REVISIÓN

Levodopa y alteraciones cognitivas en la enfermedad de Parkinson C. Leiva-Santana a, M. Álvarez-Saúco a,b LEVODOPA AND COGNITIVE DISORDERS IN PARKINSON’S DISEASE Summary. Aims. Most of the patients with Parkinson’s disease evaluated in formal neuropsychological studies are found to have cognitive disorders similar to those of patients with lesions in the prefrontal cortex. A large number of anatomical, physiological, pharmacological and clinical data indicate that dopamine transmission plays an important role in frontal cortical functions. We review the main types of cognitive impairment in Parkinson’s disease and their response to treatment with levodopa. Development. In studies involving the acute administration of levodopa, the results obtained with regard to the cognitive functions have been heterogeneous, since improvements, exacerbations and the absence of any changes have all been observed. This heterogeneity is affected by methodological problems deriving from the disease itself, the treatment administered and the way evaluation is carried out. Longitudinal studies show a pattern of initial improvement, followed by stability, or maintenance, over a period of 2 or 3 years and then renewed exacerbation with no response to levodopa. On occasions, patients may only respond after a certain period of continued treatment. Generally speaking, the more severe the cognitive impairment is, the poorer the response to levodopa will be. Conclusions. Therapy with levodopa modifies, in one sense or another, the cognitive disorders in Parkinson’s disease, which indicates that the dopaminergic deficit unquestionably plays a role in these disorders. The absence of response in some patients or in some cognitive functions or the fact that it ‘wears off’ in most patients suggests that the dopaminergic deficit is only one of the factors in the aetiopathogenesis of the cognitive dysfunction found in Parkinson’s disease. [REV NEUROL 2006; 43: 95-100] Key words. Cognitive dysfunction. Dementia. Dopamine. Executive dysfunction. Levodopa. Neuropsychology. Parkinson’s disease.

INTRODUCCIÓN La enfermedad de Parkinson se asocia a un espectro de alteraciones cognitivas que abarca desde la demencia manifiesta hasta déficit leves en múltiples facetas de la cognición que están presentes desde el inicio de la enfermedad [1-3]. Estos déficit, leves pero ubicuos, recuerdan a los encontrados en pacientes con lesiones de los lóbulos frontales, por lo que se ha usado el término de ‘síndrome subcorticofrontal’ (SSCF) para referirse a ellos [4, 5]. Numerosos datos anatómicos, fisiológicos, experimentales y clínicos apuntan a que los ganglios basales –y sus conexiones recíprocas con la corteza prefrontal, así como su nivel de estimulación dopaminérgica– desempeñan un papel importante en la regulación de las funciones cognitivas prefrontales [6,7-10]. Según esta hipótesis, cabría anticipar que el tratamiento con levodopa en la enfermedad de Parkinson mejoraría los déficit cognitivos de forma paralela a la de los síntomas motores. En este trabajo se revisa el efecto del tratamiento con levodopa sobre los déficit cognitivos en la enfermedad de Parkinson. FISIOPATOLOGÍA DE LA ALTERACIÓN COGNITIVA La enfermedad de Parkinson idiopática es un trastorno neurodegenerativo cuyo hallazgo anatomopatológico fundamental es la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra (SNpc) junto con la presencia de inclusiones Aceptado tras revisión externa: 17.01.06. a Servicio de Neurología. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante. b Sección de Neurología. Hospital General Universitario de Elche. Elche, Alicante, España.

Correspondencia: Dr. Carlos Leiva Santana. Servicio de Neurología. Hospital General Universitario de Alicante. Pintor Baeza, s/n. E-03010 Alicante. Fax: +34 965 937 794. E-mail: [email protected] Trabajo presentado en la II Reunión de Trastornos no Motores en la Enfermedad de Parkinson, celebrada en Ribadesella, Asturias. © 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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características en neuronas supervivientes, con la consiguiente depleción dopaminérgica del estriado y de otras zonas de proyección de las neuronas nígricas [6,11]. La pérdida neuronal en la SNpc no es uniforme en todo el núcleo, sino que es más marcada en la parte ventrolateral y menor en la parte dorsal y el área tegmental central [12]. Dada la somatotopía de las proyecciones nigroestriadas, la depleción dopaminérgica es mayor en el estriado dorsolateral que incluye la mayor parte del putamen (región motora del estriado), intermedia en el estriado dorsal rostral o central que abarca el caudado dorsolateral (región de asociación del estriado) y menor en el estriado ventral que incluye el núcleo accumbens, el caudado ventromedial y el putamen ventral (región límbica del estriado). Estas tres zonas reciben aferencias, respectivamente, de la corteza motora y promotora, de la corteza prefrontal dorsolateral y de la corteza prefrontal orbitofrontal-medial y del cíngulo [6,13]. A su vez cada una de estas zonas estriadas, que reciben aferencias corticales y nígricas organizadas somatotópicamente proyectan de forma segregada, independiente, a las zonas eferentes del estriado: el globo pálido (GP) y la parte reticular de la sustancia negra (SNpr), que a su vez, vía tálamo, vuelven a conectar con las mismas zonas corticales de las que recibieron sus aferencias. Esta conformación produce una organización de las conexiones corteza-ganglios basales-corteza formada por circuitos paralelos independientes [14,15]. Las neuronas dopaminérgicas de la SNpc, a través de los circuitos estriado-nigroestriado, cumplirían un papel fundamental para que la información independiente conducida a través cada uno de los circuitos paralelos pueda compartirse por los otros circuitos para mediar las respuestas conductuales [16]. En este esquema, las manifestaciones motoras cardinales de la enfermedad de Parkinson [17] estarían relacionadas con la gravísima depleción dopaminérgica del putamen y la subsiguiente disfunción del circuito motor de los ganglios basales [6,18-20], mientras que el déficit dopaminérgico del caudado dorsolateral y ventral y del núcleo accumbens afectaría a los

