FI FILTRACIÓN REGULACIÓN FINANCIACIÓN EN BIOTECNOLOGÍA TRANSFERENCIA TECNOLÓGICA TRATAMIENTO DE AGUAS TECNOLOGÍA DE LABORATORIO

lifescienceslab ELECTROFORESIS CROMATOGRAFÍA

AÑO VII NOVIEMBRE/DICIEMBRE 2013

Nº 56

Revista Profesional para Proveedores de la Industria Farmacéutica y Tecnología de Laboratorio

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Revista Profesional para Proveedores de la Industria Farmacéutica y Tecnología de Laboratorio

Estimado lector: Nos adentramos en la recta final del 2013, un año que ha dado mucho de sí. En las cinco ediciones que han precedido a esta hemos contado con los mejores contenidos técnicos del sector y hemos visto así cumplido el objetivo que nos planteamos hace un año: elevar la calidad de esta publicación en la medida que nos fuera posible. Para ello hemos contado con la colaboración de muchos de los mejores profesionales de aquellos sectores relacionados con la industria farmacéutica, biotecnológica y del laboratorio. Científicos, ingenieros, responsables técnicos, directores, asociaciones… son muchos los que nos han ayudado a hacer que los contenidos cumpliesen con los estándares de calidad que el lector de Farmespaña Industrial demanda. En este número, tras un repaso a la actualidad en las noticas del sector y las secciones dedicadas a las asociaciones AEPIMIFA e ISPE, traemos un artículo sobre filtración, enfocado en el uso del I+D para mejorar las cualidades de los cartuchos filtrantes. Hemos entrevistado también a Marta Báez Zuasti, consultora de financiación de la innovación, que nos ha explicado cuál es el estado de la inversión en biotecnología en nuestro país, con especial énfasis en la nueva Ley de apoyo a los emprendedores. Analizaremos también el

TCI C/ Berlín, nº45. Polígono Ind. Ciudad de Parla 28983 – Parla (Madrid) Tlf.: 91 664 46 37 Fax: 91 605 11 07 [email protected] www.tci-ingenieria.es

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AÑO VII NOVIEMBRE/DICIEMBRE 2013

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nuevo panorama normativo europeo tras la aplicación del nuevo reglamento de Buenas Prácticas de Fabricación de Cosméticos y descubriremos las opciones de transferencia tecnológica que se pondrán en marcha durante el desarrollo de Farmaforum 2014, el Foro de la Industria Farmacéutica, Biofarmacéutica, Cosmética y Tecnología de laboratorios. Posteriormente revisamos la posibilidad de re-validar equipos preexistentes de purificación de agua antes de valorar su sustitución, repasaremos los puntos clave de un bioreactor y su funcionamiento, para terminar con un artículo sobre eficiencia de equipos criogénicos. En el suplemento Life Sciences Lab nos acercaremos al uso de dos técnicas aplicables al sector biofarmacéutico, especialmente en la búsqueda de nuevos compuestos de uso terapéutico: por un lado la cromatografía de líquidos para la identificación y caracterización de bioactivos de microalgas y por otro la electroforesis capilar para el análisis de proteínas con interés biofarmacéutico. Deseando que hayan disfrutado de nuestra publicación en este año 2013 y que lo sigan haciendo el año que viene, en el que prometemos volver a elevar el listón un poco más, nos despedimos hasta el próximo número. Bienvenidos a Farmespaña Industrial.

AGENDA EMPRESAS, EQUIPAMIENTOS Y SERVICIOS AEPIMIFA ISPE FILTRACIÓN ENTREVISTA REGULACIÓN TRANSFERENCIA TECNOLÓGICA TRATAMIENTO DE AGUAS TECNOLOGÍA DE LABORATORIO TECNOLOGÍA DE LABORATORIO lifescienceslab SECTOR ELECTROFORESIS CROMATOGRAFÍA GUÍA DE SERVICIOS ÍNDICE DE ANUNCIANTES

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FARMESPAÑA INDUSTRIAL no se hace responsable de las opiniones emitidas por los autores, colaboradores y anunciantes, cuyos trabajos publicamos, sin que esto implique necesariamente compartir sus opiniones. Queda prohibida la reproducción parcial o total de los originales publicados sin autorización expresa por escrito. ISSN-1699-4205 DL: M-15766-2005

Coordinación: Gisela Bühl

Representación en EEUU y Canadá: Leslie Hallanan · Avani Media, Inc. 80 Liberty Ship Way, Suite 25 Sausalito, CA 94965 - USA

Director Financiero: Carlos Fernández

Consejo Asesor:

Redacción: Dr. Alejandro Gesteira Tel. + 34 986 19 04 88 [email protected]

D. Sergi Roura, Director Gral. Grifols.

Director Comercial: Marcos Muiños Tel. + 34 986 19 12 93 [email protected]

D. Eduardo Gaspar, Director ADF Tecnogen. y Circagen y miembro de BioMadrid.

Editor: Eugenio Pérez de Lema

Publicidad: Fernanda Darriba Tel: + 34 91 630 85 91 [email protected] Mª Teresa Martín Tel: + 34 91 302 53 00. [email protected] Diseño y maquetación: Daniel C. Bernardo

D. Antonio de la Sotilla, Director Gral. Vestilab S.A. D. Rogelio Pardo, Director Gerente Madrid NETWORK BIOCLUSTER. D. Eduardo Sanz, Senior Advisor. D. Aser Alonso Responsable de Ingeniería de Proceso de Alcon España.

Edita: OMNIMEDIA S.L. · C/ Rosa de Lima 1 bis. Edificio Alba, oficina 104 28290 Las Matas (Madrid) · Tel: 902 36 46 99 · Fax: 91 630 85 95 [email protected] · www.grupo-omnimedia.com

Farmespaña Industrial es miembro de la Asociación Española de Editoriales de Publicaciones Periódicas, que a su vez es miembro de FIPP.

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AGENDA FARMAFORUM DESCRIPCIÓN: Foro de la industria farmacéutica, biofarmacéutica, cosmética y tecnología de laboratorios ORGANIZADORES: FarmaForum LUGAR DE CELEBRACIÓN: Madrid, Centro de Congresos Príncipe Felipe FECHA DE CELEBRACIÓN: 12 y 13 de marzo de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.farmaforum.es, [email protected]

SYMPOSIUM AEFI DESCRIPCIÓN: Congreso anual de la Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria ORGANIZADORES: AEFI LUGAR DE CELEBRACIÓN: por confirmar FECHA DE CELEBRACIÓN: mayo de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.aefi.org

INFARMA INTERPHEX 2014 DESCRIPCIÓN: Feria de referencia en soluciones completas de fabricación biofarmacéutica y farmacéutica. ORGANIZADORES: Reed Exhibitions LUGAR DE CELEBRACIÓN: New York FECHA DE CELEBRACIÓN: 18 al 20 de marzo de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.interphex.com/

DESCRIPCIÓN: Congreso Europeo de Oficina de Farmacia, Salón de Medicamentos y Parafarmacia ORGANIZADORES: Colegio Oficial de Farmacéuticos de Madrid y Barcelona e Internalia LUGAR DE CELEBRACIÓN: IFEMA, Madrid FECHA DE CELEBRACIÓN: 25, 26 y 27 de marzo de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.infarma.es

EUROPEAN BIOTECHNOLOGY CONGRESS EBTNA 2014

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DESCRIPCIÓN: Congreso Europeo de Biotecnología ORGANIZADORES: European Biotechnology Thematic Network Association LUGAR DE CELEBRACIÓN: Lecce, Italia FECHA DE CELEBRACIÓN: 15 al 18 de mayo de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.eurobiotech2014.eu

DESCRIPCIÓN: 16 Salón Internacional de la Logística y Manutención ORGANIZADORES: El Consorci Barcelona LUGAR DE CELEBRACIÓN: Fira de Barcelona FECHA DE CELEBRACIÓN: del 3 al 5 de junio de 2014 MÁS INFORMACIÓN: http://www.silbcn.com/ es/

BIOSPAIN DESCRIPCIÓN: 7ª Reunión internacional de Biotecnología ORGANIZADORES: Asebio, Xunta de Galicia LUGAR DE CELEBRACIÓN: Santiago de Compostela FECHA DE CELEBRACIÓN: del 24 al 26 de septiembre de 2014 MÁS INFORMACIÓN: http://www. biospain2014.org/

TECHNOPHARM EXPOQUIMIA DESCRIPCIÓN: Punto de encuentro de la Química Aplicada del Mediterráneo ORGANIZADORES: Fira Barcelona LUGAR DE CELEBRACIÓN: Barcelona FECHA DE CELEBRACIÓN: 30 de septiembre al 3 de octubre de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.expoquimia.com

DESCRIPCIÓN: International Trade Fair for Life Science Process Technologies ORGANIZADORES: Nürnberg Messe LUGAR DE CELEBRACIÓN: Exhibition Centre Nürnberg, Alemania FECHA DE CELEBRACIÓN: 30 de septiembre al 2 de octubre de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.technopharm.de

EMPACK CPHI WORLDWIDE DESCRIPCIÓN: Principal evento internacional del sector farmacéutico ORGANIZADORES: UBM LUGAR DE CELEBRACIÓN: Paris Nord Villepinte, France FECHA DE CELEBRACIÓN: 7 al 9 de octubre de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.cphi.com

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DESCRIPCIÓN: punto de encuentro de los profesionales del envase y embalaje. Se celebra de forma conjunta con LOGISTICS Madrid, la plataforma comercial del almacenaje, manutención y logística. ORGANIZADORES: easyFairs LUGAR DE CELEBRACIÓN: Feria de Madrid FECHA DE CELEBRACIÓN: 5 y 6 de noviembre de 2014 MÁS INFORMACIÓN: www.easyfairs.com

EXPOSÓLIDOS DESCRIPCIÓN: Salón Internacional de la tecnología y el procesamiento de sólodos ORGANIZADORES: Profei s.l LUGAR DE CELEBRACIÓN: La Farga de L’Hospitalet, Barcelona FECHA DE CELEBRACIÓN: 17 al 19 de febrero de 2015 MÁS INFORMACIÓN: www.exposolidos.com

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS Oferta de mantas calefactoras

SYX-E-PP + RABs: Máquinas llenadoras cerradoras para inyectables La máquina que le presentamos es una combinación de llenadora - cerradora, para trabajar viales cilíndricos en vidrio, plástico o bien metal, para el acondicionado automático de todo tipo de productos líquidos, semi-líquidos o en polvo, en zona estéril o sala limpia. Para producciones de hasta 150 unidades por minuto. Su diseño ha sido realizado conforme a las normas cGMP y de la US FDA en especial correspondencia con las exigencias de la industria farmacéutica, biotecnológica, cosmética, química e industrias afines. La estación de llenado está equipada con un máximo de 6 bombas peristálticas SpeedFill para productos líquidos o con dosificadores volumétricos para productos semi-líquidos o en polvo. Dosificación desde 0,1 ÷ 540 ml. En función de las características del producto distinguimos 4 sistemas de dosificación: s Peristáltico. s Volumétrico, con bombas de émbolo giratorio sin válvula. s Tiempo-presión. s Por caudalímetro. Utilizando elementos de construcción “CIP-SIP” no es necesario desmontar las piezas de conducción del producto para su limpieza y esterilización. La estación de pick & place coloca el obturador a su justa altura sobre el vial, según sea obturador para inyectable o para liofilizado. La manipulación de los obturadores se realiza por vacío. La estación de cerrado está equipada con un cabezal de rebordeado de tres ruli6

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nas, opcionalmente, el proceso de cerrado se puede realizar mediante un cabezal de una única rulina tangencial, con el cual se consigue la mínima generación de partículas durante el proceso de cerrado. Todos los cierres de uso corriente pueden ser tratados sin problemas, tales como: s Obturadores de goma para inyectables o liofilizados. s Cápsulas de aluminio / Flip-off. s Para productos que se deban liofilizar, existe la posibilidad de dividir en dos máquinas independientes los procesos de: s Llenado y pre-colocación de obturadores de goma para liofilizado. s Colocación de cápsulas de aluminio y cerrado de viales. El cambio de formato se realiza de manera sencilla, rápida y sin herramientas mediante el cambio del juego de piezas de formato al completo. La alimentación de los diferentes tipos de cierres se lleva a cabo automáticamente mediante alimentadores vibradores, construidos en acero inoxidable AISI-316L. Equipamientos opcionales: s IPC para el control de la dosis por peso. s Gaseado antes, durante o después del proceso de llenado. s Expulsión de viales con defectos de proceso. s Software para la documentación de todos los datos relevantes de la producción. s Flujo laminar / RABs / Aislador. s Validación IQ / OQ.

