional (≤180 mg/dL [10,0 mmol/L]) (cociente de probabilidad para el control intensivo, 1,14; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,02-1,28; P = 0,02). En este estudio, el 6,8 % de los pacientes que se sometieron a un tratamiento intensivo experimentaron hipoglucemia grave, mientras que solamente el 0,5 % de los pacientes que se sometieron al tratamiento convencional experimentaron hipoglucemia grave.[18] Se debe considerar con detenimiento la prescripción de medicamentos asociados a un aumento del riesgo de hipoglucemia, incluidas las SU y la insulina, en el caso de pacientes ambulatorios con DT2 y antecedentes de ECV o con riesgo de padecer la enfermedad, así como de cualquier paciente hospitalizado en una unidad médica o quirúrgica que necesite tratamiento para la hiperglucemia.[11,18] Cuando se emplean fármacos asociados a un aumento del riesgo de hipoglucemia, es necesario llevar a cabo un seguimiento meticuloso del paciente y proporcionarle formación al respecto. Las TZD se asocian a la retención de líquidos y deben evitarse en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca progresiva.[11] El aumento de peso y la obesidad constituyen factores de riesgo independientes en el caso de ECV; como consecuencia, puede ser favorable evitar en la medida de lo posible los fármacos antihiperglucémicos que provoquen aumento de peso.[8,11] Se conoce que el uso de TZD e insulina está asociado con el aumento de peso en pacientes con DT2.[11] También se ha sugerido que la insulina, en particular en altas dosis, puede ser aterógena.[19] Sin embargo, el amplio ensayo de resultados prospectivo realizado recientemente, Outcome Reduction With an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), no demostró un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares en los pacientes que se habían sometido a un tratamiento con insulina glargina (añadida a su régimen de control glucémico), en comparación con aquellos que recibieron una atención estándar.[20] Durante los últimos años, se han elaborado fármacos antihiperglucémicos que dan respuesta a algunos de los desafíos asociados a los agentes tradicionales y que tienen un efecto positivo en los factores de riesgo cardiovasculares.[8] Las terapias basadas en la incretina, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y los agonistas de receptores GLP-1 ofrecen reducciones importantes desde el punto de vista clínico de la HbA1c sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.[11] Se sabe que los agonistas de receptores GLP-1 inyectables proporcionan reducciones de la HbA1c mayores que las de los inhibidores de la DPP-4. Si bien los GLP-1 modulan diferentes procesos de la homeostasis de la glucosa, los receptores GLP-1 también se encuentran por todo el cuerpo, incluido el sistema cardiovascular. Como resultado, no solo se disminuye la glucosa, sino que también se pueden observar otros posibles efectos cardiovasculares.[21-23] Se ha demostrado que los agonistas de receptores GLP-1 disminuyen el número de biomarcadores de riesgos cardiovasculares, que tienen efectos de protección cardíaca y vasodilatadores, y que proporcionan beneficios en relación con los factores de riesgo cardiovascular, entre los que se cuentan la reducción de peso, presión sanguínea y concentraciones de lípidos.[24] Otro de los beneficios de los agonistas de receptores GLP-1 es que solo funcionan en presencia de hiperglucemia, por lo que reducen el riesgo de hipoglucemia. En este programa nos centraremos en los fármacos antihiperglucémicos orales; por lo tanto, debatir en profundidad los agonistas de receptores GLP-1 inyectables está fuera de su alcance. Aunque de algún modo más limitada, también existe información que demuestra los efectos cardiovasculares beneficiosos de la inhibición de la DPP-4 en los pacientes con DT2, entre los que se cuentan mejoras en la disfunción ventricular izquierda isquémica, reducciones de los marcadores de inflamación, reducciones del estrés oxidativo y mejoras en la función endotelial.[25] Los efectos de los inhibidores de la DPP-4 en relación con los factores de riesgo cardiovascular, incluidas la presión sanguínea y las concentraciones de lípidos, han sido discretos.[22,25] Es necesario realizar más estudios para determinar los efectos a largo plazo de la inhibición de la DPP-4 en relación con los factores de riesgo cardiovascular.[22] La principal ventaja de los inhibidores de la DPP-4 es el control glucémico sin aumento de peso (un factor de riesgo cardiovascular conocido) o la hipoglucemia (una posible aceleración de un episodio relacionado con el miocardio o una arritmia cardíaca).[21]