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circuitos corticoestriados-corticales de las regiones prefrontales dorsolaterales, orbitofrontales y mediales, y contribuiría a las alteraciones cognitivas, emocionales y psiquiátricas de la enfermedad [2,6,15,16]. DEMENCIA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON En estudios comunitarios y con criterios diagnósticos DSM-IIIR/ IV, la prevalencia de demencia en la enfermedad de Parkinson oscila entre un 18% y un 41%; estas cifras son más elevadas en los pacientes de mayor edad, de mayor edad al inicio de la enfermedad y con mayor duración de la enfermedad [2,21]. Las causas de demencia en la enfermedad de Parkinson son heterogéneas y, probablemente, multifactoriales. Como factor de mayor importancia se da la presencia de patología cortical de tipo sinucleopatía y taupatía al que hay que añadir la degeneración de múltiples núcleos subcorticales que afecta a sistemas colinérgicos, dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos y peptidérgicos [22-25]. La aparición de demencia empeora el pronóstico de la enfermedad de Parkinson y se asocia claramente con un aumento de la mortalidad [21]. La mayoría de los estudios publicados sobre el efecto de la levodopa en la cognición en la enfermedad de Parkinson se han hecho en pacientes aparentemente asintomáticos o con deterioro cognitivo leve, porque en los pacientes con demencia su uso está relacionado frecuentemente con efectos secundarios psiquiátricos como alteraciones del sueño, estados confusionales y psicosis [21,26], aunque los síntomas motores sigan respondiendo a la levodopa [27]. DÉFICIT COGNITIVO LEVE La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson, al ser evaluada con series amplias de pruebas neuropsicológicas, presenta alteraciones cognitivas, en comparación con controles normales. En general, estas alteraciones son leves al inicio de la enfermedad, y hay que considerarlas más como una diferencia estadísticamente significativa de las puntuaciones del grupo de pacientes con enfermedad de Parkinson respecto al grupo de controles normales, sin que se puedan hacer inferencias o predicciones clínicas para casos individuales [28]. En este sentido hay que señalar que los estudios sobre disfunción cognitiva en la enfermedad de Parkinson son especialmente difíciles de estandarizar, por las características de la enfermedad y de las funciones que se han de valorar, lo que explicaría las abundantes discrepancias y contradicciones entre los numerosos trabajos publicados [28-30]. La repercusión clínica de estas alteraciones cognitivas es muy variable. Muchos pacientes seguirán funcionando a su nivel intelectual habitual y parecerán asintomáticos, aunque es una experiencia común que los familiares o personas que conviven con el paciente se quejen de que han cambiado y los pueden describir como desmemoriados, raros, extraños, retraídos, malhumorados o impredecibles [28,31]. En los pacientes con enfermedad de Parkinson se han encontrado alteraciones en, virtualmente, todas las funciones cognitivas exploradas, al menos en algunos de los estudios. Las más frecuentes hacen referencia a aspectos como la velocidad de procesamiento mental, memoria, función visuoespacial y función ejecutiva. Estas alteraciones han sido objeto de numerosas revisiones donde se describen en detalle [1,2,28-48], por

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lo que nos centraremos en las que se ha estudiado su respuesta al tratamiento con levodopa. ASPECTOS DE LA DISFUNCIÓN COGNITIVA LEVE Y SU MODIFICACIÓN POR EL TRATAMIENTO CON LEVODOPA Velocidad de procesamiento mental El término ‘bradifrenia’ se usó inicialmente para designar la apatía, inercia y alteración en la concentración de los pacientes con parkinsonismo postencefalítico y, posteriormente, se aplicó en la enfermedad de Parkinson como el equivalente psíquico de la acinesia [49,50]. El término, poco usado actualmente, implicaría la existencia de un enlentecimiento cognitivo. Este enlentecimiento no se produce o es mínimo en actividades cognitivas simples o automáticas, pero va haciéndose más patente cuanto más compleja es y más esfuerzo mental requiere la actividad que se ha de evaluar [49]. En actividades de tiempo de reacción simple los pacientes se muestran más lentos que los controles [51], lo que implica un fallo en la preprogramación del movimiento. Por eso los pacientes, al contrario que los controles, no empeoran con distracciones en la fase de preparación [52]. En los tiempos de reacción complejos, electivos, en los que se requiere un cierto grado de procesamiento cognitivo para completar la prueba, los pacientes son más lentos y se benefician de las pistas en un grado menor que los controles [53-55]. Los resultados del tratamiento con levodopa en el tiempo de reacción han sido muy variables. En algunos estudios mejora [56-58], en la mayoría no cambia [54,55,59-62], y en alguno empeora [63]. La levodopa ha mostrado también mejorías en la motivación y en la apatía de los pacientes [64,65]. En el estudio de Funkiewiez et al [65], realizado en pacientes sometidos a estimulación cerebral profunda de los núcleos subtalámicos, los efectos psicotrópicos con la levodopa fueron superiores a los obtenidos con la estimulación. Otra prueba que se ha incluido dentro de la velocidad de procesamiento mental, pero también dentro de la función ejecutiva o de la memoria, es la de fluencia verbal o memoria de ‘batida rápida’, en la que los pacientes deben decir todas las palabras de una determinada categoría o que empiecen por una determinada letra en un tiempo establecido. La mayoría de los estudios han demostrado alteraciones en algún aspecto de la fluencia verbal en la enfermedad de Parkinson [66-70]. Sin embargo, si a los pacientes se les da un tiempo largo –de varios minutos– para completar la prueba, el resultado se iguala con el de los controles, lo que indica que el almacenamiento a largo plazo es normal y lo que falla es el proceso de acceso y recorrido rápido por los depósitos mnemónicos [66]. Las pruebas de fluencia verbal parecen estar relacionadas con el estado dopaminérgico en el caudado [69] y su rendimiento mejora con levodopa [70]. Memoria Las pruebas de atención y de memoria inmediata, valoradas por pruebas como el recuerdo de dígitos, son generalmente normales y no muestran cambios tras el tratamiento con levodopa [59, 71-73]. La memoria de reconocimiento está esencialmente intacta [28,74], mientras que el recuerdo libre está alterado y las distracciones afectan más a los pacientes que a los controles [28,75].