DENIOS presenta su promoción en mantas calefactoras y calentadores de bidones, con más de un 40% de descuento. Se trata de mantas térmicas calefactoras para bidones y GRGs de mil litros con las que preparase para el frío, evitando que las sustancias químicas se le congelen y los sobre costos generados al descongelar, junto con la perdida de tiempo en producción que ello supone. Proteja y prevenga así sus pinturas, grasas, y cualquier producto químico de la congelación y mantenga la temperatura y por lo tanto la viscosidad adecuada para el proceso de producción. Ventajas: s Baja pérdida de calor lo que ahorra mucha energía. s Tests y pruebas de seguridad. s 5 años de garantía. s Portes gratuitos. s También en versión atex, atmósferas explosivas.

Barcelona, un punto de encuentro internacional para la tecnología de sólidos Del 17 al 19 de febrero de 2015, en La Farga de L’Hospitalet, Barcelona, vuelve Exposolidos, la cita de referencia del sector de la tecnología y el procesamiento de sólidos en el sur de Europa con las empresas líderes mundiales del sector. En la anterior edición (Exposolidos 2013) las empresas expositoras valoraron la feria como la mejor inversión en ferias del año y en la que hicieron mejores negocios. Las empresas participantes en 2013 han confirmado su participación en Exposolidos 2015. Exposolidos retomará en su próxima edición las Jornadas Técnicas; el complemento perfecto a la exposición. En las últimas asistieron 517 profesionales.

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Acondicionador de señal 2.0 La gama de acondicionadores de señal de Pepperl+Fuchs se está ampliando. Garantizar la calidad de la señal y la conversión de señales de campo a señales estándar son tareas de acondicionamiento de señales típicas en automatización de procesos. Sin embargo, las funciones básicas por sí solas ya no pueden satisfacer los requisitos de la moderna automatización de procesos. Además de las funcionalidades básicas, otras características son ahora estándar. Pepperl + Fuchs está trabajando continuamente para seguir desarrollando estas funciones. El aislamiento galvánico de los acondicionadores de señal protege el lado del control de la interferencia causada por los lazos de tierra o los acoplamientos de frecuencia en el lado del campo. También evita corrientes transitorias que podrían resultar de las condiciones potenciales cambiantes, por ejemplo, después de la sustitución de tarjetas en el controlador. Esta es una forma efectiva de evitar las desviaciones del proceso no deseadas, resultantes de señales de control erróneas o falsificadas. Además de estas funciones básicas, los acondicionadores de señal de Pepperl-Fuchs tienen otras características importantes desarrolladas durante muchos años basadas en las necesidades del cliente. Las señales se requieren a menudo en paralelo para múltiples salidas, por ejemplo, un sistema PCS, un sistema ESD, o sistemas de adquisición de datos. Por lo tanto, los acondicionadores de señal Pepperl-Fuchs actúan como divisores de señal que proporcionan una señal de entrada en paralelo a la salida. Esto significa que la señal de entrada del acondicionador de señal se puede utilizar al mismo tiempo en la salida de múltiples sistemas. Esto excluye la conexión en serie de la señal de salida en varios sistemas que conlleva el riesgo de que una pérdida total en el caso de un error en el sistema. El aislamiento galvánico dentro del acondicionador de señal evita que la carga total sea demasiado alta debido a la adicción de las cargas de los sistemas conectados en serie. Para garantizar la seguridad del proceso, los acondicionadores de señal de Pepperl-Fuchs ofrecen funciones de seguridad como activación del valor de disparo o la vigilancia de velocidad de rotación. La disponibilidad de los sistemas en sí mismos se apoya en funciones tales como la desactivación relacionada con la seguridad común (por ejemplo, apagar la fuente de alimentación para todos los módulos) o la detección de fallo de línea como un mensaje de error colectivo.

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS Grifols Engineering desarrolla una nueva dosificadora aséptica de viales para producto biotec Grifols Engineering ha desarrollado una nueva línea dosificadora de viales con el objetivo de garantizar la máxima seguridad, calidad y rendimiento del producto a dosificar. El factor diferencial del diseño de la máquina respecto a las máquinas estándares de mercado corresponde al uso de flujo laminar horizontal y a la integración en RABS. En su diseño se ha buscado minimizar la distancia del punto de dosificación con el flujo laminar, garantizando la laminaridad del aire filtrado en el punto crítico del proceso. La máquina dispone de todos los mecanismos de aguas debajo del punto de dosificación, evitando de este modo turbulencias entre el filtro y el punto de dosificación. Grifols Engineering ofrece soluciones de maquinaria e integración de equipos de alto valor añadido adaptables a todo tipo de dosificaciones de productos farmacéuticos. En su diseño se considera el análisis de flujos y operaciones: recorrido operarios, orientación óptima de la máquina, integración con los cerramientos de la sala blanca y con los sistemas de climatización, etcétera. Grifols Engineering ha sido la ingeniería encargada del diseño y realización de esta nueva línea dosificadora de viales. La máquina está diseñada para el llenado de viales de 20, 50, 125, y 250 ml. Está preparada para trabajar con tapones de varios formatos (líquidos / liofilizados) y tamaños (20 mm y 32 mm de diámetro). La dosificación se realiza mediante la

nueva bomba peristáltica de doble cuerpo Grifols, diseñada íntegramente en acero inoxidable AISI 316 y control independiente para cada cabezal. El diseño compacto de la línea permite encapsular dentro de la misma zona aséptica mediante doble estación de capsulado por piña rotativas pero con una separación física de esta etapa que impide la contaminación por partículas.. La dosificadora es automática, incorpora células de carga para el pesaje de los viales y está equipada con sensores colocados en cada fase del proceso lo que permite llevar un estricto control de los elementos implica-

dos durante su funcionamiento tales como: control del 100% del peso de los viales, control de alimentación de viales, tapones y cápsulas, control de presencia tapones, etc. El sistema de control está basado en arquitectura PLC con una pantalla táctil desde la cual se opera y supervisa todo el proceso. La capacidad de producción de esta nueva dosificadora es de 3500 unidades/hora. El equipo profesional, y la tecnología punta con la que trabaja Grifols Engineering ha permitido desarrollar una solución a medida que cumple con los estrictos estándares de fabricación de los organismos de salud como la EMA y la FDA.

Tecniseco en la Asamblea General de Aepimifa El pasado 4 de Noviembre se celebró en la Casa de América la asamblea general anual de la asociación Aepimifa (Asociación Española de Profesionales de la Industria Farmacéutica, Alimentaria, Cosmética y Afines), en la que Tecniseco, socio protector de la misma, contó con un espacio para exponer sus últimas novedades en el sector del control de humedad para el mundo de la farmacia y alimentación; tal y como se viene haciendo desde los inicios de esta celebración. Las ponencias corrieron a cargo de Jose Manuel Chapado, que habló sobre

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la necesidad de superar los miedos y afrontar el vértigo que producen los cambios en la vida de las personas, ya sea a nivel particular o profesional. Fue una

charla amena y llena de intensidad que dejó paso después, tras el descanso, a la campeona paralímpica Gema HassenBey, que emocionó al auditorio con su testimonio acerca de su vida y lucha de superación personal y deportiva. Después hubo una cena con todos los asistentes y finalizó con el convencimiento colectivo de que el sector está empezando a remontar, con nuevos proyectos por parte de todos los asistentes y esperanza ante un futuro un poco más despejado. Con ese espíritu nos emplazamos para vernos en próximas ocasiones.

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Nuevas variantes para el exitoso Linde BlueSpot Cuando se trata de garantizar la seguridad en el lugar de trabajo, muchas empresas no escatiman en gastos ni en esfuerzos, pero la mejor solución no tiene por qué ser la más cara. Ejemplo de ello es el dispositivo de advertencia de desplazamiento de Linde Material Handling, Linde BlueSpot, que proporciona mayor seguridad en pasillos transitables y cruces con mala visibilidad. Desde su salida al mercado, en marzo 2011, estos potentes faros LED de bajo consumo se han convertido en un accesorio imprescindible para carretillas elevadoras. A partir de hoy, Linde Material Handling lanza dos nuevas versiones para carretillas elevadoras contrapesadas y vehículos de almacén. El primer nuevo modelo consiste en un faro con LEDs rojos, para lograr la mejor señalización posible en función del color del suelo. Otra novedad es el “BlueSpot

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directional”, cuya lámpara LED proyecta una flecha azul sobre el suelo, mostrando el sentido de la marcha de la carretilla elevadora que se aproxima. Como novedad, este sistema óptico de señalización está disponible, aparte de para carretillas elevadoras contrapesadas, para carretillas para pasillos estrechos y carretillas retráctiles. El funcionamiento de Linde BlueSpot es muy sencillo: se fija encima del tejadillo de protección y proyecta un punto de luz azul en el suelo en sentido de la marcha, tanto hacia adelante como en marcha atrás, advirtiendo de este modo a los peatones, conductores de carretillas y operarios de otras máquinas que se encuentren en el área de trabajo. La tecnología LED es totalmente resistente a vibraciones, y permite una larga vida útil. Además, el faro de advertencia completo está homologado con la clase de protec-

ción IP 67 (es decir, que es impermeable al polvo y al agua). Linde BlueSpot es una marca registrada. Para Massimiliano Sammartano, vicepresidente de Customer Services de Linde MH, el BlueSpot de Linde ha sido todo un éxito: “Sus ventas lideran nuestra lista de accesorios con mucha diferencia”. Uno de los motivos principales está en las propias preferencias de los conductores: mientras que los dispositivos de advertencia acústicos en vehículos de almacén, con su tono penetrante, resultan molestos y, por tanto, tienden a desactivarse, BlueSpot disfruta de un alto grado de aceptación entre los trabajadores.

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS Analizador de oxígeno portátil para proceso Advanced instruments Advanced Instruments Inc. representada en España por ANISOL presenta sus analizadores portátiles de oxigeno GPR1200 para la detección de trazas de O2 en aplicaciones de laboratorio y plantas de proceso. Las principales ventajas del GPR1200 son: s Rapidez de medida gracias a su principio electroquímico que permiten una medida de ppm de oxígeno en menos de 10 segundos s Salida analógica que permite al usuario enviar la señal a un registrador de datos o a sala de control. s Hay varias opciones de toma de muestra para proceso que permite un muestreo adecuado para aplicaciones en la industria petroquímica o del gas.

s Vida estimada de la célula de medida hasta 24 meses

s Simplicidad de manejo. Los accesorios del GPR1200 incluyen maletín de transporte, rotámetro, filtro, bomba de aspiración, válvula by-pass, cargador de batería y varios dispositivos compactos de acondicionamiento de muestra. Además del equipo estándar, existe versión para zona ATEX. Las aplicaciones del GPR1200 son muy amplias y cubren cualquier industria donde se necesite un sistema portátil, robusto y fiable como en refinerías e industria petroquímica, industria gasista (producción, transporte y almacenamiento de gas natural, destilación de gases del aire y producción de CO2 y H2, farmacéutica (procesos de inertización), siderúrgica y centrales térmicas.

Sartobind goes mobile Siguiendo el lema “Sartobind goes mobile”, Sartorius Stedim Biotech presenta la primera aplicación de teléfono inteligente para la gama de absorbedores de membrana Sartobind. La aplicación no solo ofrece al usuario útiles herramientas para la selección de productos y el entrenamiento; también ofrece acceso a gran cantidad de literatura técnica sobre el tema de la cromatografía de membrana. La selección de productos permite tanto a los principiantes como a los expertos encontrar la membrana apropiada para la cromatografía Capture o la cromatografía Flow-through Polishing. Capture se utiliza para ligar virus y proteínas de gran tamaño. Con el Polishing se separan el ADN, las proteínas de la célula huésped y otros contaminantes cargados de la molécula objetivo. La calculadora de

intercambio de iones ayuda a los usuarios menos avezados a entender mejor la relación entre el valor de pH y el punto isoeléctrico de una proteína que se va a purificar. Los más experimentados valorarán la flexible función de búsqueda de la molécula objetivo, el tipo de membrana, el tamaño y la escala, con la que encontrarán documentación y literatura técnica. Valiosas herramientas para ambos grupos de usuario son también la calculadora de caudales, una lista de puntos isoeléctricos de proteínas y virus, un amplio glosario sobre cromatografía así como una lista de preguntas frecuentes. La aplicación web en lengua inglesa necesita acceso directo a internet. Está optimizada para el iPhone de Apple, pero funciona también en muchos teléfonos inteligentes con sistema operativo Android.