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Debido a que recientemente se ha cuestionado la seguridad cardiovascular de varios agentes antihiperglucémicos de los que se dispone, es necesario garantizar que toda la medicación nueva para la DT2 no tiene efectos nocivos en los resultados cardiovasculares. En los análisis agrupados y los metaanálisis de los datos del ensayo clínico de los inhibidores de la DPP-4 no se ha mostrado ningún aumento de los principales episodios cardiovasculares adversos y, de hecho, se sugiere un posible efecto de protección cardíaca con sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina si se compara con el placebo u otros agentes activos de disminución de la glucosa.[25-27] Por ejemplo, en un metaanálisis de 70 ensayos clínicos aleatorios que englobó a 41 959 pacientes con un seguimiento medio de 44,1 semanas, Monami y otros [28] demostraron que el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 reducía el riesgo de episodios cardiovasculares (en particular el infarto de miocardio) y la mortalidad por todas las causas en pacientes con DT2. El cociente de posibilidades de Mantel-Haenszel (IC del 95 %) fue de 0,71 (0,59-0, 86), 0,64 (0,44-0,94], 0,77 (0,48-1,24) y 0,60 (0,41-0,88) para la mayoría de los episodios cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad, respectivamente.[28] Recientemente se han concluido amplios ensayos de la seguridad cardiovascular a largo plazo y se están elaborando más estudios que proporcionan una mejor comprensión de las repercusiones cardiovasculares de la terapia con DDP-4 en los pacientes con DT2 (consulte el Cuadro 1).[22,25] Ni en el ensayo Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53[29] ni el Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard Care (EXAMINE)[30] se han obtenido resultados acerca de un incremento de los acontecimientos cardiovasculares adversos con el tratamiento de inhibidores de la DPP-4 en comparación con el placebo, aunque el ratio de hospitalización por insuficiencia cardíaca era significativamente mayor con el tratamiento con saxagliptina en el ensayo SAVOR-TIMI.[29,30] Se están realizando más estudios con objeto de confirmar la seguridad cardiovascular de la inhibición de la DPP-4 y de determinar si los inhibidores individuales de la DPP-4 reducen la carga de la ECV en los pacientes con DT2 (consulte el Cuadro 1). De confirmarse en los amplios ensayos aleatorios, supondría un progreso muy importante que influiría en gran medida el tratamiento de la DT2.[11]

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Las múltiples caras de la diabetes de tipo 2: grupos específicos de pacientes vulnerables Cuadro 1. Pruebas clínicas de los resultados cardiovasculares de los inhibidores DPP-4 en Cuadro 1. Pruebas clínicas de los resultados cardiovasculares de los inhibidores DPP-4 en pacientes pacientes con con diabetes de tipo 2 diabetes de tipo 2 Nombre del estudio

Inhibidor DPP-4

SAVOR-TIMI 53[29]

Saxagliptina

Número de personas incluidas en el estudio 16 492

Duración

Principales criterios de inclusión

Principales resultados

Finalizado; seguimiento medio de 2,1 años

HbA1c ≥6,5%; riesgo CV elevado (ECV definida y/o múltiples factores de riesgo)

5380

Finalizado; seguimiento medio de 18 meses

HbA1c 6,5%-11% sobre mono- o politerapia antihiperglucémica (no dependiente de insulina); HbA1c de 7%-11% en sujetos con regímenes antihiperglucémicos que incluyen insulina; diagnóstico de síndrome coronario agudo 15-90 días antes de la asignación aleatoria

Sitagliptina

14 000

Diciembre de 2008-Diciembre de 2014

HbA1c 6,5%-8,0%; % con ECV previamente diagnosticadas

Linagliptina

6000

Octubre de 2010-Septiembre de 2018

El episodio del principal criterio de valoración (compuesto de muerte CV, infarto de miocardio, ictus isquémico) se dio en 613 pacientes del grupo de saxagliptina (7,3%) y en 609 pacientes del grupo de placebo (7,2%) (cociente de riesgos instantáneos con saxagliptina , 1,00; P < 0,001 para ausencia de inferioridad) El episodio del principal criterio de valoración (compuesto de muerte por causas CV, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal) se dio en 305 pacientes tratados con alogliptina (11,3%) y en 316 pacientes tratados con placebo (11,8%) (cociente de riesgos instantáneos 0,96; P < 0,001 para ausencia de inferioridad) Tiempo que tardó en darse el primer episodio CV confirmado (compuesto definido como muerte por causas CV, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por angina inestable) Tiempo que tardó en dares el primer episodio cardiovascular (compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por angina inestable)

EXAMINE[30]

Alogliptina

TECOS

CAROLINA

HbA1c 6,5%-8,5% en pacientes sin tratamiento previo o con monoterapia o terapia dual con metformina y/o inhibidores de la alfaglucosidasa; HbA1c 6,5%-7,5% si se trata con sulfonilurea/meglitinidas en monoterapias o terapias duales con metformina o inhibidores de las alfaglucosidasa; ECV previamente diagnosticadas o daños orgánicos causados por diabetes, o ≥2 factores de riesgo CV o edad >70 años CAROLINA = Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes; CV = cardiovascular; ECV = enfermedad cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard Care; HbA1c = glucohemoglobina; SAVOR-TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes MellitusThrombolysis in Myocardial Infarction 53; SFU = sulfonilurea; DT2 = diabetes de tipo 2; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; AI = angina inestable Datos extraídos de Jose T, et al.[22]

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Reducción del riesgo de ECV multifactorial Es probable que la etiología del riesgo de ECV acelerado en pacientes con DT2 sea multifactorial. Las personas con diabetes suelen tener un grupo de factores de riesgo cardiovascular adicionales estrechamente relacionados con la resistencia a la insulina, incluida la hipertensión y la obesidad central.[1] A fin de reducir la morbilidad y mortalidad de los pacientes con DT2, es fundamental aplicar un tratamiento agresivo de otros factores de riesgo cardiovascular, como el control de la presión sanguínea, la gestión de los lípidos, la reducción de peso en las personas con sobrepeso u obesidad y las terapias para dejar de fumar (consulte el Cuadro 2),[31] además del control glucémico adecuado.

Cuadro 2. Objetivos de la terapia para el tratamiento exhaustivo de pacientes con diabetes de tipo 2 con ECV Cuadro 2. Objetivos de la terapia para el tratamiento exhaustivo de pacientes con diabetes de tipo 2 con ECV Factor de riesgo Glucosa PA

Lípidos

Trombosis

Peso Ejercicio

Dejar de fumar

Recomendación Objetivo del tratamiento: HbA1c