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LEVODOPA Y COGNICIÓN

Los efectos del tratamiento con levodopa sobre la memoria no son uniformes. En la memoria a corto plazo no se han encontrado cambios [59,71,72] o se han descrito mejorías en la retención de dígitos [73]. En pruebas de memoria a largo plazo se han descrito mejorías en la memoria verbal [76], en el tiempo de respuesta en pruebas de memoria verbal y visuoespacial, pero no ha habido mejoría en la precisión [59] o ausencia de cambios. En el estudio longitudinal de Kulisevsky et al [77] la mejoría no se inició hasta tres meses después de iniciado el tratamiento. Función visuoespacial En los pacientes con enfermedad de Parkinson se han encontrado alteraciones en tareas como la adaptación al prisma, copia de figuras complejas, reconocimiento de caras, seguimiento de trazados u orientación en el espacio, que se han incluido bajo el término de disfunción visuoespacial [28,29,41,68,78, 79]. En dos estudios el tratamiento con levodopa mejoró la capacidad de copia de figuras complejas y la capacidad visuoconstructiva [77,80]. Función ejecutiva El término ‘función ejecutiva’ hace referencia a un grupo heterogéneo de habilidades que son parte integral de muchas tareas cognitivas entre las que se incluyen la anticipación, planificación, selección y cambio de objetivos; inhibición de respuestas inadecuadas; desarrollo y realización de estrategia y memoria de trabajo. Aunque hay evidencia de que estas funciones complejas están mediadas por redes neurales flexibles y dinámicas, el sustrato anatómico esencial se ubica en la corteza cerebral prefrontal [81]. En los pacientes con enfermedad de Parkinson se han descrito alteraciones en múltiples aspectos de la función ejecutiva como en la planificación, aprendizaje de tareas, realización de tareas simultáneas, cambio intradimensional y extradimensional, cambio a las reglas mentales inversas, memoria de trabajo y atención específica [2,28,30,38,40-43,59,72,75,77,79-81]. Esta disfunción ejecutiva o de tipo frontal se considera la más característica de la enfermedad de Parkinson y la que podría subyacer en otros déficit cognitivos específicos [82]. En los estudios sobre función ejecutiva es donde más se ha visto el efecto dual de la levodopa sobre la función cognitiva con mejorías o empeoramientos según el tipo de paciente y función explorada [46,83]. La realización de tareas cognitivas simultáneas está alterada en la enfermedad de Parkinson y constituye una de las anomalías que responde de forma más consistente al tratamiento con levodopa; se ha considerado como un déficit dependiente de la dopamina [84-86]. La memoria de trabajo consiste en el almacenamiento de información no accesible en el entorno y el conjunto de procesos que mantiene esta información accesible para su uso posterior. Se incluye dentro de las funciones ejecutivas y se considera que la corteza prefrontal lateral es esencial para su funcionamiento normal [87]. Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un déficit en las pruebas de memoria de trabajo espacial que mejora tras el tratamiento con levodopa en la mayoría [42,59,73,77,80,88-90], pero no en todos los trabajos [91,92]. También se han encontrado déficit en el aprendizaje tanto verbal como procedural, y se han descrito mejorías [77], ausencia de efecto [80] o empeoramiento [93] con el tratamiento con levodopa.

