LEUCEMIA MIELODE CRONICA Ph+ LA MULTIMORBILIDAD Y LA EDAD

IV trobada final de residencia de la Societat Catalana de Hematologia i Hemoterapia Concepción Boqué Genovard Institut Català d’Oncologia Hospital Duran i Reynals La Mola, 18-19 març 2016

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• La edad • Leucemia Mieloide Crónica Ph+ y la edad • Estudio retrospectivo de LMC Ph+ en pacientes de ≥ 70 años (GE-LMC) • La valoración geriátrica en hematología

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EHA Theme of the year (June 2013-June 2014) :"Age and aging in blood disorders“ People live longer and are developing disorders that are related to age and impacts on society and healthcare costs Due to the new treatments fatal diseases have turn into chronic diseases (CML), but there is still a big challenge ahead for other age related disorders like MM, CLL and MDS. Cells are aging and has become a very interesting topic in hematology and extra research is needed 2015: EHA Scientic Working Group elderly task Force in Hematology (Dr. Dominique Bron)

ASCO 2014 : Preparing for an Epidemic: Cancer Care in an Aging Population A 67% increase in cancer diagnoses among the population of individuals age 65 and older Gaps in research about aging patients: Few included older people in clinical trials, a step that would improve evidence-based care Limited information about the effect of cancer drugs in older patients

SEHH en 2014: Grupo de trabajo de Hematogeriatría Elderly patients in Spain Hematological Services (≥ 70 years) account for 37% A “SURVEYmonkey” realizado a los hematologos de la SEHH mostró: - la edad para considerar un paciente anciano era de ≥ 70 años - el 90% cree que Hace falta Incorporar la valoracion geriátrica en la práctica clínica -Hacie falta formación en este campo - Actividades: 12 feb 2015: “I Workshop de Hematogeriatría”. Madrid 11 feb 2016: “II Workshop de Hematogeriatría” . Barcelona

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Tasas de incidencia de las hemopatía malignas hematológicas y edad Registro del cáncer Tarragona

•La edad media del diagnóstico de la leucemia es de 60,8 años. •Los Síndromes Mielodisplásicos suelen ser diagnosticados a una edad más avanzada (72,3 años) •Las Leucemias Linfáticas crónicas se suelen diagnósticas a los 70 años 80

72,3

70

Datos del Registro Español de Leucemia (REL)

70

60,8

60

59,6

60

55,6

55,4

50 40 27,2

30 20 10

L TO TA

N C

L LA

LM C

O LA

M LA

LL C

0 SM D

Tasa de incidencia de LNH por 1000,000 ASCO 2014: En 2030 , en los adultos

mayores el Incremento proyectado en la incidencia de: •LNH 67% •HL 70% •MM 77%

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El paciente “mayor” y las emfermadades malignas hmeatológicas diferencias biológicas > vulnerabilidad a efectos adversos > reducción de dosis/stop ttos

Impacto de los ttos en la calidad de vida

No posibilidad de transplante

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IMPACTO DEL ENVEJECIMIENTO EN LA HEMATOLOGIA Hemopatias malignas asociadas al envejecimiento: Edad media dx MDS 70 años Edad media dx MM 70 años Edad media dx de LLC 72 años

Existen diferencias biológicas/ los factores pronostico se relacionan con la edad La reducción de dosis/discontinuaciones de ttos son habituales Son elegibles para los nuevos tratamientos?

- Impacto de los tratamientos en la calidad de vida - Tratamientos como factor de riesgo de discapacidad

-

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Edad- Comorbilidades y Valoracion geriátrica •

Edad y Hemopatías

• •

•

• •

7

En linfoma la VG puede predecir supervivencia independientemente del IPI (Janssen-Heijnen MLG et al BJH 2005) En LLC la VG tiene impacto pronostico en análisis multivariado (Goede V et al Hematologica 2913) En LLC comorbidity and response were the most prognostic factors in patients with > 70 years requiring treatment ( Baumann et al Hematologica 2014) En MM las comorbilidades tienen impacto pronóstico independientemente del estadio y de la edad (Kleber M et al Clin Lymph Myelo Leuk 2013) EL estado funcional y de salud de los pacientes mayores con MM tiene impacto pronóstico en MM (Palumbo A et al. Blood 204) Performance status, comorbidities, disease characteristics, quality of life concerns, and long-term treatment goals affect the selection of appropriate therapy for older adults with AML.EN LMA (Klepin H et al. Blood 2 014)