La aplicación puede descargarse desde el teléfono en el siguiente enlace: http://app.sartorius.com/sartobind/.

Siemens AG: un cliente que ya utiliza BlueSpot Un cliente satisfecho es Siemens AG. Los 40 vehículos de almacén de su centro de logística del centro de alta tensión de Berlín están equipados con Linde BlueSpot para mayor seguridad. “La empresa Siemens da mucha importancia a la seguridad de sus trabajadores. Por eso, durante el último año hemos equipado todas nuestras carretillas eléctricas con BlueSpot, siguiendo el consejo de nuestro especialista en 10

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seguridad laboral, Ralf Thielert. Tampoco hemos querido prescindir de esta opción en las transpaletas que acabamos de encargar”, explica Arif Karamahmut, director del centro de logística y del parque móvil de la Power Transmission Division del Energy Sector de Siemens AG. “En nuestro centro de logística empleamos únicamente vehículos eléctricos que si bien son agradables por ser silenciosos, son difíciles de

percibir. En nuestro almacén hay mucho movimiento de mercancías y con 40 vehículos, los conductores tienen que conducir con mucha precaución”, explica Karamahmut. BlueSpot de Linde les ha ayudado a minimizar drásticamente el riesgo de colisiones. Según cuenta Karamahmut, “nuestros conductores están muy contentos con el dispositivo de advertencia y disfrutamos de un claro plus en seguridad”. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Bastoncillos LTP125TOC de Berkshire Berkshire Corp., ha desarrollado un bastoncillo de muestreo diseñado específicamente para el cumplimiento de las pruebas de validación de TOC en ambientes críticos y salas limpias. Ha diseñado un bastoncillo de toma de muestras que cuenta con una pala interna semi-flexible única, que proporciona un área de cobertura mayor y más eficaz en su cabeza que los bastoncillos tradicionales. En la industria de fabricación de productos farmacéuticos se requiere el cumplimiento estricto de las normas de limpieza, de validación y control de la contaminación. Después de todo, la contaminación puede dar lugar a problemas de calidad del producto y a problemas de salud de los pacientes. Un método común para la validación de la limpieza de un ambiente controlado es tomar una muestra de las superfi-

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cies de los equipos, a menudo utilizando un bastoncillo de toma de muestras de poliéster tejido, y medir e identificar las partículas capturadas por la cabeza del bastoncillo. La muestra medirá e identificará el carbono orgánico total (TOC) del espacio de muestreo. El nuevo Lab-Tip de Berkshire® Low-TOC Swab (LTP125TOC) es ideal para este tipo de escenarios de análisis TOC. Cuenta con niveles muy bajos de TOC - < 50 ppb (mg/L) – y van acompañados de Certificados de Conformidad (disponibles “online” por

número de lote). Estos bastoncillos cuentan con una pala o cabeza más amplia y un mango contorneado, para maximizar la superficie cubierta en cada pasada y una cabeza de poliéster tejido diseñado especialmente para las pruebas de validación de TOC. También ofrece una muesca en el mango para facilitar su rotura. El bastoncillo LTP125TOC con la cabeza de poliéster tejido de doble capa, está diseñado para entornos de fabricación de dispositivos médicos, diagnóstico in vitro, entornos farmacéuticos, y las industrias de semiconductores.

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS Los analizadores de humedad compactos de OHAUS proporcionan el mejor análisis de humedad del sector al mejor precio

Nuevos armarios de seguridad tipo 30 de Asecos Asecos, fabricante líder en Europa, ofrece ahora nuevos modelos económicos de armarios de seguridad para el almacenaje de líquidos inflamables. Los armarios Q-CLASSIC-30 acordes a la norma europea EN 14470-1 ofrecen en caso de incendio una capacidad de resistencia al fuego de 30 minutos. El tipo de construcción de los nuevos armarios de seguridad asecos es equivalente al de los conocidos modelos tipo 90 de la serie Q. La construcción es robusta y el diseño moderno. El cuerpo y las puertas están compuestos en su totalidad por placas especiales recubiertas de melamina retardantes de las llamas. Los armarios se encuentran disponibles con siete colores de puerta diferentes a elección y cuentan de serie con un zócalo accesible para transpaleta. Los armarios Q-CLASSIC-30 se encuentran disponibles en anchuras de 120 cm y 60 cm. Además, asecos ha desarrollado especialmente para esta línea un modelo con 90 cm de anchura, que se cierra con una única puerta. Esta nueva construcción combina un gran volumen interior y un tipo de construcción eficiente. Gracias a ello, el modelo de 90 cm se encuentra disponible a un precio mucho más económico que las variantes normales de dos puertas de estas dimensiones. 12

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OHAUS, uno de los principales fabricantes de balanzas y básculas del mundo, ha desarrollado la gama MB de analizadores de humedad. Estos instrumentos combinan alta calidad y funcionalidad en un diseño compacto. Los analizadores de humedad MB45, MB35, MB25 y MB23 ofrecen a los laboratorios químicos, alimentarios y de investigación un análisis preciso de la humedad, con una legibilidad de gran precisión y una buena repetibilidad. El modelo MB45, principal producto de la gama, cuenta con una legibilidad de 0,001 g, una repetibilidad de 0,015 % y capacidad para muestras de hasta 45 g. Dispone de 4 programas de calentamiento y de una curva de secado en tiempo real que ayuda a medir los resultados del proceso de secado en curso. Además, cuenta con hasta 50 programas de secado para mejorar la productividad. Los investigadores y científicos solo tienen que extraer el test de la memoria del analizador para poder empezar a trabajar. El instrumento se programa fácilmente utilizando el menú, que está disponible en cinco idiomas: español, inglés, francés, italiano y alemán. El modelo MB45 incorpora una pantalla LCD gráfica para mostrar el porcentaje de humedad y de sólidos, el tiempo, la temperatura, el peso, el identificador del test y la curva de secado en tiempo real. El modelo MB35 de OHAUS es el complemento perfecto del modelo MB45 y cuenta con una capacidad de muestras de hasta 35 g, una legibilidad de 0,001 g y una repetibilidad de 0,03 % en una muestra de 10 g. El software es intuitivo y presenta una interfaz de usuario sencilla que dispone de un sistema de navegación con tres botones para una configuración fácil. El instrumento proporciona, a su vez, un procedimiento de comprobación sencillo

que se realiza en una sola etapa. Los analizadores de humedad MB23 y MB25 están especialmente diseñados para aportar un valor añadido a la gama. Estos cuentan únicamente con las características indispensables que los usuarios con un presupuesto limitado necesitan: fabricación de alta calidad, resultados precisos, un test que se realiza con rapidez, una configuración fácil mediante un solo botón y grandes pantallas LCD. Los modelos MB23 y MB25 también cuentan con una legibilidad de 0,1 % y 0,05 %, respectivamente, y una capacidad de hasta 110 g. Los analizadores de humedad OHAUS son fáciles de configurar y de usar. Todos utilizan una lámpara de calor halógena, excepto el MB23, que contiene una resistencia metálica de infrarrojos. Los analizadores tienen un intervalo de temperatura de funcionamiento que oscila entre los 50° y los 200 °C, que se puede ir aumentando de uno en uno o de cinco en cinco grados. La gama de analizadores de humedad MB de OHAUS, ofrece una excelente relación calidad-precio, incorpora tecnologías innovadoras de calentamiento y pesaje que proporcionan unos resultados rápidos y precisos en unos instrumentos asequibles. Los analizadores cumplen los estándares de la industria con respecto a la detección de alta calidad de la proporción de humedad.

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Azierta Barcelona. Un espacio de debate e intercambio de conocimiento El pasado 14 de noviembre Azierta organizó el acto “Azierta con Barcelona / Azierta ambBarcelona. Un espacio de debate e intercambio de conocimiento”, en el Parc Cientific de Barcelona. Con motivo de la inauguración de su nueva sede en la ciudad condal, Azierta organizó un acto para analizar la situación actual que atraviesa el Sector de la Salud y las estrategias a abordar por parte de los diferentes actores implicados en el mismo. Representantes de laboratorios farmacéuticos, profesionales médicos y expertos de diversas entidades públicas y privadas debatieron sobre estas cuestiones durante cerca de dos horas, aportando propuestas y perspectivas de los retos que afronta el Sector. Tras las palabras de bienvenida y presentación del acto, por parte de los Doctores César Molinero, Socio-Director de Azierta Barcelona, y Ángel Navarro, Consejero De-

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legado, la inauguración de la jornada estuvo a cargo de Boi Ruiz, Conseller de Salud de la Generalitat de Cataluña, quien reflexionó sobre la realidad y futuro del Sector Salud desde la perspectiva de la Administración Pública; señalando la importancia de la apuesta por la investigación y la innovación, así como la necesidad de generar nuevas relaciones entre el sector público y el pri-

vado. Joan Heras, Director Médico de Almirall, ofició como moderador de unas Health Conversations entre el Dr. Àlvar Agustí, Director del Instituto del Tórax del Hospital Clinic de Barcelona, y el Dr. Luis Rosado, ex-Conseller de Salud de la Generalitat Valenciana y actualmente Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital General Universitario de Alicante. En un contexto de diálogo entre si y con el público asistente, se abordaron temas de actualidad y enorme influencia para el contexto salud y farma; entre otros, la relación y necesaria búsqueda de alianzas entre el sector público y privado; los roles de pacientes y ciudadanos, profesionales sanitarios, laboratorios farmacéuticos, administraciones públicas, y otras entidades público-privadas; la naturaleza de la medicina y sus características en los próximos años; los modelos de gestión de la salud.

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS AIMPLAS impulsa la internacionalización de las empresas del sector a través de una jornada El próximo 24 de enero AIMPLAS celebrará en sus instalaciones una jornada en la que se analizarán las oportunidades de mercado y los requerimientos que supone un proceso de internacionalización. El Instituto Tecnológico del Plástico (AIMPLAS) celebrará el próximo 24 de enero una jornada informativa sobre la internacionalización de las empresas del sector del plástico. Durante este encuentro, se analizarán las oportunidades de mercado y los requerimientos que representa abordar un proyecto de este tipo. El objetivo de la jornada es apoyar a las empresas del sector del plástico que apuesten por la internacionalización como una opción estratégica para su negocio. Para ello, se presentará toda una serie de servicios profesionales y herramientas que pueden resultar de utilidad a las empresas a la hora de afrontar su salida al exterior. Internacionalizar vs exportar como conceptos complementarios y que la empresa debe diferenciar. La exportación puede ser una buena respuesta en los momentos de crisis, pero una actitud de internacionalización hará mucho más sostenible la empresa al poder acceder a un número importante de oportunidades en el exterior. Actualmente, las empresas del sector del plástico tienen capaci-

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dades y procesos lo suficientemente estandarizados como para afrontarla como una herramienta de crecimiento sostenible. Incrementar el volumen de producción para reducir los costes de fabricación, ganar competitividad en el mercado interno, elevar la calidad y competitividad a través de la experiencia que se obtiene de la exposición a la competencia internacional o aumentar el poder de negociación para la compra de insumos. Son razones válidas para apostar por la salida al exterior. Durante la jornada, Etelvina Ortiz Serna, de AVEP, aportará una serie de consejos prácticos sobre potenciales destinos para las empresas del sector. Manuel Eslava, de Tiba, expondrá el papel de las empresas transitarias como facilitadoras de la exportación de productos. Por su parte, Carolina Salinas, de AIMPLAS, tratará el tema de la vigilancia de la competencia en los mercados internacionales, y Miquel Roca de Blas de Lezo, abordará los riesgos que pueden surgir en el transporte internacional. Jesús Latorre, de AIMPLAS, tratará con detalle las distintas herramientas de financiación pública existentes a la hora de abordar un proceso de este tipo. La jornada concluirá con dos casos de éxito representados por las empresas Plásticos Erum y Profiltek.

