LEUCEMIAS AGUDA Hematologia Clinica 2012

Los transtornos mieloides clonales se producen por una mutación del ADN: en una célula troncal pluripotente o en un progenitor muy precoz La alteración a veces es evidente en un análisis citogenético y las mismas pueden producir:  La expresión de genes de fusión que codifican proteínas de fusión que son oncogénicas. La sobreexpresión de genes que codifican moléculas fundamentales para el crecimiento celular. Infraexpresión de genes que codifican moléculas fundametales para el control de la muerte celular programada.

Mecanismos de leucemogénesis Stem Cell

Progenitor Mieloide Clase I Defectos en la proliferación y sobrevida

Alteraciones Mieloproliferativas Crónicas

TKs desreguladas

Clase II Defectos en la diferenciación

Leucemias Agudas

Alteración de factores de transcripción

Leucemias Agudas: Clasificación

 Leucemia Aguda no Linfática de diferenciación mínima (M0) inmadura (M1) con maduración (M2) promielocítica (M3) mielomonocítica (M4) monocítica (M5) eritroleucemia (M6) megacariocítica (M7)

Bifenotípica

Indiferenciada 

Leucemia Aguda Linfática pre B precoz pre B B T

Epidemiología. Etiología.  Incidencia de las LA en la población general: 1-3 casos cada 100.000 habitantes por año. Ligero predominio en el sexo masculino.  Leucemias agudas linfoides en el adulto son el 15-20% de las LA.  Leucemias agudas mieloides, aumenta su incidencia exponencialmente con la edad: menos de 1 caso/100.000/año en menores de 30 años a 14 casos/100.000/año a los 75 años.

Etiología.  La etiología de las LA es desconocida.  Factores asociados?  Factores genéticos.  Enfermedades congénitas.  Factores externos: radiación  Factores químicos  No se ha demostrado etiología viral.

Manifestaciones clínicas. Leucemia aguda mieloide FALLO MEDULAR INFILTRACIÓN DE ÓRGANOS Y TEJIDOS.

Manifestaciones clínicas.  La infiltración medular Citopenias  80%Pacientes----------ANEMIA (Variable)  80-90% TROMBOPENIA-----PÚRPURA A CID ).

HEMORRAGIAS (Desde

 LEUCOCITOS: Normales ,Aumentados o Disminuidos. (Neutropenia) Fiebre

Infiltración Leucémica Cutánea----10% LMA (M4 Y M5). Infiltración Meningea, Solo en el 1% de Las LMA, Frecuentes en las recaidas (3%) Sobre todo en las M5.

Hipertrofia gingival, sobre todo en las M5 (25-50%)

Linfadenopatias y Visceromegalia en 10-25% de los casos. Hiperuricemia.

Leucemia mieloide aguda. (AML) LMA generalmente aparecen de novo Una minoría de casos son secundarios a quimioterapia o radioterapias previas. Pueden ser la culminación de un MDS o síndrome mieloproliferativo.

Un modelo de heterogeneidad LMA que postula que el evento leucemogénico ocurre en la stem cell primitiva, incrementando su autorrenovabilidad y suprimiendo la diferenciación normal.

Hematology 2001;2001:541-552

Patogénesis AML es el resultado de una mutación de una célula progenitora o de una célula más diferenciada. 80% de la mutación es el resultado de una translocación (reordenamiento de una región crítica de un protooncogen). Los genes de fusión, elaboran proteínas aberrantes que determinan la transformación maligna de la célula.

 Esta proteína que es un factor de trascripción y altera la diferenciación, la velocidad de crecimiento y sobrevida de los progenitores. En hematología, la translocación cromosómica es el más importante mecanismo para la activación de protooncogenes y la aparición de neoplasias.

El diagnóstico de las leucemias es un procedimiento multipuntual y típicamente el primer punto del mismo consiste en el examen morfológico de la sangre periférica y la médula ósea.