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La valoración médica clásica no permite comprender la complejidad de los pacientes mayores

Envejecimiento

VIEJO SANO

VIEJO FRAGIL

La edad cronológica Según el National Institute of Aging • 65-74: young old • 75-84: old old • 85+: oldest old Según los shematólogos: • If you have ALL: 20+ • If you have AML: 60+ • If you have MM: 75+ • If you have CLL: over 100 Según la encuesta dela SEHH 2014: • Edad ≥ 70 años

≠

VIEJO ENFERMO

VIEJO DEPENDIENTE

Edad Biológica Creatinina Hb Albumina Poblaciones de linfos IL-6 Ferritina PCR Sarcopenia Osteoporosis

≠

Edad Funcional Fuerza Equilibrio Capacidad Cognitiva Cap Visual Cap Auditiva AVD AIVD

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Envejecimiento: Proceso heterogéneo y complejo que va desde el paciente anciano con buena salud hasta el anciano vulnerable o frágil

FRAGILIDAD Disminución de la reserva funcional Pérdida de la de homeostasis Tolerancia minima al estres Riesgo de mayor toxicidad

Fragilidad Puede ser reversible

Comorbilidad

Los identificados como Fragiles tienen una tasa de mortalidad del 82% comparados con el 34% de los no fragiles

Dependencia

Pérdida de la capacidad para realizar alguna cosa Institut Català d’Oncologia Institut Català d'Oncologia

El reto es valorar si los beneficios esperados del tratamiento son superiores a los riesgos en una población con una esperanza de vida disminuida

•

Robustez

Reserva fisiológica

Disponible Influida por edad, sexo, estilo de vida, situación socioeconómica, comorbilidades, deterioro Usadacognitivo y sensorial

Fragilidad

Discapacidad

Muerte Adaptada de Lang PO et al. Frailty syndrome: a transitional state in a dynamic process. Gerontology. 2009;55(5):539-49.

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Síndrome s Valoración Geriátrica Integral geriátrico “Es un proceso diagnóstico multidisciplinario e interdisciplinar que pretende cuantificar loss problemas médicos, psicosociales y funcionales del individuo mayor con la intención de elaborar un plan integral de tratamiento y seguimiento a largo plazo.

Detecta y cuantifica problemas , necesidades y capacidades

Plan teórico □ Mejora el uso de medicamentos □Mejora la capacidad pronóstica

Elabora estrategias multidisciplinar de tratamiento y seguimiento

Aumenta el grado de autonomía y la calidad de vida

Tipología geriátrica

Optimiza recursos

Plan propuesto

□ Optimiza la toma de decisiones en entornos complejos □ Reduce el uso de servicios sanitarios complejos

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Herramientas de valoración geriátrica

Valoración Geriátrica •

Estado Funcional ADLe (Self care skills) = Barthel IADL (Skills needed to maintain independence in the community)=Lawton Gait speed /Up and goS/SPPB

•

Comorbilidades CIRS-G: Cummulative illness rating scale for gerontologist ( 14x4= 0-56 puntos ) (Miller 1991) Charlson comorbidity Index (CCI) ≥3 /Charlson ME 1987 Heamatopoietic cell transplantation comorbidity index HCT-CI ( Sorror 2005)

• •

Polifarmacia ( > 5 o < 5) Estado cognitivo Mini mental status , Dementia detection test Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ) (Pfeiffer's test):scores > 2

•

Soporte social/calidad de vida FACT-G/FACIT/TIRS/ E

scala de Gijón

•

Estado nutricional: Mini nutritional assesement/Indice de masa corporal (IMC) disminución peso en los últimos 3 m.>10%

•

Emocional: Mini-Geriatric Depression Scale (Mini-GDS); scores ≥ 1 (Yesavage 1988)

•

Síndromes geriátricos: Caidas al suelo, Incontinencia urinaria, Deliruim , otros deficits

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Valoración Geriátrica Integral (VGI) •

Los componentes de la VGI son indicadores pronósticos (Extermann M, Hurria A Comprehensive geriatric assessment for older patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1824–1831).