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La inversión en I+D de la industria farmacéutica en España en 2012 fue de 972 millones de euros En 2012, la inversión de la industria farmacéutica en investigación y desarrollo (I+D) en España ascendió a 972 millones de euros, un 0,2% menos que en 2011, según datos de la Encuesta sobre Gastos de I+D en 2012 a laboratorios asociados a FARMAINDUSTRIA. Dicha encuesta, cuya cobertura total alcanza el 94,8% de las ventas de medicamentos de prescripción, pone de manifiesto que el sector farmacéutico mantiene su compromiso con la I+D y sigue siendo locomotora de estas inversiones en nuestro país, a pesar del difícil momento por el que atraviesan muchas compañías como consecuencia de las medidas de contención del gasto farmacéutico adoptadas en los últimos años. En 2012, el 45% del gasto total en I+D de la industria farmacéutica se dedicó a contratos de investigación con hospitales, universidades y centros públicos (I+D extramuros), que están cobrando cada vez mayor importancia en la estructura de investigación de las compañías farmacéuticas. El año pasado este gasto extramuros superó los 461 millones de euros, habiendo aumentado su cuantía un +4,4% en relación a 2011. En lo que se refiere a los gastos intramuros en I+D, en 2012 la inversión fue de 538,2 millones de euros, un 3,7% menos que en el ejercicio anterior, de los que el 52% se realizaron en Cataluña, el 35,3% en Madrid y el 12,7% restante en el extranjero. Además, la principal partida del gasto (479 millones) fue la dedicada a ensayos clínicos, de los que más de la mitad se destinaron a ensayos de fase III. Cabe destacar que la inversión en investigación clínica llevada a

cabo por la industria farmacéutica ha aumentado un 86% en los últimos 9 años. Por otro lado, se invirtieron más de 140 millones de euros en investigación básica. La encuesta revela que la industria farmacéutica empleó en 2012 a 4.330 personas en tareas de investigación y desarrollo, un 3,6% menos que el año anterior. Sin embargo, y aunque se generaron menos empleos, la cualificación de los mismos es cada año mayor: 4 de cada 5 empleos en I+D en la industria farmacéutica corresponden a titulados superiores (licenciados y doctores). La elevada cualificación constituye un elemento clave del empleo en I+D de la industria farmacéutica: los titulados superiores (licenciados y doctores) han pasado de ser menos de dos tercios de la plantilla empleada en I+D en 2003 a suponer más de cuatro quintas partes en 2012. Finalmente, en 2012 la inversión en biotecnología de la industria farmacéutica superó los 200 millones de euros, lo que supone el 20,8% de la I+D farmacéutica en España. Estos datos, en definitiva, evidencian el compromiso de la industria farmacéutica con la economía del país, y su voluntad de seguir contribuyendo al nuevo modelo productivo que necesita España para salir de la crisis, y que en un escenario más positivo para las compañías farmacéuticas estas inversiones podrían seguir creciendo muy por encima de lo que lo han hecho. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

La impresora Domino A420i reduce significativamente el coste de propiedad de los equipos de codificación cij existentes en el mercado Domino, compañía internacional especializada en soluciones globales de codificación y marcaje, ha estudiado las variables que influyen en el Coste Total de Propiedad (TCO) de su impresora A420i de chorro de tinta continua (CIJ) y ha confirmado que dicho coste es uno de los más bajos del mercado. Para evaluar el TCO, según indican fuentes de Domino, hay que combinar variables que “van más allá del precio del equipo, de la impresora”. Se suman también indicadores como el coste por impresión, la fiabilidad, el mantenimiento, las funciones de ahorro de tiempo y el apoyo prestado por el proveedor. Así, el simple incremento de los costes de materiales como la tinta o el aditivo, o el mantenimiento adicional pueden resultar en que “la inversión inicial menor en un equipo puede derivar en un coste mucho

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mayor durante toda su vida útil”. La Domino A420i es exponente de un equipo diseñado para que su TCO sea el más ajustado posible. Para ello, la compañía ha incluido en su diseño la tecnología i-Tech, lo que permite novedades como la eliminación del mantenimiento preventivo (el usuario/cliente se ahorra así un coste importante) o un menor consumo de tintas y aditivos. Además la A420i cuenta con el Qube, un sistema que contiene las tintas y sus filtros. Su sustitución la puede realizar cualquier operario en menos de 10 minutos, lo que supone un ahorro de tiempo y una simplificación de tareas. En pruebas realizadas por Domino, se han confirmado algunas cifras que demuestran que la A420i tiene un TCO muy inferior al de otros equipos similares en el mercado. Así, su disponibilidad es la más alta de su clase, llegando incluso al 99,98%

(basado en una muestra de más de 300 impresoras). Su diseño robusto permite que prácticamente todos los equipos lleguen al final de la vida útil con su bomba original. Por lo que se refiere al consumo de tinta, su boquilla estándar de 60 micras utiliza un 30% menos de producto que su homóloga de la competencia y además es el equipo que menos consumo de aditivo tiene del mercado. Por último, en un elaborado estudio comparativo sobre los costes de producción del equipo (coste de consumibles + manipulación de la máquina), la A420i se ha revelado como la más eficiente ya que consigue unos ahorros de entre el 27 y el 43%. Adicionalmente, la A420i dispone de una garantía de 5 años, denominada por Domino SafeGuard, por la que todas las piezas y la mano de obra están cubiertas durante ese tiempo.

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS Telstar desarrolla dos sistemas de alta contención diseñados para la fabricación de APIs y la investigación de nuevos productos con tecnología genética Telstar ha desarrollado con éxito dos sistemas de alta contención para la empresa coreana Komipharm Pharmaceuticals Co Ltd, uno de los mayores fabricantes asiáticos de fármacos anticancerígenos orales para consumo humano y medicamentos para uso veterinario. Ambos sistemas, el primero destinado a la manipulación de muestras de principios activos farmacéuticos (APIs) y el segundo para manipulación de muestras para control de calidad, se utilizarán en las nuevas instalaciones de Komipharm, situada en la ciudad surcoreana de Cheongwon, Chungcheongbukdo. El propósito de ambos sistemas es proporcionar un alto nivel de contención para proteger a los operarios durante el proceso de fabricación. Al mismo tiempo, estos sistemas serán utilizados también en la investigación en el ámbito de la biotecnología para el desarrollo de vacunas mediante tecnología genética. Diseñados especialmente para la manipulación de productos de alta toxicidad, estos sistemas de contención funcionan con presión negativa y proporcionan protección tanto al operario como al ambiente durante el proceso de manipulación del producto. En el interior del aislador se consigue un ambiente controlado ISO 7 de acuerdo con la normativa vigente. Este proyecto ha sido desarrollado por el centro tecnológico especializado en sistemas de contención de Telstar ubicado en Dewsbury (Reino Unido). Los dos sistemas de contención desarrollados por Telstar han sido especialmente diseñados para la manipulación de principios activos durante la fabricación de fármacos y para ensayos analíticos de productos que contienen arsénico sin tratar. Uno de los sistemas está específicamente orientado a la obtención de muestras de APIs y el otro para la manipulación de muestras para el proceso de control de calidad. Ambos sistemas se han desarrollado en base a los criterios utilizados en el diseño de equipos estándar de Telstar minimizando las horas de diseño e instalación para reducir el coste. Es precisamente el diseño estándar lo que permite simplificar el proceso de mantenimiento rutinario y ofrecer mayor eficiencia de costes, además de ofrecer una alta versatilidad. En este sentido, muchas de las piezas utilizadas son estándar, versátiles 16

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e intercambiables, lo que permite que el cliente pueda minimizar el almacenamiento de piezas de recambio. Además de los criterios de seguridad y eficiencia para el operario, en el diseño del aislador también se ha tenido en especial consideración la estética, la facilidad de limpieza y el mantenimiento. La integración de los equipos dentro del aislador se realiza mediante conectores sencillos y conexiones triclamp. La incorporación de un puerto extra permite añadir servicios en el futuro y también se puede utilizar para realizar un test DOP de los filtros durante el mantenimiento anual. El aislador para la manipulación de muestras de principios activos permite el acceso a la cámara de trabajo por uno de los laterales a través de un panel abatible. El panel de control principal queda integrado en el frontal del aislador. Un sistema de control a medida basado en PLC de Siemens e interface HMI, cámara de transferencia de materiales para un procesamiento continuo de lotes, balanza integrada, un sistema integrado para la comprobación de la integridad de los guantes, sistema de cambio seguro de filtros HEPA, un puerto de transferencia integrado (CTS Port) monitorización de temperatura/HR y sistema de vacío, son las características principales de este aislador. El acceso por ambos lados a la cámara de trabajo principal, la gestión y almacenamiento de datos y gráficos críticos mediante un enlace modbus, además de enchufes para proporcionar corriente a un densímetro, analizador de friabilidad, medidor de dureza, tamizador, detección de humedad y medidor de pH, completan las características principales del aislador de manipulación de muestras para control de calidad.

El sistema de contención suministrado a Komipharm destaca por su simplicidad en cuanto al diseño del equipo y de su sistema de control, además de incluir múltiples opciones que ofrecen flexibilidad y adaptabilidad para necesidades futuras. Durante el diseño se realizan pruebas de ergonomía para asegurar que el diseño está adaptado a las operaciones a realizar en el aislador. Además del ahorro económico que significa, estas pruebas permiten asegurar la comodidad del operario a través un diseño ergonómicamente correcto. La estrecha relación mantenida con el cliente en el desarrollo global del proyecto ha sido la clave que ha permitido superar las diferencias inherentes a las distintas zonas horarias y culturas. Una comunicación cercana y regular y los encuentros presenciales, junto con una sólida voluntad de adaptación en los procesos de revisión del alcance del proyecto y la adecuación de nuevos requerimientos, fueron primordiales para el éxito final del proyecto. La consolidación de esta estrecha relación mutua ha facilitado el proceso de ejecución de los cambios del proyecto sin interrupciones y ha garantizado la rápida resolución de cualquier nuevo requerimiento sin detrimento del presupuesto o los plazos de entrega de los equipos. Este proyecto ha culminado la expansión de Telstar en el desarrollo de equipos de contención en el mercado de Corea del Sur. Las reuniones presenciales con Telstar fueron cruciales para el entendimiento e interpretación de nuestros requerimientos iniciales que, junto con la atención especial prestada a los detalles y requerimientos específicos, fueron primordiales para llegar a fijar el alcance final del proyecto, según Kyung Seok, Kong, Director General de las nuevas instalaciones de Komipharm en Cheongwon, Chungcheongbuk-do. Telstar, que forma parte del Grupo azbil, es líder internacional en el desarrollo de soluciones de alta tecnología para la industria farmacéutica y biotecnológica. Reconocida como la única empresa con capacidad para ofrecer soluciones integradas en el ámbito del proceso para la industria biofarmacéutica con tecnologías propias de esterilización, liofilización, contención y aire limpio. Telstar invierte en 3% de su facturación en investigación, desarrollo e innovación de sus tecnologías y equipos. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