MO Celular % de EB s/ el total de celulas nucleadas EB < 50%

EB >50%

% de blastos s/ el total de cèlulas nucleadas

Blastos >30%

M1 a M5 o M7

% de blastos s/ el total de celulas no eritroides

Blastos < 30 %

Blastos 30%

M6

Métodos diagnósticos de importancia  Morfología . Tinción de Romanowsky Diferenciación de blastos, maduración celular y reconocimiento de signos displásicos.  Citoquímica. Mieloperoxidasa, Sudan Black B, esterasas, para determinar linajes involucrados.  Citogenética. Detectar anormalidades cromosómicas,incluyendo aquellas de importancia pronóstica.  Inmunofenotipo. Definir linaje de los blastos: mieloide, linfoide, bifenotípico.

Reacción citoquímica Se define como aquella que por el empleo de uno o más reactivos químicos aplicados a la célula, en condiciones definidas, determina la formación de productos coloreados, insolubles, no difusibles, que permiten el reconocimiento microscópico de sustancias o grupos químicos definidos en su real ubicación citológica.

Finalidades Reconocimiento y diagnóstico celular y con ello el diagnóstico de la patología. LEUCEMIAS AGUDAS: PAS MIELOPEROXIDASA (MPO) SUDAN ESTERASAS ESPECÍFICAS Y NO ESPECÍFICAS.

Citoquímica de las células normales.

Métodos diagnósticos de importancia  RT-PCR cuantificación de células tumorales, permite determinar el número de copias del gen en cuestión. Útil en ERM  Fluorescence In-Situ Hybridisation  Puede detectar cambios de ploidías, translocaciones y deleciones en metafase e interfase nuclear.  Histología-Biopsia-Inmunohistoquímica.

Métodos diagnósticos de importancia

Inmunofenotipo Antígenos de diferenciación: antígenos cuya expresión sobre la membrana celular depende del estadío madurativo o diferenciación celular. Se identifican con las siglas (CD)

Inmunofenotipo: conjunto de antígenos de diferenciación expresados por la célula y que se utilizan para clasificarla.

Métodos diagnósticos de importancia

Inmunofenotipo

•No existen antígenos de diferenciación específicos de células leucémicas.

•Existen antígenos de diferenciación preferentemente asociados lineas celulares.

Métodos diagnósticos de importancia

Inmunofenotipo Estudio por citometría de flujo permite determinar el inmunofenotipo celular.

El inmunofenotipo de las células malignas generalmente es similar al de las células normales en algún estadío madurativo pero frecuentemente presenta aberraciones

Métodos diagnósticos de importancia

Inmunofenotipo Aberraciones 1- Infidelidad de linaje.

2- Sobreexpresiones antigénicas.

3- Asincronismos madurativos

Métodos diagnósticos de importancia

Inmunofenotipo APLICACIONES DEL INMUNOFENOTIPO Leucemias agudas: Asignación de linaje celular- clasificación. Identificación de estadío madurativo. Detección de aberraciones antigénicas. Útiles en la determinación de enfermedad residual mínima.

Métodos diagnósticos de importancia Inmunofenotipo

VALOR DIAGNÓSTICO DE LOS MARCADORES INMUNES LINAJE

LINFOIDES-B

MAYOR

INTERMEDIO

CD22 m/c

CD19

CD79a m/c

CD20

MENOR TdT

Ig mu m/c

LINFOIDES-T MIELOIDES

CD 3c/m

CD2, CD5

TdT

TCR c/m

CD7

CD7

MPO

CD13, CD33,CD65,CD117

CD15,CD14,CD11b

Clasificación FAB de las Leucemias agudas mieloides  M 0 Mieloblástica aguda con mínima diferenciación mieloide.  M 1 Mieloblástica aguda sin maduración.  M 2 Mieloblástica aguda con maduración.  M 3 Promielocítica.  M 4 Mielomonocítica aguda.  M 4 Eos. Mielomonocítica aguda (var. Con eosinofilia)  M 5a Monoblástica aguda.  M 5b Monocítica.  M 6 Eritroleucemia.  M 7 Megacarioblástica.