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Las pruebas de planificación y de cambio de actividad o de set mental, examinadas por pruebas como la torre de Londres, el test de Stroop o el test de tarjetas de Wisconsin, son las prototípicas de disfunción frontal [5]. Con estas pruebas o sus variantes se han encontrado alteraciones en el aprendizaje discriminativo probabilístico, planificación, cambio extradimensional, cambio de tareas y otras funciones frontales [4,7,16,3436,38,40,43,46,83,85]. El tratamiento con levodopa se ha asociado con mejorías [42,59,83,88,94-98], pero también con empeoramientos en estas tareas [59,99-102]. Estos efectos contradictorios en funciones sobre las que hay evidencias de que dependen de la inervación dopaminérgica [83,101] se han explicado en función de la progresión de la enfermedad y de la respuesta del paciente a la levodopa [46,51] o por el diferente efecto de la levodopa sobre funciones corticales que estarían mediadas por estructuras neurales con distinto grado de depleción dopaminérgica, de modo que el tratamiento con levodopa normalizaría el tono dopaminérgico de los circuito dorsales, pero produciría un exceso de estimulación en los circuitos ventrales [43,83,101,102]. ESTUDIOS LONGITUDINALES En la gran mayoría de los trabajos a los que nos hemos referido hasta ahora se ha valorado el efecto agudo de la levodopa sobre la función cognitiva comparado en pacientes en estadio inicial antes y después del tratamiento, en pacientes en tratamiento con levodopa y con respuesta estable a los que se les retira la medicación o bien en pacientes con fluctuaciones a los que se ha evaluado en estadio on y off. Pocos trabajos han estudiado prospectivamente el efecto de la levodopa en la función cognitiva en pacientes con enfermedad de Parkinson, con seguimientos variables desde unos pocos meses hasta 8 o 10 años [73,77,80,103-106]. De manera unánime, estos trabajos muestran que tras la administración de levodopa existe una mejoría de los déficit cognitivos que, en general [77], se inicia rápidamente tras el comienzo del tratamiento, y se mantiene durante un período de unos dos o tres años, pasados los cuales vuelve a declinar de forma progresiva y lleva –tras un período– a una proporción considerable de pacientes a cumplir criterios de demencia [104-106]. Incluso en los pacientes que muestran una mejoría respecto a su situación previa al tratamiento con levodopa, el rendimiento en las pruebas se sitúa por debajo del de los controles sanos [77]. Estos estudios longitudinales muestran muy bien algunos puntos clave en la relación del deterioro cognitivo, el déficit dopaminérgico y el tratamiento con levodopa, como son la presencia de deterioro cognitivo en una gran proporción de pacientes con enfermedad de Parkinson inicial, la respuesta –a veces parcial– de algunos de estos déficit a la levodopa, la posterior falta de respuesta al tratamiento y la progresión del deterioro cognitivo y su correlación con la gravedad de los síntomas motores, especialmente con aquellos que no muestran respuesta a la levodopa [2,3,45,46,77,80,103-108]. CONCLUSIONES – Los ganglios basales y la neurotransmisión dopaminérgica están implicados en las funciones cognitivas, especialmente en las de tipo ‘prefrontal’. Esta afirmación se sustenta en múltiples y consistentes datos anatómicos, fisiológicos, experimentales y clínicos.

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– Los estudios sobre la función cognitiva en la enfermedad de Parkinson y su respuesta a la medicación adolecen de importantes problemas metodológicos, por lo que sus conclusiones no son uniformes ni tienen valor predictivo para un paciente concreto sino que definen una alteración o tendencia estadística general. – En una gran mayoría de pacientes con enfermedad de Parkinson se demuestran alteraciones cognitivas, aun en las fases iniciales de la enfermedad. – El tratamiento con levodopa se asocia con una mejoría de muchas de las funciones cognitivas alteradas y un empeoramientos de otras. – Este efecto sugiere claramente que el déficit dopaminérgico cumple un papel en la alteración cognitiva de la enfermedad de Parkinson. – La respuesta a la levodopa tiende a desaparecer con la evolu-

ción de la enfermedad y el déficit cognitivo a empeorar progresivamente. Cuanto mayor es la gravedad del déficit cognitivo, peor es su respuesta a la levodopa. Estos datos indican que la alteración cognitiva en la enfermedad de Parkinson es multifactorial y que otros sistemas neuronales, además de los dopaminérgicos, son responsables de las alteraciones cognitivas en la enfermedad de Parkinson. – La disfunción cognitiva en la enfermedad de Parkinson sigue siendo un aspecto de la enfermedad de máximo interés. Los estudios sobre este tema son en promedio muy antiguos, cuando los criterios diagnósticos, pautas de tratamiento, evolución y prevalencia de complicaciones al tratamiento era muy distinto al actual. Es del máximo interés realizar nuevos estudios, preferentemente prospectivos, con un número suficiente de pacientes y con metodología adecuada, para aclarar muchos de los aspectos oscuros de este tema.

BIBLIOGRAFÍA 1. Goetz CG. Historical issues in the study of behavioural dysfunction in movement disorders. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 3-9. 2. Glosser G. Neurobehavioral aspects of movement disorders. Neurol Clin 2001; 19: 535-51. 3. Pirozzolo FJ, Hansch EC, Mortimer JA, Webster DD, Kukowski MA. Dementia in Parkinson’s disease: a neuropsychological analysis. Brain Cogn 1982; 1: 71-83. 4. Brown RG, Marsden CD. Cognitive function in Parkinson’s disease: from description to theory. Trends Neurosci 1990; 13: 21-9. 5. Stout JC, Paulsen JS. Assessing cognition in movement. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 85-99. 6. Agid Y, Javoy-Agid F, Ruberg M. Biochemistry of neurotransmitters in Parkinson’s disease. In Marsden CD, Fahn S, eds. Movement disorders 2. London: Butterworths; 1987. p.166-230. 7. Middleton FA. Fundamental and clinical evidence for basal ganglia influences on cognition. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 13-33. 8. Schneider JS. Induction and reversal of cognitive deficits in a primate model of Parkinson’s disease. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 173-81. 9. Stern Y, Tetrud JW, Martin WR, Kutner SJ, Langston JW. Cognitive change following MPTP exposure. Neurology 1990; 40: 261-4. 10. Sass KJ, Buchanan CP, Westerveld M, Marek KL, Farhi A, Robbins RJ, et al. General cognitive ability following unilateral and bilateral fetal ventral mesencephalic tissue transplantation for treatment of Parkinson’s disease. Arch Neurol 1995; 52: 680-6. 11. Barron KD. Pathology. In Factor SA, Weiner WJ, eds. Parkinson’s disease. Diagnosis and clinical management. New York: Demos; 2002. p. 183-93. 12. Gibb WRG, Lees AJ. Pathological clues to the cause of Parkinson’s disease. In Marsden CD, Fahn S, eds. Movement disorders 3. Oxford: Butterworth; 1994. p. 147-65. 13. Kish S, Shannak K, Hornykiewicz O. Uneven patterns of dopamine loss in the striatum of patients with idiopathic Parkinson’s disease. N Eng J Med 1988; 318: 876-80. 14. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986; 9: 357-81. 15. Middleton FA, Strick PL. A revised neuroanatomy of frontal subcortical circuits. In Lichter DG, Cummings JL, eds. Frontal subcortical circuits in psychiatric and neurological disorders. New York: Guilford; 2000. p. 44-58. 16. Haber SN. Integrating cognition and motivation into the basal ganglia pathways of action. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 35-50. 17. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinicopathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181-4.