VI Congreso Partners in Quality de Filtros Cartés De nuevo en 2013, Filtros Cartés ha convocado a sus Partners in Quality, como cada dos años, al congreso creado especialmente para ellos, y que se ha celebrado en el Hotel Palacio de los Velada, en Ávila, los días 7 y 8 de noviembre. Bajo el lema “Especialización en filtros – Entusiasmo que nos guía hacia el futuro”, estos dos días han estado marcados por intensas jornadas de trabajo y un poquito de diversión, pero, sobre todo, una gran emoción de todos los participantes y durante muchos momentos. Éste ha sido el primer congreso tras el reciente fallecimiento del Presidente y fundador de Filtros Cartés, Vindemial Aldea, un referente en el sector de la Posventa, pero sobre todo, un ejemplo de humanidad y de ese mismo entusiasmo que transmitió durante su vida a todos aquellos que le rodearon. Así, su hijo y Director General, Roberto Aldea, ha querido rendir homenaje a un gran hombre (y un gran padre) a través de lo que muchos denominaron al verlo, el “Árbol de la vida”: una imagen de un árbol compuesto por multitud de fotografías de la “Familia Cartés” -clientes y personas de la empresa, durante años de viajes, congresos, cursos, cenas, etc.- y en el que Vindemial Aldea tenía una posición destacada. Pero este homenaje a un hombre trabajador como pocos no habría sido completo sin la parte profesional y de trabajo en la que han estado inmersos los Partners in Quality. Este año, y bajo el hilo conductor de las motivadoras intervenciones de Roberto Aldea, las ponencias han estado a cargo de los responsables de departamento y desde un punto de vista eminentemente práctico. El objetivo ha consistido en transmitir a los Partners in Quality que toda la estructura de Filtros Cartés está a su servicio, como siempre y reforzada, para apoyarles y servirles de herramienta de gestión y venta. Al final del Congreso tuvo lugar la entrega de trofeos, moldeados a mano y evocando el “Árbol de la vida”, a cada uno de los 36 Quality Partners, así como una mención especial a tres de ellos: Grupo Siliato -representado por Jorge Siliato y su hija, Carolina- y Rodajes Aragón -representado por Roberto Potoc- por su aportación al desarrollo del modelo de negocio Partners in Quality de Filtros Cartés, y RG Repuestos Deifontes -representado por Manuel García y Antonio Ramírez- en reconocimiento al entusiasmo mostrado en su primer año de partenariado. Finalmente, y antes de la comida de clausura, Luis Miguel Lobejón, de Lubricantes Lomar, tuvo un emotivo detalle con Roberto Aldea, haciéndole entrega de una placa en homenaje a su padre, Vindemial Aldea. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS Test de ruptura: una manera rápida y fácil de evitar roturas en cápsulas de gelatina Cuando se rompen cápsulas de gelatina en producción, empaquetado o posterior manipulación, el daño ocasionado es a menudo más extenso que la simple rotura de una cápsula. Cuando pacientes consumen las capsulas, si los ingredientes activos no salen en el momento justo (por ruptura, disolución o fundido), entonces el producto es un fracaso. Estos problemas son debidos a una disconformidad en la dureza del film de la capsula. ¿Cómo se pueden predecir este tipo de problemas antes de que ocurran? Realizando un simple test de ruptura, que es el método más rápido de evitar este tipo de desastres. Aunque la FDA tenga todavía que avalar el test de ruptura como un alternativa a los ensayos de disolución o desintegración, este está ganando popularidad entre los fabricantes de capsulas de gelatina. El test de ruptura, una forma de test de dureza, es una forma rápida y fácil de calificar y cuantificar la fuerza de film, la cual es también la fuerza de resistencia de la cápsula de gelatina. Un estudio reciente para investigar diferencias entre el test de ruptura y el test de desintegración usando capsulas de gelatina reveló que ambos ensayos son comparables e igualmente sensibles en detectar deficiencias simuladas en la producción que causan disconformidades en la fuerza de film. Cuando los plazos para comercializar productos farmacéuticos de nueva formulación se acortan, es esencial cuantificar eficientemente las propiedades críticas de las cápsulas de gel que afecten al rendimiento del producto. Existen diferentes maneras de llevar a cabo el ensayo de ruptura en capsulas de gel con un analizador de textura, un instrumento que puede deformar un material por compresión o tensión. Uno de los

métodos consiste en penetrar la muestra con una sonda cilíndrica de 2 mm hasta producir una ruptura. El accesorio TA-CJ permite sujetar apropiadamente la capsula de gel para el ensayo de ruptura (figura 3). Un ensayo de compresión simple en una capsula de gel detecta y cuantifica los puntos de fragilidad en un film de gelatina, prediciendo así en qué circunstancias se producirán rupturas durante la producción, empaquetado o manipulado de las capsulas. El instrumento puede también cuantificar el grado de elasticidad de la capsula de gel midiendo su deformación al pico de fuerza. El analizador de textura dota al laboratorio de control de calidad de la herramienta necesaria para garantizar el cumplimiento de las especificaciones marcadas por I+D. La mayoría de analizadores de textura ofrecen una amplia gama de accesorios y sondas para adaptarse a los requerimientos de ensayos realizados con diferentes diseños de capsulas. El ensayo de ruptura ofrece va-

rios tipos de sonda y varias velocidades de penetración. Aplicar una fuerza constante durante cierto periodo de tiempo es otra manera de llevar a cabo un ensayo de ruptura. El ensayo debe de producir resultados cuantificables que garanticen que las cápsulas de gelatina se comporten correctamente durante el procesado y el uso por parte del consumidor. El test de ruptura se ejecuta posicionando la capsula perpendicularmente a la dirección de bajada de la sonda cilíndrica, la cual penetra y rompe la muestra a una velocidad constante. El analizador de textura, ya sea en modo sin ordenador o en modo con, mide la fuerza necesaria para romper la cápsula. Los valores de fuerza obtenidos dependen de la construcción y talla de la cápsula. Usando un programa dedicado para ejecutar el ensayo, la gráfica 4 muestra un dibujo fuerza (gramos) vs tiempo, que se va dibujando a medida que progresa el ensayo. La fuerza máxima en la gráfica corresponde a la fuerza máxima de la capsula antes de la ruptura. Muestras más duras muestran un pico de fuerza y un trabajo (Energía necesaria en Joules para deformar una muestra en la distancia de deformación programada) más altos. El ensayo de ruptura es un método fácil y rápido para calificar y cuantificar la fuerza del film de cápsulas de gel. Es un test directo y destructivo, diseñado para medir los puntos críticos de ruptura física en la muestra. Los datos obtenidos pueden usarse para el desarrollo de nuevos productos, el control de calidad, y mejorar la eficiencia en producción. En definitiva permite asegurar una consistencia entre diferentes lotes, turnos y factorías, garantizando así la consistencia de producto independientemente de donde se fabrique.

Datalogic presenta el PowerScan™ PBT9500: definición de alto rendimiento, robustez y movilidad El nuevo PowerScan PBT9500 imagers ofrece todas las características más avanzadas de la serie PowerScan 9500, lectura omnidireccional y excelente óptica, con la característica añadida de tecnología inalámbrica Bluetooth®. Este lector imager es ideal para entornos difíciles como almacén, centros logísticos y plantas fabricantes donde la movilidad es un factor clave para asegurar operaciones eficientes. El lector tiene el mismo rendimiento

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de lectura tanto si necesitas 1m como si son 100m de autonomía. El PowerScan PBT9500 imager ofrece: s Alta velocidad de lectura para códigos 1D y 2D s Sistema de puntero intuitivo, de manera que el usuario puede apuntar y leer el código de forma rápida y fiable s Tecnología inalámbrica Bluetooth® 2.0 permitiendo la configuración de Clase 1 ó Clase 2 vía software

s Batería de larga duración que garantiza más de un turno de trabajo con lectura intensiva s Intercambio de batería en 3 segundos junto con un cargador de batería individual o múltiple para trabajos continuados sin interrupción Todo esto en un lector robusto y ergonómico que convierten al PowerScan PBT9500 imager en uno de los lectores más fiables y fáciles de utilizar del mercado.

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BURDINOLA finaliza los laboratorios del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) Burdinola ha finalizado los laboratorios del nuevo Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), que le había sido adjudicado en concurso público. Se trata del proyecto público de mayor envergadura que se va a ejecutar durante el 2013, cuya presupuesto total superará los 260 millones de euros. Durante tres meses, el equipo de Burdinola se ha encargado de materializar los laboratorios de este “gigante” de la sanidad asturiana. El proyecto ha incluido distintas fases de trabajo, desde el diseño hasta la puesta en funcionamiento de todo el mobiliario de los distintos espacios y puestos operativos, así como de otros elementos de su equipamiento. Todo el proyecto de ha supuesto una inversión superior a los 1.800.000 € en laboratorios. Como proveedor integral de laboratorios, Burdinola ha abordado el proyecto desde su perspectiva más amplia, teniendo en cuenta todos los aspectos relacionados con la activi-

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dad que se va a realizar en los laboratorios. Para ello, en la resolución final se ha combinando criterios de funcionalidad, diseño, sostenibilidad, versatilidad y seguridad, tanto en los espacios como en su equipamiento. El edificio estará operativo el próximo año y será entidad de referencia a nivel hospitalario, en el ámbito de la investigación y en la docencia, como centro universitario de formación en ciencias de la salud. En conjunto, el HUCA dispondrá de 17 edificios y 144.502 m2 construidos, dedica-

dos a las áreas de hospitalización (30,8% del total), área ambulatoria (29,7%), servicios de apoyo a la asistencia (20,3%), Servicios de tratamiento y diagnóstico (15,2%) y Docencia e Investigación (4%). En cuanto a su capacidad de asistencia sanitaria, verdadero corazón de la nueva entidad, en el HUCA se manejan grandes cifras de actividad. En el área de hospitalización se estima que va a recibir un volumen de 40.000 ingresos anuales y contará con capacidad para 1.258 pacientes en períodos de máxima ocupación. A nivel ambulatorio se tratará a un millón de pacientes anuales, para lo que dispondrá de 311 consultas externas, 120 gabinetes de exploración y 9 quirófanos de hospital de día y cirugía ambulatoria. El área técnica estará dotada de 36 quirófanos, uno de ellos equipado con el robot quirúrgico Da Vinci, que permite operaciones a distancia. Tendrá capacidad para atender 150.000 urgencias anuales.

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NOTICIASEMPRESASEQUIPAMIENTOSSERVICIOS Evaluación del cumplimiento de las normas de correcta fabricación (NCF) de materias primas de medicamentos La fabricación de medicamentos en la Unión Europea está sujeta a una serie de directivas que tienen como objetivo salvaguardar la salud pública. Esto afecta a los medicamentos en todas las etapas de la fabricación y a todos los ingredientes utilizados. Actualmente muchos de los ingredientes (principios activos y excipientes) utilizados para la fabricación provienen de países terceros (China, India,…), por lo que se han establecido medidas encaminadas a asegurar que en estos casos se cumplen los requisitos establecidos en la UE. En el caso de los principios activos para medicamentos de uso humano, además de otros requisitos establecidos en la legislación europea, el fabricante del medicamento está obligado a comprobar mediante auditorías trienales que el proveedor fabrica los principios activos cumpliendo las Normas de Correcta Fabricación (normas establecidas en la Conferencia Internacional de Armonización – ICH Q7). En muchos casos los fabricantes no disponen de los recursos necesarios para poder llevar a cabo por sus propios medios estas auditorías por lo que, bien de forma individual o de forma conjunta con otros fabricante europeos, contratan a empresas externas de evaluación para llevar a cabo las auditorías de cumplimiento de las NCF. Dos empresas españolas con gran peso en el sector como son Fórum Auditorías y Auditgmp Pharma S.L. han obtenido recientemente la acreditación de ENAC de acuerdo con la norma ISO/IEC 17020, reforzándose así el sistema de evaluación que ha venido funcionando en el sector farmacéutico en los últimos años como un elemento de confianza añadida y de reconocimiento internacional.