El evento leucemogénico ocurre a distintos niveles del linaje comprometido

Hematology 2001:541-552

Subtipo denominaciòn % Blastos

Componete granulocitico

Componente monocìtico

MO

Mieloblastica > 30% c/minima diferenciaciòn

M1

Mieloblastica sin maduraciòn

>90

30%

>20% >20%

M4 EOS

Mielomonocitica aguda c/eosinofilos

>30%

M5a

Monoblastica aguda

>30%

80% monoblastos

M5b

Monocìtica

>30%

50% EB

M7

Megacarioblàstica >30%

Leucemias aguda mielomonocítica. (M4)  Morfología: Mieloblastos = 30%. Bastones de Auer. Monoblastos y elementos monocitoides  = 20%. Variante morfológica con eosinofilia y células híbridas y variante con basófilos.  Citoquímica: Mieloperoxidasa +, esterasas específicas +, Eo cloroacetoesterasa + .  Inmunofenotipo: Ag mieloides y monocíticos + Ac.anti MPO +, CD13+, LMA, mielomonocítica (FAB M4): MO MGG. CD33+, CD 14 + ,CD 15 +,CD4. Note variación en el tamaño de los blastos y relación núcleo citoplasma. CD2 + en variante con Eo HLADR+++  Citogenética: inversión del 16 (q13;q22) M4 Eo t(16;16)(p13;q22),etc.  Molecular: Reordenamiento Gen MLL  Gen Híbrido CBF/MYH 11 en LMA, Mielomonocitica, tinción de esterasas Eo combinada. Componente granulocítico azul (cloroacetoesterasa) .Componente monocítico marrón.

M 4 Eo

Inv(16), (FAB M4EO). Médula ósea. MGG. Leucemia Mielomonocitica con eosinófilos anormales y células con gránulos eosinófilos y preeosinófilos de características tintoriales basófilas (prominentes negro azulados).

M 4 Eo

Inv(16), (FAB M4EO). Médula ósea. MGG. Leucemia Mielomonocitica con eosinófilos anormales y células con gránulos prominentes negro azulados. En general en s.p no hay eosinofilia, sólo se aprecia en MO.

LMA M 4

Leucemias aguda monocítica. (M5)

LMA, monocítica (FAB M5): M O. MGG. Monoblastos grandes con núcleo central y abundante citoplasma.

 Morfología: Infiltración por elementos de la serie monocítica, mas o menos diferenciados. Variante morfológica 5a y 5b (otras variantes).Monoblastos con citoplasma gris-pizarroso, seudópodos hialinos y núcleo redondo. Promonocitos y monocitos con núcleo plegado. Mb en proporción menor al 10%  Citoquímica: Esterasas específicas inhibidas por fluroruro positivas Mieloperoxidasa +/-.  Inmunofenotipo: CD13+, CD33+, CD 14+ ,CD4+, CD68+, HLA-DR +  Citogenética:Reordenamiento 11q(23),t(8,16)(p11;p13) t(8;21)(q22;q22) etc.  Molecular: Reordenamiento Gen MLL , gen PLAT, gen híbrido MOZ/CBP. LMA monocítica (FAB M5):M O tinción de esterasas combinada. Monoblastos teñidos marrones (esterasa no específica). Un neutrófilo azul (cloroacetoesterasa).

LMAM5a

LMA:M5b

LMA:M5

LMA:M5

Leucemias aguda mieloeritroide. (M6)

LMA, eritroide (FAB M6): M O. Coloración MGG. La mayoría de las células son precursores eritroides anormales.

 Morfología: Serie eritroblástica en proporción igual o superior al 50% del total de células medulares. Mieloblastos tipo I y II en proporción igual o superior al 30% de todas las células no eritroides. Bastones Auer ocasionales. Habitual dishemopoyesis trilínea. LAM6 variante, más de 80% de proliferación eritroide con o sin hiato.  Citoquímica: Eritroblastos PAS + en mazacotes, eritrocitos difuso.  Inmunofenotipo: CD71+, Glicoforina A.  Citogenética: Anomalías cromosómicas 5,7,8,21. Cariotipos complejos.  Molecular: ?

LMA, eritroide (FAB M6): M O. coloración PAS. Todos los precursores contienen glucógeno, nunca

presente en los precursores eritroides normales.