•

Desde 2005, la Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica recomienda la utilización de la VGI para la toma de decisiones en los pacientes de edad > 70 años (Extermann M, et al . Use of CGA in older cancer patients: Recommendations from task force on GCA of the ISOG. Crit Rev Oncol Hematol 2005; 55: 241–252)

“

Propuesta de Balducci

FIT Total independencia funcional No comorbilidad grave Tratamiento estandar

Medium/ FRAIL Dependencia AIVD Menos de 2 comorbilidades Tratamiento personalizado

UNFIT

Dependencia ABVD

Apto para tratamiento

FIT MEDIUM

Mas de 2 comorbilidades Tratamiento simtomático

Reversible frailty

UNFIT Irreversible Frailty

Tratamiento Adaptado/ Intervención Tratamiento sintomático/paliativo

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• La edad • Leucemia Mieloide Crónica Ph+ y la edad • Estudio retrospectivo de LMC Ph+ en pacientes de ≥ 70 años (GE-LMC) • La valoración geriátrica en hematología

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LMC y población anciana La población anciana es frecuente en la LMC y lo será aún más •

Estudio de registro de 2904 pacientes en 20 paises Europeos

Hoffman..Leukemia. 2015Català Jun;29(6):1336-43 Institut d’Oncologia Institut Català d'Oncologia

INTRODUCTION AGE AND CML Median age at CML presentation is isually 65 years Age is included in most prognostic scores Age is a poor prognosis variable àLower PFS with Busulfan, HU, IFN and Allogenic Transplant IFN à More adverse events à Low compliance CHR, CCR and OS rates similar to younger patients series Imatinib àMinimizes the negative effect of age on response and survival (Cortes et al. Cancer 2003) Poor prognosis in patients with older age was related to treatment associated factors rather than to an intrinsic different disease

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INTRODUCTION

TKI à indicated in Ph+ CML patients regardless of age. Elderly patients à poorly represented in clinical trials of these drugs (patients who participate in clinical trials vs who did not are 10,7 years younger, have lower prognostic scores and are managed in hospitals.

IRIS: N= 1106 patients Patients > 60 years: 20.6% (IM arm) 23.1% (IFN arm + citarabina) O’Brien et al. NEJM. 2003

ENEST: N= 846 patients Patients > 65 years: 12.4% (NL 400 arm) 12.8% (NL 300 arm) 10% (IM arm) Saglio G et al. NEJM. 2010

DASISION: N= 519 patients Patients > 65 years: 8% Dasatinib arm 9% Imatinib arm

Kantarjian H et al. NEJM. 2010

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INTRODUCTION Cortes et al. 2003 Effects of age on prognosis with IM therapy for patients with CML retrospective one center series

- 26% (49/ 187) patients treated with IM in early CP with > 60 years - 34% (120/351) patients treated in late CP IFN failure > 60 years - Response: - early CP à Similar CCR and survival (56% vs 44% p=0,05). - late CP /IFN failure à Lower incidence of CCR, but age was not a prognostic independent factor . In multivariate analysis: Age was not an adverse prognostic factor for survival. With Imatinib, older age appears to have lost much of its prognostic relevance Cortes et al. Cancer 2003.

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INTRODUCTION Latagliata et al 2005 Toxicity, response and survival in patients treated in only one centre

- 48% (35/72) patients ≥ 60 years: 24 CP (intolerants/resistant IFN), 11 advanced disease (5 AP, 6 BP). -Response à FC: comparable to results observed in younger patients à 100% CHR, 70,8% CCR. - Mild toxicity was observed

Elderly patients should receive the same treatment with Imatinib as younger patients. Latagliata et al. Leukemia Research 2005.

Rosti et al. 2007 ( Phase II study of the GIMEMA CML Working Party, sub-analysis) Response, compliance and toxicity in patients in a multicentre study -

20% (58/284) patients ≥ 65 years (late CP after IFN failure or intolerance)

- Fewer responses (CHR :53% vs 74%, CCR: 36%vs 58%). - Same long-term outcome (PFS and OS with a median follow up of 36 months). - More adverse events ( hematological and extrahematological toxicity

Suggests to define old patients on the basis of age-independent reproducible indicators of fragility rather than simply according to age. Rosti et al. Haematologica 2007

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INTRODUCTION (V) ELDERGLI Pethema study (Sánchez-Guijo et al. 2011) Multicentre, prospective, observational trial to evaluate Tolerability and response to IM in patients > 65 years - 36 patients (early CP CML) with median age 76,6 years (65-87). -52% had HTA and 22% DM - Response rates and duration of response: comparable to previous reports (Cortes et al, Latagliata et al), but different from GIMEMA report (most of the patients were intolerant/resistant to IFN). -Well tolerated in most patients. Edema (44%), Diarrhea (28%), and musculoesketal (14%) secondary effects were the most frequent. - 33% interrupted the therapy during the follow up - Tolerability data comparable to IRIS study but higher infections (25%), Cardiovascular events (16%) and secondary neoplastic diseases (11%) are higher than the reported in CML trials Sánchez-Guijo et al. Leukemia Research 2011