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Laborial gana el premio Cleanroom Award 2013 La superficie de trabajo interactiva para laboratorios Blautouch, desarrollada por Laborial, fue la gran vencedora del premio Cleanroom Award organizado por Reinraum Akademie GmbH con respecto a la 2ª exposición Cleanzone, evento de referencia a nivel mundial en el área de ambientes controlados, que se realizó entre los días 22 y 23 de octubre en Frankfurt. Entre otras varias candidaturas al premio, el producto fue inicialmente seleccionado para un grupo de 5 finalistas nombrados por un grupo de expertos internacionales. Los cinco seleccionados presentaron diferentes productos, en particular los alemanes Berner International GmbH mostraron “La próxima generación de cabinas de flujo laminar”; los alemanes Albany Door Systems GmbH exhibieron “La primera porta certificada para salas blancas”. Los también alemanes Curasan AG presentaron un “Concepto innovador para salas blancas: maximización de la eficacia energética y reducción de las emisiones de CO2 del aire condicionado de las salas blancas a través del uso combinado de refrigeración, calentamiento y corriente eléctrica”, los americanos CO2Nexus Inc. mostraron una “Solución de lavandería para salas blancas TersusTM con CO2 líquido” y la portuguesa Laborial exhibió Blautouch, demostrando sus soluciones durante el evento para que el público presente pudiera votar. Los visitantes eligieron Blautouch como Cleanroom Award 2013. Este premio consolida la posición y notoriedad de Blautouch en el mercado europeo, después de la atribución del premio de innovación recibido en el mes

de marzo en Paris, en el marco de la exhibición Contamin Expo 2013. Blautouch es una superficie de trabajo interactiva para laboratorios desarrollada en concertación con Edigma y con FEUP (Facultad de Ingeniería de la Universidad de Porto), a lo largo del proyecto IDI “Intellab – Laboratorios Inteligentes” financiado por el QREN. Blautouch fue construida con materiales resistentes a los reactivos y a los desinfectantes más agresivos y fue desarrollada según las más recientes directrices del “hygienic design”, Blautouch permite sustituir dispositivos como ordenadores, teclados y ratones, que constituyen grandes focos de contaminación en salas blancas, laboratorios y hospitales. Para José Branco, administrador de Laborial, este premio “consolida el reconocimiento internacional del trabajo de Laborial, que es particularmente importante en este periodo, después la fundación de su subsidiaria en Suiza y que se pretenden incrementar las ventas en el mercado europeo.” En este momento Blautouch es comercializada en Alemania por Basan GmbH, empresa del grupo VWR dedicada al segmento de productos para sala blanca. Reinraum Akademie GmbH es una organización alemana de referencia en el ámbito de las salas blancas, cuya función principal consiste en apoyar las empresas de este segmento en la optimización de sus procesos de trabajo, en la formación de sus gestores y también en la mejora de la calidad de los productos. Para eso ofrecen una amplia gama de seminarios, eventos y cursos de formación referentes a salas blancas. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Grupo HARTMANN firma una alianza estratégica con AZKAR para la gestión de sus servicios logísticos Grupo HARTMANN ha firmado una alianza estratégica con el operador logístico AZKAR, que pertenece al grupo DACHSER, por el cual éste se hará cargo de las actividades logísticas de la empresa en todo el país. Grupo HARTMANN España se apoya en las capacidades de AZKAR, operador logístico líder en la Península Ibérica e islas, para alcanzar la excelencia en el servicio a sus clientes, objetivo que comparten ambas compañías. La empresa AZKAR realizará para Grupo HARTMANN labores de logística tales como almacenaje, transporte y distribución de sus productos desde el Centro de Distribución que el operador logístico tiene en Meco (Madrid) y un segundo almacén regional en la zona de Barcelona. Con esta alianza, Grupo HARTMANN continuará centrado en los aspectos de producción y comercializa-

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ción, mientras la actividad relacionada con el almacenaje de los mismos, todos los procesos de manipulación, pick & pack, transporte y distribución con logística hospitalaria, pasarán a ser gestionadas por AZKAR, que desde principios de este año forma parte de la multinacional DACHSER. “Estamos seguros de que con la externalización y automatización de nuestra actividad logística, nuestros

clientes, verán una clara mejora en la calidad del servicio”, apunta el director general de Grupo HARTMANN España, Marc Pérez Pey. Esta alianza confirma la apuesta del grupo por continuar desarrollando nuevos productos y creciendo en España, donde entre 2012 y 2013, ha invertido hasta 4 millones de euros en I+D y en líneas de fabricación. “Para Azkar es un placer poder contar con la confianza de una gran compañía como HARTMANN. Se trata de un nuevo reto que nos dará la oportunidad de mostrar la capacidad que tiene Azkar de adaptarse a las necesidades específicas de cada compañía. Ni que decir tiene que nuestra implicación en el proyecto será máxima para que HARTMANN perciba el esfuerzo como beneficio, en este caso, transformado en mejora de calidad de servicio”, comenta Juan Quintana, CEO de Azkar.

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AEPIMIFA El evento tuvo lugar el pasado 4 de noviembre en la Casa de América.

Asamblea general de socios AEPIMIFA 2013

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ste año, AEPIMIFA, Asociación española de profesionales de la industria farmacéutica, alimentaria, cosmética y afines, eligió como sede las instalaciones del Palacio de Linares ubicado en la céntrica plaza de Cibeles. Al igual que en la anterior convocatoria, la asamblea resultó un éxito, tanto por el número de asistentes y expositores, como por el gran interés que han generado las ponencias, dirigidas este año al fomento del emprendimiento y a generar una actitud positiva frente a las dificultades y los retos en el entorno empresarial. Antes del inicio de las ponencias se llevó a cabo una revisión del estado de las cuentas y de las actividades realizadas a lo largo del año, todas ellas de gran interés para los socios y que destacamos a continuación: Conferencia FMD celebrada el 24 de enero El evento, promovido por Domino en asociación con AEPIMIFA, EFPIA y GS1, abordó la nueva directiva contra la falsificación de medicamentos. La conferencia contó con la participación de ponentes especialistas en el área y se expuso un caso real de piloto de serialización.

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Curso “Concepto y realización de un presupuesto para una fábrica farmacéutica” La acción formativa se desarrolló en una doble sesión los días 24 y 25 de abril y corrió a cargo de Miguel García Simón, MBA en finanzas y con una gran experiencia en el control de finanzas en el sector farmacéutico. Visita a las instalaciones de Uhlmann y Rentschler en Alemania los días 19 y 20 de junio La visita contó con la participación de 25 miembros de la asociación y tuvo una valoración muy positiva, tanto desde el punto de vista de las visitas y temas tratados, como por las oportunidades de networking surgidas en el marco del evento. Tras la revisión de actividades se dio paso a la ponencia “Necesidad de ser emprendedor” de la mano de dos ponentes de altura: José Manuel Chapado, socio director de ISAVIA Consultores, empresa especializada en la formación y el desarrollo de actividades directivas y de Gema Hassen-Bey, deportista paralímpica de élite, ponente, conferencia y sobre todo excelente comunicadora. Siguiendo la línea iniciada en el año 2012, AEPIMIFA ha optado por un conte-

nido orientado al ámbito de la motivación, el liderazgo, la gestión del miedo y las dificultades y que, al igual que en la anterior convocatoria, fue acogida de manera muy positiva por parte de todos los asistentes. En las dos intervenciones se puso de manifiesto la importancia de afrontar los retos con decisión, de aprender a gestionar el miedo ante situaciones complicadas o de riesgo, haciendo hincapié en la necesidad de intentar afrontar las dificultades desde otro prisma, buscando nuevas soluciones aunque eso signifique llevar a cabo cambios profundos. Como viene siendo habitual, una parte destacada de la reunión fue el networking. Antes del inicio de la sesión, y durante el coffee-break, los asistentes conversaron e intercambiaron impresiones y aprovecharon la ocasión para visitar los stands de las marcas presentes en el evento: Sika, Roda & Plast, Sivart, Metalgar, Tecniseco, Elur y Munters. La jornada contó también con el patrocinio de Sivart, Sika y Roda & Plast. La asamblea concluyó con una cena en uno de los magníficos salones de la Casa de América donde los socios tuvieron la oportunidad de continuar con el intercambio de ideas en un ambiente distendido  FARMESPAÑA INDUSTRIAL

ISPE

El pasado 29 de Noviembre tuvo lugar, en el AC Hotel Madrid Feria, el encuentro anual celebrado por ISPE enfocado en los desafío y retos que implica la gestión de plantas farmacéuticas y biotecnológicas, un tema apasionante para unas jornadas que siempre cuentan con el reconocimiento de los profesionales del sector.

V Encuentro de Gestión de Plantas Farmacéuticas

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n año más, ISPE España ha organizado su Encuentro de Gestión de Plantas Farmacéuticas. En su quinta edición, esta jornada ha resultado, nuevamente, un éxito desde el punto de vista organizativo y de asistencia (acudieron a la convocatoria un total de 100 profesionales) así como por la gran calidad de las ponencias impartidas. El evento comenzó a las 9 de la mañana con el proceso de recepción y recogida de acreditaciones, tras lo cuál se realizó la, ya tradicional, bienvenida y presentación, esta vez a cargo de Carles Cirera, presidente de ISPE España. La primera de las ponencias, titulada “El desafío de la Planta Biotecnológica de Pfizer en Madrid: una visión de cómo transformarse” fue impartida por Xavier Velasco, de Pfizer Global Supply, que relató los puntos clave de los procesos llevados a cabo por la compañía para optimizar los costes operativos y maximizar el funcionamiento de la planta. A continuación, Francisco Aranda, de Cinfa expuso las medidas adoptadas por el laboratorio con el fin de afrontar los cambios del sector en su ponencia “Competitividad en la fabricación industrial de medicamentos, un reto que hay que afrontar para mantenerse en el mercado”. Tras la exposición, se realizó una pausa para el café, momento siempre provechado por los asistentes para reforzar lazos. La segunda parte de la jornada se inició con la charla “Impacto de las modificaciones legislativas y en las Directrices de Normas de Correcta Fabricación, en la gestión de plantas farmacéuticas. La perspectiva del regulador”, ponencia impartida por Manuel Ibarra de la AEMPS. 26

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En la siguiente ponencia, “El cambio, nuestro gran reto. Cómo transformarnos para hacer de la Calidad una verdadera ventaja competitiva” de Pablo de Matos, Head Pharma Operations Spain y Ludmila Civolani, Site Change Champion de Novartis se analizó el papel de la calidad como objetivo de todo cambio y los mecanismos para alcanzarla. La última conferencia de la jornada estuvo impartida por Arturo Rives, de Audit-

GMP Pharma. Bajo el título “La Calidad y su problemática en plantas farmacéuticas de países emergentes (BRIC) India, Rusia, Brasil o China” se repasó la situación normativa y los puntos clave a tener en cuenta a la hora de establecer colaboraciones con plantas ubicadas en países distintos a la UE. El encuentro se finalizó, tras el resumen de conclusiones y el cierre oficial de la jornada, con una comida que, de nuevo, fue utilizada como tiempo de networking  FARMESPAÑA INDUSTRIAL

FILTRACIÓN

Dr. Jens Meyer, Product Manager, Tecnologías de filtrado. Sartorius Stedim Biotech. [email protected]

Este artículo describe el desarrollo y optimización de un cartucho filtrante mediante la implementación de nuevas tecnologías con el fin de mejorar su rendimiento, eficacia, seguridad y rentabilidad.

Pliegues perfectos para un rendimiento óptimo INNOVADORA TECNOLOGÍA DE MEMBRANA PARA UNA MAYOR EFICIENCIA DEL PROCESO DE FILTRACIÓN

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a reducción de los costes de producción está adquiriendo una importancia cada vez mayor en la industria biofarmacéutica. Por este motivo, al plantear el desarrollo de un nuevo filtro esterilizante, Sartopore Platinum, nos centramos en tres factores principales: filtración eficaz, seguridad del proceso y rentabilidad. El resultado fue un cartucho filtrante con especificaciones de rendimiento que permitieron optimizar los procesos y la manipulación del filtro. Para obtener el mayor rendimiento posible, debía maximizarse el área de filtración efectiva (AFE) por cartucho. Sin embargo, debe evitarse comprometer la hidrodinámica durante la filtración. Si los pliegues individuales están muy densamente empaquetados, el líquido sometido a filtración no podrá acceder a todas las partes de la membrana y como consecuencia, el rendimiento de la filtración será menor. A medida que el líquido se aproxima al diámetro interno del cartucho, el espacio disponible se reduce en comparación con el área próxima al diámetro externo (ver Figura 1). La geometría inteligente (denominada TwinPleat), implementada en el desarrollo de este cartucho, resolvió este problema alternando una secuencia de pliegues largos y cortos, lo que aumenta el área de la membrana, especialmente en 32