LMA:M6

LMA:M6

LMA:M6

LMA:M6 Reacciòn de PAS

Leucemias aguda megacarioblástica. (M7)

Blastos con cromatina densa y citoplasma reticulado. Blastos CD61 positivo.

 Morfología: blastos de aspecto muy pleomorfo, gran variabilidad de tamaño, citoplasma basófilo, a veces con mamelones, aspecto seudolinfoide. Intensa fibrosis medular. Rara vez se observa desprendimiento plaquetario. Dishemopoyesis trilínea muy frecuente. Incide en niños con S. Down y en individuos con SMD previo o mielofibrosis idiopática, o fase terminal de LMC.  Citoquímica:Perox. Negativa, PAS granular.Perox por ME +.  Inmunofenotipo:IIIa-CD61+,IIb/IIIaCD41+,CD34-;TDT- Marcadores linfoides-, CD7 +.  Citogenética: -7,+8, inv. 3. Forma asociada a síndrome de Down. LMA megacarioblástica:M.ósea coloración trephine H&E. Megacariocitos pequeños atípicos, fibrosis y megacarioblastos con núcleo denso.

LMA: M7

LMA: M7

Inmunocitoquimica anticuerpo CD 41

Clasificación de la WHO de neoplasias hematológicas Clasificación de enfermedades malignas incluidas linfoides, mieloides, histiocíticas y mastocíticas.

De la clasificación FAB a….la WHO  FAB 1976 : basada en Morfologia y citoquimica  FAB 1986 : basada en Morfologia ,inmunotipificación  FAB 2001: basada en Morfologia inmunotipificación Citogenética y presentación clinica  FAB 2001: basada en Morfologia inmunotipificación Citogenética ,presentación clinica biología molecular

Leucemia Mieloide aguda LMA con translocaciones citogeneticas recurrentes.

 LMA con t(8;21)(q22;q22), Morfología específica. Fusion genes AML1/ETO detectable por RT-PCR  LMA con t(15;17)(q22;q11-12), Leucemia aguda promielocítica y variantes, morfología específica. Fusion genes PML/RAR-alpha detectable por RT-PCR

Leucemia Mieloide Aguda LMA con translocaciones citogenéticas AML citogeneticas recurrentes.

t(8;21):M O. MGG (FAB M1).

t(8;21): M O. MG.(FAB M2).

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) LMAcon translocaciones citogenéticas recurrentes.  LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q11), con anormales ‘eosinobasofilos’ y eosinofilos, morfología específica. Fusion genes CBF/MYH1 1X detectable por RT-PCR  LMA con 11q23 anormalidades, sin morfología específica. MLL fusion genes detectable por RT-PCR Esdudios sistemáticos demuestran que un número importante de estas translocaciones se pierden en el estudio citogenético de metafases.1,2 1. Langabeer SE, Walker H, Gale RE et al. Br J Haem 1997; 96: 736-9 2. Langabeer SE, Walker H, Rogers JR et al. Br J Haem 1997; 99: 925-8

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) LMAcon translocaciones citogenéticas recurrentes.

LMA prom. hipergranular (FAB M3): M O MGG

Inv(16), (FAB M4EO). M O. MGG.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) LMA con displasia multilinage Dos subcategorías: 1. Con mielodisplasia previa. 2. Sin mielodisplasia previa.

Requiere la presencia de:

 Diseritropoyesis: Celulas multinunucleares, defectuosa hemoglobinización, PAS positividad, cambios siderblásticos.  Disgranulopoyesis Citoplasma hipogranular, pseudo-Pelger-Huet, binuclearidad, gránulos pseudo-Chediak-Higashi  Dismegacariopoyesis Hiper- or hipo-lobulación nuclear, megacariocitos mononucleares pequeños, micromegacariocitos, megacarioblastos.

Leucemia Mieloide Aguda. LMA con displasia multilinaje

LMA con displasia multilinage: MO. MGG. Note:pequeño megacariocito mononuclear y Neutrofilos hipogranulares y mal segmentados.