98

18. Guttman M, Burkholder J, Kish SJ, Hussey D, Wilson A, Da Silva J, et al. PET studies of the dopamine transporter in early dopa naive Parkinson’s disease: implications for the symptomatic threshold. Neurology 1997; 48: 1578-82. 19. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Rodríguez M, Lanciego JL, Artieda J, Gonzalo N, et al. Pathophysiology of the basal ganglia in Parkinson’s disease. Trends Neurosci 2000; 23 (Suppl 10): S8-19. 20. GolbeLI, Sage JI. Medical treatment of Parkinson’s disease. In Kurlan R, ed. Treatment of movement disorders. Philadelphia: JB Lipincott; 1995. p. 1-56. 21. Levy G, Marder K. Prevalence, incidence, and risk factors for dementia in Parkinson’s disease. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 259-70. 22. Mohr E, Mendis T, Grimes JD. Late cognitive changes in Parkinson’s disease with an emphasis on dementia. Adv Neurol 1995; 65: 97-113. 23. Jellinger KA. Neuropathological correlates of mental dysfunction in Parkinson’s disease: an update. In Wolters EC, Scheltens P, Berendse HW. Mental dysfunction in Parkinson’s disease II. Utrecht: Academic Pharmaceutical Productions; 1999. p. 82-105. 24. Jellinger KA. Neuropathological distinctions and similarities in movement disorders with dementia. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 231-54. 25. Braak H, Braak E. Pathoanatomy of Parkinson’s disease. J Neurol 2000; 247 (Suppl 2): S3-10. 26. Factor SA, Molho ES, Podskalny GD, Brown D. Parkinson’s disease: drug-induced psychiatric status. Adv Neurol 1995; 65: 115-38. 27. Bonelli SB, Ransmayr G, Steffelbauer M, Lukas T, Lampl C, Deibl M. Levodopa responsiveness in dementia with Lewy bodies, Parkinson disease with and without dementia. Neurology 2004; 63: 376-8. 28. Brown RG, Marsden CD. Neuropsychology and cognitive function in Parkinson’s disease: an overview. In Marsden CD, Fahn S, eds. Movement disorders 2. London: Butterworths; 1987. p. 99-123. 29. Leiva C, Gimeno A. Afectación psíquica en la enfermedad de Parkinson. In Leiva C, Gimeno A, eds. Síndromes extrapiramidales. Parkinson y parkinsonismos. Madrid: Emisa; 1985. p. 62-83. 30. Mayeux R. The mental state in Parkinson’s disease. In Koller WC, ed. Handbook of Parkinson’s disease. 2 ed. New York: Marcel Dekker; 1992. p. 159-84. 31. Lieberman A. Adolf Hitler’s cognitive disorder and how it affected his conduct of World War II. Adv Neurol 1999; 80: 459-66. 32. Mayeux R. Behavioral manifestations of movement disorders. Neurol Clin 1984; 2: 527-40. 33. Growdon JH, Corkin S. Cognitive impairments in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1986; 45: 383-92. 34. Brown RG, Marsden CD. Cognitive function in Parkinson’s disease: from description to theory. Trends Neurosci 1990; 13: 21-9. 35. Dubois B, Boller F, Pillon B. Cognitive deficits in Parkinson’s disease. In Boller F, Grafman J, eds. Handbook of neuropsychology. Vol 5. Amsterdam: Elsevier; 1991. p. 195-240. 36. Raskin SA, Borod JC, Tweedy J. Neuropsychological aspects of Parkinson’s disease. Neuropsychol Rev 1990; 1: 185-221. 37. Mayeux R. The mental state in Parkinson’s disease. In Koller WC, ed.