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la región del diámetro externo; mientras, el área de la membrana situada junto al diámetro interno permanece inalterada. En combinación con el ángulo específico de los pliegues, esta geometría incrementó el área de membrana un 66 % (1 m²). Modificación de la superficie de la membrana de PES El PES es un polímero hidrofóbico por naturaleza. Por ello, para convertir esta superficie de membrana en hidrofílica, y permitir la filtración de soluciones acuosas, se modificó especialmente durante la fabricación de la membrana. A las membranas de PES se unió covalentemente un polímero extraordinariamente hidrofílico con una resistencia térmica extrema, cubriendo toda su superficie. La combinación de estas dos nuevas tecnologías en el nuevo filtro proporcionó nuevas e interesantes ventajas en términos de ahorro y eficiencia. Las membranas de polietersulfona (PES) empleadas se caracterizaron por su alto rendimiento total y su caudal, su fiabilidad en la retención microbiana y una amplia resistencia química en un rango de pH que va de 1 a 14. En este caso, se maximizó el rendimiento total y de caudal, mejorando la resistencia térmica y la humectación y reduciendo la adsorción de proteínas, mediante

la incorporación de nuevas tecnologías al cartucho. Ventajas del filtro El área de filtración efectiva de un cartucho de filtro influye de manera directa en el rendimiento total. Por consiguiente, se necesitan menos cartuchos para filtrar de forma fiable la misma cantidad de solución. La reducción del número de filtros también disminuye el coste total de un proceso de filtración completo. Accesibilidad total Las características de la arquitectura utilizada (TwinPleat), una secuencia única de pliegues largos y cortos alternos, garantiza la optimización de la hidrodinámica durante la filtración y la total accesibilidad de la membrana para la filtración del producto. Esto se pudo apreciar filtrando una solución de prueba coloreada con el filtro con esta tecnología y con un cartucho basado en una geometría de plegado diferente con una longitud idéntica de los pliegues solapados. La solución de prueba coloreada utilizada tiñó de marrón toda la membrana, incluso en las profundidades de cada pliegue. El mismo procedimiento de prueba realizado con otro cartucho dejó parches blancos entre dichos pliegues (FiFARMESPAÑA INDUSTRIAL

FILTRACIÓN

Figura 1: Tecnología TwinPleat: la disposición de los pliegues en un ángulo específico, combinada con una secuencia alterna de pliegues largos y cortos, incrementa el área de la membrana un 66 %.

gura 2). Su presencia implica que hasta un 30 por ciento de la membrana fue inaccesible para el líquido y, por tanto, no se utilizó durante la filtración. Este hecho tiene un impacto negativo en el rendimiento total y en la escalabilidad básica de los filtros. Escalabilidad La ampliación de escala lineal y directa desde pequeños elementos hasta filtros para procesos a gran escala precisa datos de rendimiento comparables por área de membrana. Este es el caso del cartucho desarrollado. Incluso los elementos plegados más pequeños (cápsula de tamaño 4, 0,021 m²) muestran el mismo rendimiento total

por metro cuadrado de área de filtro que un cartucho de 30’’ y 3 m². De este modo se garantiza la ampliación de escala lineal durante las diferentes etapas de desarrollo del producto, permitiendo la optimización de los procesos. Sin embargo, esto puede ser completamente diferente en aquellos filtros en los que el área de membrana disponible no se usa por completo durante la filtración. Humectación fiable Para llevar a cabo la prueba de integridad de los filtros esterilizantes, se necesita que la humectación sea fiable. Fue posible reducir la cantidad requerida a tan solo 5 litros por cartucho de 10’’. El gran comportamiento

humectante del filtro se debe a la naturaleza excepcionalmente hidrofílica de la membrana de PES con superficie modificada. ¿Qué lo hace tan importante para la eficacia del proceso? En la mayoría de los casos, para llevar a cabo la humectación se emplea agua para inyección (WFI). Solo el WFI cuesta 3-5 € por litro, como mínimo. De acuerdo con las instrucciones de humectación de muchos fabricantes de filtros (5 minutos a 300 mbar), para humectar de forma fiable un solo cartucho de 10’’ se necesitan aproximadamente 100 litros de WFI, cuyo coste oscila entre los 300 y los 500 €. Debido al comportamiento humectante único del filtro desarrollado, se necesitan

Figura 2. Accesibilidad de la membrana: el filtrado de una solución de prueba marrón demostró que el filtro desarrollado por Sartorius (izq.) utiliza toda el área de la membrana de filtración.

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FILTRACIÓN

Tabla 1: Comparación de una unión de proteína inespecífica (ejemplo de un anticuerpo monoclonal) en diferentes cartuchos de filtros. A pesar de tener la mayor área de membrana por cartucho, el filtro desarrollado muestra la menor adsorción proteica, lo que permite que el rendimiento del producto sea significativamente superior.

menos de 5 litros de WFI para un cartucho de 10”, lo que se traduce en una drástica reducción del uso de WFI (95 %). Esto permite ahorrar un mínimo de 250 € por cartucho de 10”. Aumento del rendimiento del producto Este filtro tiene la menor adsorción inespecífica de todos los cartuchos de PES disponibles. ¿Cómo se traduce este hecho en términos de reducción de costes? Para una proteína cuyo valor sea de 500-1.000 € por gramo, se puede calcular la pérdida de rendimiento relacionada directamente con la adsorción inespecífica. Mediante pruebas de adsorción de mAb se detectó que la adsorción inespecífica era de 0,16 g por cartucho de 10’’. El mismo protocolo de ensayo aplicado a otro cartucho dio como resultado una adsorción de 0,44 g por cartucho de 10’’. Esto significa que se perdieron 0,28 g de mAb adicionales durante la filtración. Considerando que, tal y como se ha mencionado anteriormente, el coste de un gramo de proteína oscila entre 500 y 1.000 €, dicha cantidad correspondería a una pérdida de rendimiento con un coste adicional de 140-280 € por cartucho de 10”. La cantidad específica de pérdida de rendimiento depende, claro está, de la proteína específica, del tipo de cartucho y del área de membrana, pero este ejemplo demuestra la importancia de factores como la adsorción inespecífica, que afecta al coste total del proceso. 36

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Resistencia térmica Los cartuchos han de soportar un estrés térmico extremo durante las fases de calentamiento y enfriamiento, especialmente en la esterilización por vapor o autoclave. Tras la vaporización, humectar los cartuchos para llevar a cabo una prueba de integridad puede resultar difícil. Los problemas de humectación equivalen a un mayor consumo de WFI, lo que implica mayores costes, tal y como se ha explicado anteriormente. La alta resistencia térmica de este filtro le permite soportar incluso situaciones extremas como la esterilización por vapor seco, tanto en la dirección de filtración como en el sentido inverso, sin que sus características de flujo, su comportamiento humectante o sus valores de integridad se vean afectados. Una vez más, la posibilidad de desarrollar una esterilización por vapor seco implica un ahorro en el coste, ya que no se necesita WFI, proporcionando además una mayor flexibilidad en las operaciones del proceso. Pruebas de integridad La humectación resulta imprescindible en las pruebas de integridad de los cartuchos de filtro. En cuanto el filtro comienza a tener dificultades para humectarse, el consumo de WFI tiende a incrementarse y, lo que es incluso más importante, también lo hace el riesgo de que el cartucho no supere la prueba de integridad. Esto implica que tiene que repetirse, lo que supone una humectación más intensa. El coste de una sola prueba de integridad,

fácilmente calculable, ronda los 600 €. Por tanto, cualquier problema de humectación durante la prueba de integridad supondrá directamente costes adicionales de al menos 600 €, sin tener en cuenta los costes derivados de la investigación interna de cualquier fallo en la prueba de integridad. El riesgo de fallo en la prueba también incrementa de manera significativa los riesgos subsiguientes de pérdida de lotes enteros de producto. Teniendo en cuenta que el coste de un solo lote puede alcanzar fácilmente varios cientos de miles de euros, se debe evitar todo riesgo de fallo en una prueba o, en cualquier caso, de pérdida de un lote. Debido a su capacidad de humectación completa, el filtro creado se puede someter de forma fiable a una prueba de integridad incluso tras ser expuesto a condiciones extremas. Aplicaciones de un solo uso La tendencia a utilizar sistemas de bolsas de un solo uso implica también la necesidad de probar las cápsulas de filtro instaladas en la bolsa. Para realizar una prueba anterior al uso, los filtros tienen que humectarse primero, mientras se montan directamente en el sistema de bolsas. Esto requiere una bolsa adicional para recoger el agua usada para humectar las membranas. De este modo, los usuarios pueden emplear bolsas de menor tamaño, ahorrando también en costes. Una prueba de integridad del filtro extremadamente fiable elimina el riesgo de obtener resultados falsos negativos, lo que requeriría volver a humectar y a probar el producto. Una vez más, la humectación y el comportamiento de estos cartuchos en la prueba de integridad, mejorados en ambos casos, permiten diseñar sistemas de un solo uso muy económicos. Conclusión La combinación de tecnologías utilizadas durante el desarrollo del filtro de grado de esterilización aporta una serie de ventajas: la ampliación de su área de filtración efectiva mediante la tecnología empleada, combinada con las nuevas propiedades de membrana de superficie modificada, han dado como resultado una filtración mejorada, acompañada por una mayor seguridad en los procesos y un menor coste total 

Nota: Este artículo describe la tecnología utilizada por Sartorius durante el desarrollo del filtro comercializado con el nombre de Sartopore Platinum.

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ENTREVISTA MARTA BÁEZ ZUASTI CONSULTORA FINANCIACIÓN DE LA INNOVACIÓN DE ALMA CG

Con la recién aprobada Ley de apoyo a los emprendedores y a su internacionalización, pueden beneficiarse del reembolso de las deducciones no aplicadas hasta un límite de 3 millones de euros por año, sin necesidad de tener cuota, siempre y cuando se reinvierta en innovación y se mantenga el número de efectivos de I+D.

“Aunque los inversores todavía miran con desconfianza al sector biotecnológico, es el segundo sector más atractivo para los business angels en España”

¿Qué relevancia tiene la Biotecnología en España? Según datos del INE, en 2011 se contaba en España con 1.041 empresas de lo que denominamos empresas Biotech, con una facturación media de 516.699 , cuando la media de inversión global es de 271.895 . Cabe mencionar que la aportación al PIB español de estas empresas es del 7 %, con un porcentaje de empleo del 7,37 % respecto del total de personal dedicado a I+D. En cuanto a su dispersión, existen cuatro regiones destacadas: se disputan el liderazgo Cataluña y Madrid, y quedan destacadas por orden de intensidad, País Vasco, Andalucía y Valencia. Pero son Andalucía y Cataluña las que más empresas de nueva creación han generado, lo que puede suponer un indicador de la salud de la Red de Bio-regiones (RBR) españolas, ya que se han creado 64 nuevas empresas en 2012. ¿Qué sectores de la biotecnología española podrían verse más beneficiados por la Ley de Emprendedores (sanidad animal, sanidad vegetal, medio ambiente, 38

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agricultura y alimentación, productos industriales, etc.) y por qué? ¿Qué supone para ellas estos cambios? Actualmente, el sector de la biotecnología se divide en diferentes áreas de actividad, pero en cuestión estructural todas comprenden una estructura similar de creación, desarrollo y afianzamiento. En su mayor parte surgen de iniciativas emprendedoras, originadas en centros públicos o de forma individual. Esta situación les confiere unas señas de identidad que permite a todas ellas entrar dentro de la denominación de Biotech, bien por su área de desarrollo, bien por su estrategia o por su carácter innovador. De este modo, la Ley de apoyo a los emprendedores da la oportunidad de forma global a este género de empresas, para poder financiar sus actividades a partir de sus propios desarrollos, confiriéndoles una independencia no antes alcanzada a través de fórmulas fiscales. Además, permitirá desarrollar otras áreas en plena fase germinal como son la biotecnología verde o la biotecnología alimentaria. Debe mencionarse que dentro de esta nueva Ley, las novedades en mate-

ria fiscal han sido promovidas por el sector Biotech y expertos fiscales como Alma CG, y lideradas por Asebio, y por tanto, no es de extrañar que las empresas de estas características se vean favorecidas, destacando especialmente aquellas que apuestan de forma estratégica por la investigación y el desarrollo, marca de identificación de este sector. ¿Cuáles son las novedades de esta Ley y cómo pueden beneficiarse las empresas del sector Biotech de la misma? La Ley del Emprendedor abre un amplio abanico de posibilidades a las empresas del sector Biotech. Hasta ahora, las que no tenían resultados positivos no podían beneficiarse de las deducciones por I+D+i generadas en el ejercicio, pudiendo reservar el derecho adquirido para posteriores años en forma de crédito fiscal. Este hecho afecta a 1.041 empresas del sector Biotech. Con la recién aprobada Ley de apoyo a los emprendedores y a su internacionalización, pueden beneficiarse del reembolso de las deducciones no aplicadas FARMESPAÑA INDUSTRIAL