 LMA con displasia multilinage: MO. MGG Diseritropoyesis y neutrófilos hipogranulares.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) LMA Terapia-relacionada.  Subcategorias  Relacionada con agentes alquilantes y radioterapia  Relacionada con los inhibidores de la topoisomerasaII  Otros tipos

 Usualmente muestran displasia granulocítica y displasia común trilínea.Citoquímica debilmente +  Puede estar precedida por una fase de Mielodisplasia.  Frecuentemente muestra anormalidades cariotipicas.  Médula ósea puede ser normo y hipocelular.  Poca respuesta a quimioterapia intensiva.

Leucemia Mieloide Aguda. LMA terapia relacionada.

LMA relacionada con agentes alquilantes: sangre periférica . Tinción de MGG. Neutrófilos displásicos, Blasto grande e indiferenciado.

Leucemia Mieloide Aguda LMA not otherwise categorised* * Este grupo de casos es clasificado por morfología y citoquímica solamente, y corresponde a los subtipos FAB M0, M1, M2, M4, M5, M6, and M7 con la adición de la nueva categoría Leucemia aguda basófila.

Leucemia Mieloide Aguda AML not otherwise categorised

LMA, basofila: Médula Osea MGG. Basófilos anormales agranularescon núcleo bizarro con escasa segmentación nuclear.

Leucemia aguda basófila:Méduala ósea teñida con azul de toluidina. Tres basófilos anormales mostrando coloración roja brillantemeta cromática.

Sígnos y síntomas  Anemia:

palidez,fatiga, debilidad, palpitaciones y disnea.

 Trombocitopenia: petequias, epistaxis, hematomas, sangramientos de encías.  Neutropenias:

fiebre, infecciones de piel , faringe, cavidades paranasales etc.

 Exámen físico:

hepatomegalia, esplenomegalia, rara vez adenopatías. Compromiso de piel: cloromas, dermatitis granulocítica sarcoma granulocítico.

Laboratorio  Aumento del ácido úrico y LDH.  Alteraciones electrolíticas:  Na :aumentado por diabetes insípida  K : aumentado por hiperleucocitosis y sindrome de lisis tumoral.  Determinación de función renal: creatinina.  Determinación del estado nutricional.  Determinación del grupo y RH.  Determinación de función cardiaca y pulmonar.

Leucemia Mieloide Aguda. Factores pronósticos en LMA1,2  Edad Por encima de 50 años la velocidad de remisión completa cae progresivamente.  Citogenética Tres grupos de riesgo definidos:  Buena respuesta: pacientes con t(8;21), t(15;17) e inv/t(16)  Respuesta intermedia: Normal, +8, +21, +22, 7q-, 9q-, anormal 11q23, todos los otros.  pobre respuesta: pacientes con -7, -5, 5q-, abnormal 3q y cariotipos complejos. 1. 2.

Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999; 107: 69-79 Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33

Leucemia Mieloide Aguda. Factores pronósticos en LMA1,2  Respuesta al tratamiento.  Pacientes con >20% blastos en la médula después del primer ciclo de tratamiento tienen cortas remisiones y poco promedio de sobrevida.  LMA secundaria  Pacientes con LMA seguida a quimioterapia o mielodisplasia tienen pobre respuesta.  Mielodisplasia trilínea  Baja remisión.

1. 2.

Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999; 107: 69-79 Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33

Leucemia Mieloide Aguda. Tratamiento y pronóstico de LMA1,2

 Quimioterapia intensiva  Pacientes < 55 años: 80% remisiones  Pacientes > 55 años: progresiva reducción en la velocidad de remisión.

 Transplante Stem cell  Autologo y allogeneico reduce la velocidad de recaída.

 IMPORTANCIA DE LA CITOGENÉTICA PARA EL PRONÓSTICO EN CHICOS Y ADULTOS  grupo de buen pronóstico  91% remisiones, 65% sobrevida a los 5 años. 1. 2.

Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999;107: 69-79 Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33

Leucemia Mieloide Aguda. Tratamiento y pronóstico de LMA1,2

 Pronóstico Intermedio  86% remisiones, 41% sobrevida a los 5 años  Pronóstico malo  63% remisiones, 14% sobrevida a los 5 años.