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SOKAL

HEMATOLOGI TOXICITY

Cortes 2003 >60y (n=49 ECP and 120 LCP)

NS

Latagliata 2005 >60y (n= 24 LCP)

Inter /high 75%

33,3% (CP, grade 3-4)

Latagliata 2010 > 65 y (n= 40 ECP)

Inter/High risk mostly

25% ( grade 3-4)

Rosti 2007 ≥65 y n=58 LCP

NS

43% (grade 3-4)

Plestch 2009 >65y n=58

n

Superior than younger

ELDERGLI 2011 >65 y n=36 ECP

NS

Rousselot 2013 > 70 y n=30 GIMEMA 2011 > 65 y n=115 23

NON HEMATOL. TOXICITY

SUSPENRATE

RESPONSE

87% CCR (CP)

20,8% (grade 3-4)

4,17% (CP)

70,8% CCR

27% (grade 3-4)

12,5%

85% CCR

12% (grade 3-4)

6%

36% CCR

Superior than younger

12%

19,4%

91%

33,3%

83%, CCR

-

-

-

37%

CCR79%

High /inter 91%

-

-

Similar than younger

CCR (97%)

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¿De qué mueren los pacientes con LMC? •

559 pts tratados imatinib 2004-2007

Castagneti F. Leukemia (2015) 29, 1823–1831. Institut Català d’Oncologia Institut Català d'Oncologia

BLOOD, 2 JULY 2015 x VOLUME 126, NUMBER 1

La edad junto con las comorbilidades es un factor de mal pronóstico en la LMC Institut Català d’Oncologia Institut Català d'Oncologia

• La edad • Leucemia Mieloide Crónica Ph+ y la edad • Estudio retrospectivo de LMC Ph+ en pacientes de ≥ 70 años (GE-LMC) • La valoración geriátrica en hematología

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Aplicability of TKI treament in elderly patients with Ph+ CML Objective, Patients and methods Study : retrospective, multicenter spain OBJECTIVE:To know the TKI treatment applicability in elderly CML patients. PATIENTS: 129 patients with Ph+ CML in CP and age ≥ 70 years, diagnosed from January 2005 à participants 27 Spanish hospitals. METHODS: Analysis of data retrospectively collected through a data sheet Patient - Cardiovascular risk factors (CVRF)

- Concomitant treatments -Sokal risk - Geriatric syndromes

Treatment feseability - Toxicity

CVRF: HTA, DM, hypercholesterolemia, smoking Cognitive damage, depression, sleep disorders, walk disorders/falls, incontinence, undernourishment, delirium, osteoporosis/fractures.

- Adherence -Discontinuations -Response

27

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Results • Median age at diagnosis à 77 years (IR 74-80 years). • Distribution of Sokal index Low 7,8 Intermediate 75.2 High 16,3

• Geriatric syndromes:

CVRF:

Present in 47,3%

A 74,4% of patients have CVRF. A 14% of patients had more than 3 (43 evaluated patients)

• Concomitant treatment >5 à 42,6% Imatinib

• First line treatment

Nilotinib Dasatinib Ponatinib

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RESULTS II • Median time from diagnosis until TKI start à 0,69 months (IR 0,23-1,38). • Toxicity (TKIs at first line) grades 1-4 à Hematological 40,3%, non hematological 71,3%. TKI discontinuation à 45%. • Adherence à Good 77,5%. • TKI 2nd or 3rd generation as first line à 38,4% had toxicity • Of the 97 evaluated patients, 60 (61,8%) were still on treatment at 18 months;

• RESPONSE: Of the 97 evaluated patients , 100% had reached CHR, a 96,2% CCR and a 68,3% ≥MMR. • Overall survival (OS) à 33,1% with a median follow-up of 37 months. • Causes of death:

CML progression

Other diseases 60% Not specificated

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CONCLUSIONS • High percentage of patients with risk Sokal intermediate-high (75%) •Most patients have CVRF (74%), geriatric syndromes and multiple concomitant medications at diagnosis • Response rate comparable to published series. (96,2% CCR and a 68,3% ≥MMR) • Toxicity and TKI suspension rate superior to those reported in studies of patients of all ages. (Hematological 40,3%, non hematological 71,3%.) • Overall survival comparable to that reported in other studies of elderly patients and lower than that observed in patients of all ages. • Non leukemia related deaths were 60% • Same efficacy but the applicability of TKI treatment in older patients would be limited by the high rate of toxicities and treatment interruptions. We need to define patients indicators of fragility and comorbidities (specially the cardiovascular risk factors) to better know those older patients at risk of toxicities in order to introduce interventions as dose adjustements by monitoring the ITK blood levels to avoid toxicities.

