LEUCEMIA AGUDA DE LINAJE MIXTO EN LACTANTE

Vigo, 12 -13 Marzo de 2010 Judith Vázquez Álvarez MIR 3 HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA

CASO CLÍNICO Lactante varón de 6 meses de edad con cuadro catarral de 2 meses de evolución tratado con mucolíticos, broncodilatadores y Amoxicilina/Clavulánico, sustituido por cuadro diarreico por Trimetoprim/Sulfametoxazol. En el momento de ingreso presenta diarrea con mucosidad sanguinolenta. Sin antecedentes patológicos de interés

EF: Afebril. Palidez mucocutanea. Quejoso. Pupilas isocóricas y normoreactivas. No signos meníngeos. S.Linfático: Microadenopatias laterocervicales y axilares. Cavidad oral: Normal. AC:Taquicardia rítmica. AP: MVC. ABD: Blando y depresible. Hepatomegalia de 3cm y esplenomegalia dura de 4 cm. MMII: No edemas.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Hemograma: Hemoglobina 59 g/L, hematocrito 15.1 % L/L, volumen corpuscular medio 88 fL, leucocitos 471.8x109/L (neutrófilos totales 19.27x109/L, linfocitos totales 422.7x109/L, monocitos 29.56x109/L), plaquetas 28x109/L Coagulación: TP - Ratio 1.37, TTPA - Ratio 0.85, Fibrinógeno por Método CLAUSS 86mg/dL Bioquímica: Glucosa 59mg/dL, Ac.úrico 10.4mg/dL, Triglicéridos 870mg/dL, Hierro 249 ug/dL, IST 86%, LDH 1968 UI/L Serologías virales para VHB, VHC, VIH, VVZ y VHS 1-2: negativas VEB, CMV y Sarampión IgG positiva e IgM negativa Serologías paraToxoplasma gondii y Treponema pallidum negativas

MORFOLOGIA EN SANGRE PERIFÉRICA

Serie eritroide: Anisocitosis. Punteado basófilo. Algún eritroblasto. Fórmula leucocitaria: 3% granulocitos inmaduros, 4%monocitos, 93% infiltración masiva células blásticas. El 53% de las cuales corresponde a una población de células de tamaño grande, núcleo irregular, cromatina laxa con uno o dos nucleolos y escaso citoplasma con fina granulación sin vacuolización. El 47% de células son más pequeñas, con alta relación N/C, núcleo más regular y cromatina heterogénea sin nucleolos evidentes. Citoquímica: Tinción MPO negativa.

Sangre periférica. Doble población blástica (May-Grünwald-Giemsa 40x)L

Sangre periférica. Monoblastos con nucleolos. Linfoblastos. (May-Grünwald-Giemsa 100x)L

ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: LEUCEMIA AGUDA PROBABLEMENTE DE ESTIRPE LINFOIDE PLAN: Ingreso para estudio y tratamiento. Se inicia hiperhidratación, diuresis forzada, rasburicasa y corticoides DB. Se administran fibrinógeno y se transfunden plaquetas y hematíes.

MIELOGRAMA Celularidad aumentada Infiltración masiva por células de aspecto blástico 76%. Un 59% de estas células pequeñas con aumento de la relación N/C y con un nucleolo un 24% de tamaño mayor con núcleo irregular, cromatina laxa y nucleolos y citoplasma más abundante Citoquímica: Mieloperoxidasa: Negativa Esterasa: Débilmente positiva sensible al fluoruro

Médula ósea. Predominio de monoblastos con algún linfoblasto. (May-Grünwald-Giemsa 40x).

Médula ósea. Blastos negativos. (Mieloperoxidasa 40x).

Citometría de flujo en médula ósea: POBLACIÓN 1: 51% blastos de línea linfoide B CD19+, CD10-, cCD79+ Ausencia de CD20, CD22. MPOMarcador mieloide CD15+

POBLACIÓN 2: 46% blastos de línea mieloide MPO+/-, CD13+/-, CD33+, CD15++, DR-, CD64+,CD14Ambas poblaciones negativas para TDT, CD34 y CD117

CARIOTIPO EN SANGRE PERIFÉRICA:

Clon1: 46, XY, t(4;11)(q21;q23) [7]. Todas las metafases analizadas presentan la translocación t(4;11).

FISH EN SANGRE PERIFÉRICA:

El estudio de FISH con sondas específicas para los genes MLL, ETV6, TCF3 y para la t(9;22), muestra la presencia de un 90% de células con translocación del gen MLL

CARIOTIPO EN MÉDULA ÓSEA:

Clon1: 46, XY, t(4;11)(q21;q23) [8]. Clon 2: 46 XY, [3]. En las metafases analizadas se ha encontrado un clon celular que presentan la translocación t(4;11)(q21;q23).

FISH EN MÉDULA ÓSEA:

El estudio de FISH con la sonda para el reordenamiento del gen MLL, muestra la presencia de un 80% de células con translocación del citado gen

BIOLOGIA MOLECULAR:

Sangre periférica y Médula ósea: Detección mediante RT-PCR de la translocación t(4;11). (mRNA de fusión formado entre los genes MLL y AF4). Reordenamiento monoclonal de IgH, Reordenamiento policlonal de TCR.

DIAGNÓSTICO: Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(4;11)(q21;q23); AF4-MLL (WHO 2008)

LEUCEMIA AGUDA DE LINAJE AMBIGUO (WHO 2008)H

Béné MC, Haematologica 2oo9

LA DE FENOTÍPO MIXTO CON t(v;11q23); reordenamiento MLL Definición LA con criterios de LA de linaje mixto Diferenciar de LLA con t en MLL expresan ags mieloides asociados Epidemiologia Rara Niños Clínica Similar a otras LA Hiperleucocitosis Morfología Población de blastos dimórfica: Monoblastos y linfoblastos En ocasiones Blastos indiferenciados Inmunofenotípo Población linfoblástica CD19+,CD10-, frec CD15+ CD22 y CD79a + débil

Población mieloblástica bien diferenciada, normalmente monoblástica Genética Reordenamiento de MLL – pareja más común: AF4 en cr 4 q21 t(9;11) y t(11;19) menos frec Detección por CGC, FISH y menos frec PCR No otras alteraciones genéticas adicionales Pronóstico Malo – No claro el tratamiento adecuado

EN LA LITERATURA...

1· Wuchter C et al. Detection of acute leukemia cells with mixed lineage leukemia (MLL) gene rearrangements by flow cytometry using monoclonal antibody 7.1. Leukemia 2000; 14: 12321238. 2· Weir EG et al. Acute bilineal leukemia: a rare disease with poor outcome. Leukemia 2007; 21: 2264-2270. 3· Derwich K et al. Infant acute bilineal leukemia. Leukemia Res 2009; 33:1005-1008. 4· Rubnitz JE et al. Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children’s Research Hospital. Blood 2009; 113:5083-5089. 5· Imataki O et al. Lineage switch from precursor B cell acute lymphoblastic leukemia to acute monocytic leukemia at relapse. Int J Clin Oncol 2010 (published online). 6· Béné MC. Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematol 2009; 94(7) 891-893. 7· Slany RK. The molecular biology of mixed lineage leukemia. Haematol 2009; 94 (7):984-993.

LEUCEMIA AGUDA DE LINAJE AMBIGUO (WHO 2008)H

Leucemias que no muestran clara evidencia de diferenciación hacia un determinado linaje