>20% blastos en M. O después del primer ciclo de tratamiento.  Confiere mal pronóstico. 1. 2.

Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH et al. Br J Haem 1999; 107: 69-79 Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. Blood 1998; 92: 2322-33

LMA M3 (PROMIELOCÍTICA)  Descripción en 1957; antracíclicos en 1973; ATRA en 1988  Es posible la cura de la mayoría de los pacientes en base al tto con ATRA + antraciclinas para inducción y consolidación y el mantenimiento basado en ATRA. Con esto 90-99% de RC y 85% de SVG a 3 años  No trasplante en 1º RC (salvo raros casos con persistencia de enfermedad mínima residual al final de la consolidación). Sí trasplante (autólogo si PCR negativa en MO) en 2º RC

LMA  Inducción: Citarabina + Mitoxantrona  Intensificación con altas dosis C + M  Con citogenético favorable: quimio convencional.  Citogenético riesgo intermedio: controvertido  Citogenético desfavorable: alotrasplante.

SITUACIONES ESPECIALES.  1.- FIEBRE E INFECCIONES  2.-SÍNDROME DE LISIS TUMORAL  HIPERLEUCOCITOSIS.  HIPERURICEMIA- HIPERPOTASEMIA-HIPOCALCEMIA  HIPERFOSFATEMIA

 3- HEMORRAGIAS.  TROMBOCITOPENIA (PQ MENOR A 20000)  CID- M3  INFECCIONES.

Leucemia mieloide aguda LMMA-M1 • Observaciones •

•

•

•

•

En el dispersograma DIFF, los puntos se extienden desde el área de linfocitos y monocitos hacia zonas de mayor fluorescencia lateral (indicado por la flecha anaranjada), lo que sugiere la aparición de blastos. En el dispersograma IMI aparecen muchos puntos rojos en la zona donde la radiofrecuencia (RF) es baja (indicado por la flecha verde), lo que sugiere la presencia de blastos (77.5% medido por el método manual de conteo diferencial).

Figure 1. Blasts may appear relatively undifferentiated Megacarioblastica

Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101403

Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Figure 2. Some blasts appear to have cytoplasmic blebs Megacarioblastica

Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101403

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Figure 3. This blast appears to be shedding platelets - a clue to the lineage of the cell megacarioblastica

Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101403

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Figure 1. Pictured is a blast from a patient with AML

Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101389

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Figure 1. A type I myeloblast has a large nuclus with prominent nucleoli

Maslak, P. ASH Image Bank 2003;2003:100726

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Figure 1. Type II myeloblasts have less than 20 granules in the cytoplasm

Maslak, P. ASH Image Bank 2003;2003:100739

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Figure 3. Small number of granules are clustered in the cytoplasm of this myeloblast

Maslak, P. ASH Image Bank 2003;2003:100739

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Figure 1. Sudan Black positivity is demonstrated in the blasts of a patient with AML (Sudan Black, 400x)

Maslak, P. ASH Image Bank 2002;2002:100376

Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Figure 2. The lineage of the blasts may be difficult to assess based solely on morphology monocitica

Maslak, P. ASH Image Bank 2004;2004:101199

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Figure 2. The size of the granules can vary in the immature basophils LAbasofila

Maslak, P. ASH Image Bank 2003;2003:100627

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Figure 2. At higher magnification of the cells shown on the previous slide, the nuclear convolutions are more apparent . Promielocitica hipogranular

Lazarchick, J. ASH Image Bank 2004;2004:101007

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Figure 1. Peripheral blood smear showing anisocytosis, erythroblasts with double or bilobed nuclei, and myeloblasts with distinct nucleoli (Wright's stain) Eritroleucemia

Saito, T. et al. ASH Image Bank 2004;2004:101097

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Figure 2. Bone marrow smear showing a dense admixture of myeloblasts and erythroblasts, one of which is binucleated (Wright's strain) Eritroleucemia

Saito, T. et al. ASH Image Bank 2004;2004:101097

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