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HOSPITALES PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO HOSPITAL

Nº PACIENTES

Hospital Universitario Príncipe de Asturias

4

11

Hospital Insular de Las Palmas

4

Hospital Universitario de Salamanca

8

Hospital Clínico Universitario de Valladolid

3

Hospital Parc Taulí

8

Hospital Severo Ochoa (Madrid)

3

Hospital de León

8

3

Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela

7

Hospital Universitari Mutua de Terrassa Hospital Universitario Madrid Sanchinarro

3

ICO-Badalona

6

3

Hospital Universitario Central de Asturias

6

Hospital de Sant Pau i Santa Tecla Hospital Peset

3

Hospital Clínico de Valencia

5

Hospital Son Llàtzer

2

Hospital Doce de Octubre (Madrid)

5

Consorci Sanitari de Terrassa

2

Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid)

5

Hospital Universitario Infanta Sofía

1

Hospital La Fe de Valencia

5

Hospital Universitario de Burgos

1

ICO-Girona

5

Hospital de la Merced (Osuna)

1

Hospital Morales Meseguer

4

Hospital POVISA

1

HOSPITAL

Nº PACIENTES

ICO-L’Hospitalet de Llobregat

15

Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín

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• La edad • Leucemia Mieloide Crónica Ph+ y la edad • Estudio retrospectivo de LMC Ph+ en pacientes de ≥ 70 años (GE-LMC) • La valoración geriátrica en hematología

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Valoración geriátrica en enfermedades hemato-oncológicas: VG abreviada (GAH) y escala CIRS-G GAH Objetivo del estudio: Desarrollar y validar una escala de valoración global global del estado de salud en pacientes mayores ≥ 65 años con neoplasias hematológicas Estudio: Multicéntrico, prospectivo , observacional Población: n=260 MDS and AML (41%) / MM (34%) and CLL (25%). Dimensione de la escala GAH: Comprende 30 ítems agrupados en 8 dimensiones que abarcan diversos aspectos de la valoración de los pacientes mayores • 1. Situación funcional (AVD) • 2. Velocidad de la marcha ( rendimiento fisico:fragildad) • 3. Situación mental • 4. Estado de ánimo • 5. Estado nutricional • 6. Valoración subjetiva del estado de salud • 7. Polifarmacia (número de fármacos) • 8. Comorbilidades Factibilidad/ efecto techo -suelo / validez de criterio/estabilidad instrumento : • Tiempo medio para realizar la escala GAH 12,1±4,5 minutos • El 64% de los pacientes respondieron el 100% de las preguntas • Tiene inter-rater reliabilty y buena correlación entre test /retest Bonanad S. et al. JGO 2014 Institut Català d’Oncologia Institut Català d'Oncologia

CIRS-G • • • • • • • • • • • • • •

Órgano / sistema Cardíaco Hepático y pancreático Vascular Renal Hematológico Genitourinario Respiratorio Musculo esquelético Oftalmológico y ORL Neurológico Gastrointestinal alto Endocrino, metabólico, mamario Gastrointestinal bajo Psiquiátrico

Gravedad 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4 0-1-2-3-4

Número de organos afectados / Gravedad

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Retos de la hematogeriatría ante el paciente anciano oncohematológico •

Adecuar los modelos de actuación a las características de cada paciente

•

Implementar el uso de herramientas simples capaces de detectar la edad biológica : La capacidad funcional física Condiciones clínicas (comorbilidades, polifarmacia) Eventos negativos σ-edad (depresión, soporte socio familiar) Síndromes geriátricos/Situación Nutricional/ funcional/Cognitiva etc..

•

Definición/ acción/ hábito de evaluar los pacientes ( FIT, MEDIUM FIT y UNFIT))

•

Identificar adecuadamente los pacientes MEDIUM FIT ( FRAGILES) y recomendar intervenciones adecuadas y personalizadas de soporte y de trta oncoespecifico

•

Velar por el respeto a la autonomía y el derecho a la información de estos pacientes

•

Aumentar la colaboración con enfermería y entre niveles asistenciales

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