REV NEUROL 2006; 43 (2): 95-100

LEVODOPA Y COGNICIÓN

Handbook of Parkinson’s disease. 2 ed. New York: Marcel Dekker; 1992. p.159-84. 38. Growdon JH, Corkin S, Rosen J. Distinctive aspects of cognitive dysfunction in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1990; 53: 365-76. 39. Cummings JL. Intellectual impairment in Parkinson’s disease: clinical, pathologic, and biochemical correlates. J Geriatr Psychiatry Neurol 1988; 1: 24-36. 40. Saint-Cyr JA, Taylor AE, Nicholson K. Behaviour and the basal ganglia. Adv Neurol 1995; 65: 1-28. 41. Levin BE, Katzen HL. Early cognitive changes and nondementing behavioural abnormalities in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1995; 65: 85-95. 42. Owen AM, Robbins TW. Comparative neuropsychology of parkinsonian syndromes. In Wolters EC, Scheltens P, eds. Mental dysfunction in Parkinson’s disease. Dordrecht: ICG; 1993. p. 221-42. 43. Cools R, Swainson R, Owen AM, Robbbins TW. Cognitive dysfunction in non-demented Parkinson’s disease. In Wolters EC, Scheltens P, Berendse HW. Mental dysfunction in Parkinson’s disease II. Utrecht: Academic Pharmaceutical Productions; 1999. p. 142-64. 44. Mindham RH. The place of dementia in Parkinson’s disease: a methodologic saga. Adv Neurol 1999; 80: 403-8. 45. Sagar HJ. Clinicopathological heterogeneity and non-dopaminergic influences on behaviour in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1999; 80: 409-17. 46. Kulisevsky J. Role of dopamine in learning and memory. Implications for the treatment of cognitive dysfunction in patients with Parkinson’s disease. Drugs Aging 2000; 16: 365-79. 47. Glosser G. Neurobehavioral aspects of movement disorders. Neurol Clin 2001; 19: 535-51. 48. Marder K, Jacobs DM. Dementia. In Factor SA, Weiner WJ, eds. Parkinson’s disease. Diagnosis and clinical management. New York: Demos; 2002. p. 125-36. 49. Brown RG. Disorders of intention in Parkinsonian syndromes. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 101-12. 50. Birkmayer W, Danielczyk W, Riederer P. Symptoms and side effects in the course of Parkinson’s disease. J Neurol Transm Suppl 1983; 19: 185-99. 51. Gauntlett-Gilbert J, Brown VJ. Reaction time deficits in Parkinson’s disease. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 865-81. 52. Goodrich S, Henderson L, Kennard M. On the existence of an attention, demanding process peculiar to simple reaction time: converging evidence from Parkinson’s disease. Cogn Neuropsychol 1989; 6: 309-31. 53. Jahanshahi M, Brown RG, Marsden CD. Simple and choice reaction time and the use of advance information for motor preparation in Parkinson’s disease. Brain 1992; 115: 539-64. 54. Zimmerman P, Sprengelmeyer R, Fimm B, Wallesch CW. Cognitive slowing in decision tasks in early and advanced Parkinson’s disease. Brain Cogn 1992; 18: 60-9. 55. Jordan N, Sagar HJ, Cooper JA. Cognitive components of reaction time in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 658-64. 56. Girotti F, Carella F, Grassi MP, Soliveri P, Marano R, Caraceni T. Motor and cognitive performances of parkinsonian patients in the on and off phases of the disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 657-60. 57. Harrison J, Henderson L, Kennard M. Abnormal refractoriness in patients with Parkinson’s disease after brief withdrawal of levodopa treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 499-06. 58. Montgomery EB Jr, Nuessen J, Gorman DS. Reaction time and movement velocity abnormalities in Parkinson’s disease under different task conditions. Neurology 1991; 41: 1476-81. 59. Kulisevsky J, Avila A, Barbanoj M, Antonijoan R, Berthier ML, Gironell A. Acute effects of levodopa on neuropsychological performance in stable and fluctuating Parkinson’s disease patients at different levodopa plasma levels. Brain 1996; 119: 2121-32. 60. Pillon B, Dubois B, Bonnet AM, Esteguy M, Guimaraes J, Vigouret JM, et al. Cognitive slowing in Parkinson’s disease fails to respond to levodopa treatment: the 15 object test. Neurology 1989; 39: 762-8. 61. Dubois B, Pillon B, Legault F, Agid Y, Lhermitte F. Slowing of cognitive processing in progressive supranuclear palsy: a comparison with Parkinson’s disease. Arch Neurol 1988; 45: 1194-9. 62. Starkstein SE, Esteguy M, Berthier ML, Garcia H, Leiguarda L. Evoked potentials, reaction time and cognitive performance in on and off phases of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 338-40. 63. Müller T, Benz S, Börnke C. Delay of simple reaction time after levodopa intake. Clin Neurophysiol 2001; 112: 2133-7. 64. Czernecki V, Pillon B, Houeto JL, Pochon JB, Levy R, Dubois B. Motivation, reward and Parkinson’s disease: influence of dopatherapy. Neuropsychologia 2002; 40: 2257-67. 65. Funkiewiez A, Ardouin C, Krack P, Fraix V, Van Blercom N, Xie J, et

REV NEUROL 2006; 43 (2): 95-100

al. Acute psychotropic effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation and levodopa in Parkinson’s disease. Mov Disord 2003; 18: 524-30. 66. Flowers KA, Robertson C, Sheridan MR. Some characteristics of word fluency in Parkinson’s disease. J Neurolinguistics 1996; 9: 33-46. 67. Lees AJ, Smith E. Cognitive deficits in the early stages of Parkinson’s disease. Brain 1983; 106: 257-70. 68. Cooper JA, Sagar HJ, Jordan N, Harvey NS, Sullivan EV. Cognitive impairment in early untreated Parkinson’s disease and its relationship to motor disability. Brain 1991; 114: 2095-122. 69. Rinne JO, Portin O, Ruottinen H, Numi E, Bergman J, Haaparanta M, et al. Cognitive impairment and the brain dopaminergic system in Parkinson’s disease: [18F] fluorodopa positron emission tomographic study. Arch Neurol 2000; 57: 470-5. 70. Lange KW, Paul GM, Naumann M, Gsell W. Dopaminergic effects on cognitive performance in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Transm Suppl 1995; 46: 423-32. 71. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE. Parkinson’s disease. Cognitive changes in relation to treatment response. Brain 1987; 110: 35-51. 72. Levin BE, Llabre MM, Weiner WS. Cognitive impairment associated with early Parkinson’s disease. Neurology 1989; 39: 557-61. 73. Growdon JH, Kieburtz K, McDermott MP, Panisset M, Friedman JH. Levodopa improves motor function without impairing cognition in mild non-demented Parkinson’s disease patients. Neurology 1998; 50: 1327-31. 74. Taylor AE, Saint-Cyr JA. The neuropsychology of Parkinson’s disease. Brain Cogn 1995; 28: 281-96. 75. Cooper JA, Sahar HJ, Sullivan EV. Short term memory and temporal ordering in early Parkinson disease: effect of disease chronicity and medication. Neuropsychologia 1993; 31: 933-49. 76. Mohr E, Fabbrini G, Pedio F, Chase TN. Cognitive concomitants of dopamine system stimulation in parkinsonian patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 1192-6. 77. Kulisevsky J, García-Sánchez C, Berthier ML, Barbanoj M, PascualSedano B, Gironell A, et al. Chronic effects of dopaminergic replacement on cognitive function in Parkinson’s disease. A two-year followup study of previous untreated patients. Mov Disord 2000; 15: 613-26. 78. Levin BE, Llabre MM, Reisman S, Weinwe WJ, Sánchez-Ramos J, Singer C, et al. Visuospatial impairment in Parkinson’s disease. Neurology 1991; 41: 365-9. 79. Brown RG, Marsden CD. Visuospatial function in Parkinson’s disease. Brain 1986; 109: 987-1002. 80. Cooper JA, Sagar HJ, Doherty SM, Jordan N, Tidswell P, Sullivan EV. Different effects of dopaminergic and anticholinergic therapies on cognitive and motor functions in Parkinson’s disease. Brain 1992; 115: 1701-25. 81. Ardila A, Surloff C. Executive dysfunction. In Gilman S, ed. MedLink Neurology. San Diego, CA: MedLink Corporation. URL: http://www. medlink. com. Fecha última consulta: 08.08.2005. 82. Richer F, Chouinard S. Cognitive control in frontostriatal disorders. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 113-23. 83. Robbins TW, Crofts H, Cool R, Roberts AC. Catecholamines and cognition. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 183-200. 84. Malapanis C, Pillon B, Dubois B, Agid Y. Impaired simultaneous cognitive task performance in Parkinson’s disease: a dopamine related dysfunction. Neurology 1994; 44: 319-26. 85. Dalrymple-Alford JC, Kalders AS, Jones RD, Watson RW. A central executive deficit in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 360-7. 86. Duchesne N, Soucy JP, Masson H, Chominard S, Bédard MD. Cognitive deficits and striatal dopaminergic denervation in Parkinson’s disease: a single photon emission computed tomography study using 123 iodine-beta-CIT in patients on and off levodopa. Clin Neuropharmacol 2002; 25: 216-24. 87. D’Esposito M. Working memory. In Gilman S, ed. MedLink Neurology. San Diego: MedLink Corporation. URL: http://www.medlink.com. Fecha última consulta: 08.08.2005. 88. Lange KW, Robbins TW, Marsden CD, James M, Owen AM, Paul GM. L-dopa withdrawal in Parkinson’s disease selectively impairs cognitive performance in tests sensitive to frontal lobe dysfunction. Psychopharmacology (Berl) 1992; 107: 394-404. 89. Marini P, Ramat S, Ginestroni A, Paganini M. Deficit of short-term memory in newly diagnosed untreated parkinsonian patients: reversal after L-dopa therapy. Neurol Sci 2003; 24: 184-5. 90. Costa A, Peppe A, Dell’Agnello G, Carlesimo GA, Murri L, Bonuccelli U, et al. Dopaminergic modulation of visual-spatial working memory in Parkinson’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2003; 15: 55-66.

99

C. LEIVA-SANTANA, ET AL

91. Mollion H, Ventr-Dominey J, Dominey PF, Broussolle E. Dissociable effects of dopaminergic therapy on spatial versus non-spatial working memory in Parkinson’s disease. Neuopsychologia 2003; 41: 1442-51. 92. Poewe W, Berger W, Benke TH, Schelosky L. High-speed memory scanning in Parkinson’s disease: adverse effects of levodopa. Ann Neurol 1991; 29: 670-3. 93. Feigin A, Ghilardi MF, Carbon M, Edwards C, Fukuda M, Dhawa V, et al. Effects of levodopa on motor sequence learning in Parkinson’s disease. Neurology 2003; 60: 1744-9. 94. Bowen FP, Kamienny MA, Burns MN, Yahr MD. Parkinsonism: effects of levodopa treatment on concept formation. Neurology 1975; 25: 701-4. 95. Owen AM, James M, Leigh PN, Summers BA, Marsden CD, Quinn NP, et al. Fronto-striatal cognitive deficits at different stages of Parkinson’s disease. Brain 1992; 115: 1727-51. 96. Downes JJ, Roberts AC, Sahakian BJ, Evenden JL, Morris RG, Robbins TW. Impaired extra-dimensional shift performance in medicated and unmedicated Parkinson’s disease: evidence for a specific attentional dysfunction. Neuropsychologia 1991; 29: 993-1006. 97. Owen AM, Roberts AC, Hodges JR, Summers BA, Poilkey CE, Robbins TW. Contrasting mechanisms of impaired attentional set-shifting in patients with frontal lobe damage or Parkinson’s disease. Brain 1993; 116: 1159-79. 98. Cools R, Stefanova E, Barker RA, Robbins TW, Owen AM. Dopaminergic modulation of high-level cognition in Parkinson’s disease: the role of the prefrontal cortex revealed by PET. Brain 2002; 125: 584-94. 99. Gotham AM, Brown RG, Marsden CD. ‘Frontal’ cognitive functions in patients with Parkinson’s disease on and off levodopa. Brain 1988; 111: 299-321.

100. Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Probabilistic learning and reversal deficits in patients with Parkinson’s disease or frontal or temporal lobe lesions: possible adverse effects of dopaminergic medication. Neuropsychologia 2000; 38: 506-612. 101. Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Enhanced or impaired cognitive function in Parkinson’s disease as a function of dopaminergic medication and task demands. Cereb Cortex 2001; 11: 1136-43. 102. Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. L-dopa medication remediates cognitive inflexibility, but increases impulsivity in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia 2003; 41: 1431-41. 103. Zahrt J, Taylor JR, Mathew RG, Arnsten AFT. Supranormal stimulation of D1 dopamine receptors in the rodent prefrontal cortex impairs spatial working memory performance. J Neurosci 1997; 17: 8528-35. 104. Portin R, Raininko R, Rinne UK. Neuropsychological responses of parkinsonian patients to long-term levodopa treatment. In Rinne UK, Klinger M, Stamm G, eds. Parkinson’s disease. Current progress problems and management. Amsterdam: Elsevier; 1980. p. 271-304. 105. Portin R, Rinne UK. Predictive factors for cognitive deterioration and dementia in Parkinson’s disease. Adv Neurol 1986; 45: 413-6. 106. Bergmann KJ, Mendoza MR, Yahr MD. Parkinson’s disease and longterm levodopa therapy. Adv Neurol 1986; 45: 463-7. 107. Riklan M, Whelihan W, Cullinan T. Levodopa and psychometric tests performance in parkinsonism: 5 years later. Neurology 1976; 26: 173-9. 108. Bédard MA, Lévesque M, Lemay S, Paquet F. Nondopaminergic influences on cognition in Parkinson’s disease. In Bédard MA, Agid Y, Chouinard S, Fahn S, Korczyn AD, Lespérance P, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press; 2003. p. 201-10.

LEVODOPA Y ALTERACIONES COGNITIVAS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Resumen. Objetivo. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson valorados con estudios neuropsicológicos formales presentan alteraciones cognitivas semejantes a las de los pacientes con lesiones de la corteza prefrontal. Múltiples datos anatómicos, fisiológicos, farmacológicos y clínicos indican que la transmisión dopaminérgica desempeña un papel importante en las funciones corticales de tipo frontal. Revisamos los principales déficit cognitivos en la enfermedad de Parkinson y su respuesta al tratamiento con levodopa. Desarrollo. En estudios de administración aguda de levodopa, los resultados sobre las funciones cognitivas han sido heterogéneos, ya que se han descrito mejorías, empeoramientos o ausencia de cambios. En esta heterogeneidad influyen problemas metodológicos derivados de la propia enfermedad, del tratamiento administrado y de la forma de evaluación. En estudios longitudinales se aprecia un patrón de mejoría inicial, mantenimiento durante un período de 2 o 3 años y nuevo empeoramiento sin respuesta a la levodopa. Ocasionalmente, los pacientes pueden responder sólo tras un cierto tiempo de tratamiento continuado. En general, a mayor gravedad del déficit cognitivo, menor respuesta a la levodopa. Conclusiones. El tratamiento con levodopa modifica, en uno u otro sentido, las alteraciones cognitivas en la enfermedad de Parkinson, lo que indica que el déficit dopaminérgico cumple un papel indudable en esas alteraciones. La ausencia de respuesta en algunos pacientes o en algunas funciones cognitivas o su esfumación en la mayoría, sugiere que el déficit dopaminérgico es sólo uno de los factores en la etiopatogenia de la disfunción cognitiva encontrada en la enfermedad de Parkinson. [REV NEUROL 2006; 43: 95-100] Palabras clave. Demencia. Disfunción cognitiva. Disfunción ejecutiva. Dopamina. Enfermedad de Parkinson. Levodopa. Neuropsicología.

LEVODOPA E ALTERAÇÕES COGNITIVAS NA DOENÇA DE PARKINSON Resumo. Objectivo. A maioria dos doentes com doença de Parkinson avaliados em estudos neuropsicológicos formais apresenta alterações cognitivas semelhantes às dos doentes com lesões do córtex pré-frontal. Múltiplos dados anatómicos, fisiológicos, farmacológicos e clínicos indicam que a transmissão dopaminérgica desempenha um papel importante nas funções corticais de tipo frontal. Revimos os principais défices cognitivos na doença de Parkinson e a sua resposta ao tratamento com levodopa. Desenvolvimento. Nos estudos de administração aguda de levodopa, os resultados sobre as funções cognitivas foram heterogéneos, já que se verificaram melhoria, agravamento ou ausência de alterações. Nesta heterogeneidade influem problemas metodológicos derivados da própria doença, do tratamento administrado e da forma de avaliação. Em estudos longitudinais verifica-se um padrão de melhoria inicial, manutenção durante um período de 2 ou 3 anos e novo agravamento sem resposta à levodopa. Ocasionalmente, os doentes podem responder apenas após um certo tempo de tratamento continuado. Em geral, quanto maior a gravidade do défice cognitivo, menor a resposta à levodopa. Conclusões. O tratamento com levodopa modifica, num ou noutro sentido, as alterações cognitivas na doença de Parkinson, o que indica que o défice dopaminérgico cumpre um papel indubitável nessas alterações. A ausência de resposta em alguns doentes ou em algumas funções cognitivas ou a sua diminuição na maioria, sugere que o défice dopaminérgico é apenas um dos factores na etiopatogenia da disfunção cognitiva encontrada na doença de Parkinson. [REV NEUROL 2006; 43: 95-100] Palavras chave. Demência. Disfunção cognitiva. Disfunção executiva. Doença de Parkinson. Dopamina. Levodopa. Neuropsicologia.

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