ENTREVISTA hasta un límite de 3 millones de euros por año, sin necesidad de tener cuota, siempre y cuando se reinvierta en innovación y se mantenga el número de efectivos de I+D. Esto supone según los datos anteriormente citados, un valor medio de retorno en efectivo de 103.339,87 por empresa, que podrá hacerse efectivo a partir de 2015 y que sin duda, será un incentivo para seguir investigando. Por otro lado, la citada Ley ha mejorado sustancialmente los beneficios que otorga los incentivos fiscales a las rentas procedentes de determinados activos intangibles, dispositivo conocido comúnmente como Patent Box. Se han mejorado sustancialmente los beneficios que otorga dicho incentivo, ya que la reducción fiscal obtenida a nivel de base imponible, se aplica directamente a las rentas netas obtenidas en la cesión de uso de un intangible, no existiendo límite alguno en la aplicación (anteriormente se imponía como umbral el ejercicio siguiente a aquél en que se superara seis veces el coste de generación del intangible). De esta manera, las rentas netas procedentes de la cesión se integrarán en la base imponible en un 40% de su importe. Considerando un tipo impositivo del 30% y que la renta neta de gastos se asimila al 80% de los ingresos totales, se consigue un tipo impositivo efectivo del 9,6%. Para poder beneficiarse de este incentivo, se deben cumplir una serie de premisas: que la entidad cedente haya creado los activos objeto de cesión en un 25% de su coste, que el cesionario no resida en un territorio de nula tributación y que emplee los derechos de uso en el desarrollo de una actividad económica, entre otras. Además de considerar el proceso de cesión, se permite la aplicación del incentivo a la transmisión de los activos intangibles, cuando se realice entre empresas que no formen parte del mismo grupo de sociedades. A todo ello se une la inminente publicación de la Ley que regule de nuevo las bonificaciones a la Seguridad Social para el personal investigador con dedicación exclusiva a actividades de I+D+i, que se espera que sea compatible con las deducciones fiscales de I+D+i. El hecho de poder aplicar ambas como impulso para la financiación de la innovación, permitirá que las empresas puedan sumar a las Bonificaciones hasta un 25% del gasto global del proyecto de I+D+i, ya que además de los recursos humanos se podrían contemplar otras partidas como los materiales, inmovili40

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zado, subcontrataciones, etc. que hubieran intervenido en el desarrollo. ¿Cómo se financian las empresas Biotecnológicas españolas? Las compañías biotecnológicas dependen del capital riesgo y de las líneas de préstamos y subvenciones públicas. Aunque los inversores todavía miran con desconfianza al sector biotecnológico, es el segundo sector más atractivo para los business angels en España. Las firmas biotecnológicas españolas lograron captar más de 95 millones de euros en fondos. De hecho, a nivel nacional se crearon fondos diferenciados de capital riesgo para la inversión específica, tanto de carácter privado como público, como la liderada por CDTI, INNVIERTE. Cabe mencionar que actualmente, la disponibilidad de financiación se ha reducido sustancialmente, lo que supone una minoración de margen de movimiento y desarrollo para estas empresas. Esta disminución parte tanto de iniciativas privadas, que han endurecido las condiciones para la financiación de estas entidades, así como de fondos públicos que han eliminado las ayudas a fondo perdido, y que han puesto grandes barreras para la concesión de créditos, con el objetivo de evitar morosidades. Lo que deja a una parte considerable de estas empresas sin financiar sus proyectos y sin casi posibilidades de desarrollo empresarial. ¿Cómo financian las Biotecnológicas españolas su I+D+i? (autofinanciación, ayudas públicas en deducciones y subvenciones, financiación privada). ¿En qué nichos se concentra la I+D+i? En el caso concreto de la financiación de la I+D+i, las Biotech se financian a partir de ayudas públicas o fondos de capital privado. Existe además una estrecha colaboración con el sector público, ya que muchas de ellas tienen origen allí como spin-off, lo que les proporciona un contacto directo y una complementariedad total. Para financiar estos proyectos, en la mayoría de los casos se recurre a ayudas públicas en forma de préstamos o subvenciones en los tres niveles territoriales: regionales, estatales e internacionales. Por su carácter innovador, suelen tener una gran aceptación dentro de este sistema, pero debido a su limitado nivel de endeudamiento, su financiación se ha visto reducida en aquellas opciones que suponen un aumento de la deuda debido a los problemas actuales en los que se encuentran organismos na-

cionales como CDTI en cuanto a la falta de devolución de préstamos por parte de las empresas, lo que ha hecho que se endurezcan las condiciones para la financiación de empresas, y por tanto se reducen las posibilidades para obtener financiación para sus proyectos de I+D+i por esta vía. ¿Qué papel juega la Biotecnología en Cataluña? Barcelona es el eje principal de la biotecnología en España (el 22% de las empresas de Biotecnología están ubicadas en Cataluña, la mayoría de ellas en el área metropolitana de Barcelona). Biocat es la entidad que coordina y promueve la biotecnología, la biomedicina y las tecnologías médicas innovadoras en Cataluña. La biomedicina es la investigación preponderante en la BioRegión de Cataluña (entre las empresas de I+D, el 58,7% realizan biotecnología roja y el 45,5% tecnologías médicas, y entre los grupos de investigación consolidados, el 54,3% hacen biotecnología roja y el 22,6%, tecnologías médicas). La investigación de nuevos productos terapéuticos, seguida de los dispositivos médicos y del diagnóstico in vitro, focalizan los esfuerzos de la mayoría de grupos y empresas. Además, Cataluña concentra el 26% del mercado nacional de genéricos. A todo esto hay que sumar las capacidades en nanotecnología, investigación clínica, biología estructural y plataformas tecnológicas, aplicadas a ámbitos clave como la oncología, las neurociencias, la medicina personalizada o las enfermedades cardiovasculares. Gracias a todos estos elementos, la BioRegión de Cataluña despierta un gran interés a nivel internacional, que ve en Barcelona una de las ciudades punteras en los próximos años en la biotecnología mundial. ¿Podría ser la Biotecnología en Catalunya un elemento de atracción de inversiones internacionales y talento? Como ya se ha mencionado, el tejido biotecnológico de Cataluña goza de buena salud gracias a la coordinación por Biocat. Por otro lado, las empresas Biotech han sido históricamente un activo en el que inversores tanto nacionales como extranjeros han apostado por su capacidad de recuperación de la inversión. No es extraño que debido a la capacidad de este sector, con las novedades en materia fiscal se espere potenciar y aumentar su desarrollo, que se convierta en un núcleo empresarial mucho más estable y atractivo desde el punto de vista de inversión internacional  FARMESPAÑA INDUSTRIAL

REGULACIÓN

STANPA (Asociación Nacional de Perfumería y Cosmética)

Desde el pasado julio, tras tres años y medio de preparación, la cosmética está regulada por un nuevo Reglamento europeo, que establece un sistema centralizado, coordinado por la Comisión Europea. Esta regulación armoniza la obligación de cumplimiento de las “Buenas Prácticas de Fabricación de Cosméticos”, tomando como referencia la norma ISO 22716, de validez y reconocimiento internacional.

La Cosmética se europeíza

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a industria cosmética está de enhorabuena. Tras tres años y medio de transición, el pasado 11 de Julio pasó a aplicarse en su totalidad el Reglamento 1223/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo de 30 de noviembre de 2009, lo que implica una legislación de cosméticos única y obligatoria para toda Europa. El Reglamento unifica los requisitos y garantías para toda la Unión Europea en referencia a los productos de perfumería y cosmética. A través de sus más de 150 páginas, regula exhaustivamente todas las exigencias de ingredientes, notificación electrónica de puesta en el mercado, responsabilidades, etiquetado y condiciones de evaluación de la seguridad de todo cosmético. En España, desde el año 99 y hasta ahora, la regulación de los productos cosméticos ha estado regida por la Directiva 76/768/CEE, traspuesta por el Real Decreto 1599/1997 y correspondientes actualizaciones. Fundamentalmente, lo que hace el Reglamento es derogar las discrepantes legislaciones nacionales y evolucionar y ahondar en algunos aspectos no específicamente determinados en la antigua Directiva, garantizando una interpretación homogénea en todos los países, con vistas a satisfacer las expectativas de un consumidor europeo exigente e informado. Una base de datos única de cosméticos para toda la Unión Europea Dentro de la eliminación de trabas administrativas para la libre circulación de producto, destaca el establecimiento de una base de datos electrónica única donde se recogen todos los productos que se comercialicen en Europa, y a la que tienen acceso las autoridades nacionales de control y los centros de toxicología. Este 42

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Portal Electrónico de Notificación permite en caso de incidente, por ejemplo, que los servicios de toxicología de toda Europa, puedan tener acceso inmediato a la fórmula del producto. Esta base de datos materializa así el principal objetivo del Reglamento europeo: la seguridad del consumidor y la trasparencia de la información. La seguridad de los cosméticos como prioridad número 1 El aspecto más notable es la armonización que impone sobre la documentación técnica del cosmético, agrupándola bajo el denominado “Expediente de Información de producto”. Éste expediente completo de información y seguridad del producto ha de incluir toda la información relevante y pruebas toxicológicas ineludibles, y debe ser realizado por expertos en evaluación de seguridad de cosméticos. Esta información ha de estar disponible para las Autoridades Competentes, quienes velan por el control del mercado en sus respectivos ámbitos de competencia. En España,

la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios coordina el control del mercado y el Centro Nacional de Toxicología la gestión de posibles incidentes. Además, la utilización de ingredientes en cosmética se mantiene estrictamente regulada. Cualquier cuestión sobre la seguridad de un ingrediente es evaluada por un comité de expertos internacional en la Unión Europea, el SCCS (Scientific Committee for Consumer Safety). Sus dictámenes son públicos y se pueden consultar en la página web de la Comisión, garantizando la total transparencia e independencia de sus actuaciones. Cosméticos fabricados bajo los más elevados estándares internacionales El Reglamento establece que la fabricación de los productos cosméticos que se comercializan en Europa ha de efectuarse conforme a los estándares de Normas de Correcta Fabricación establecidos internacionalmente mediante la norma ISO 22716. Esta referencia única armoniza las exigencias, aplicable tanto para los productos fabricados en la UE como para los que sean

Figura 1. Pilares del Nuevo Reglamento Europeo de Cosméticos

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REGULACIÓN

importados, pues deberán garantizar ese cumplimiento en beneficio del consumidor. Es, además, una herramienta de competitividad para las empresas españolas en sus objetivos de internacionalización, pues la norma ISO es fácilmente reconocible internacionalmente como elemento de prestigio y garantía para el consumidor. Nuevas responsabilidades para el distribuidor, que debe avalar la legalidad del producto en sus estanterías El nuevo Reglamento concreta las responsabilidades a lo largo de la cadena de producción y distribución, con nuevas obligaciones para el distribuidor. De nada vale un correcto desarrollo del producto y el mantenimiento de unas buenas prácticas de fabricación si a lo largo de su recorrido se ve sometido a riesgos que puedan afectar su estabilidad o su correcto funcionamiento o si en el mercado se introducen productos sin los criterios adecuados. A este respecto, el distribuidor es responsable de saber que lo que pone a disposición del consumidor cumple con los requisitos y obligaciones que clarifica el Reglamento, que procede siempre de una fuente de suministro fiable y que ha sido notificado a las autoridades. Cosmética segura y vigilada tras su comercialización Otra novedad es la armonización de las Directrices sobre la Vigilancia y Control del Mercado, con la obligación de notificación de efectos adversos graves en caso de que se produzcan. La cosmética ha de ser segura per se, y en general no se producen incidentes, pero la norma prevé la posibilidad de que sucedan y cómo ha de actuarse vigilando los productos tras su comercialización. 44

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Para ello, el Reglamento establece que en el supuesto de efectos graves no deseados, la empresa y los distribuidores notificarán inmediatamente a la autoridad competente del Estado miembro donde se produjeron todos los efectos no deseados graves que conozca o que razonablemente pueda conocer; el nombre del producto cosmético en cuestión (que permita su identificación específica); y, en su caso, las medidas correctoras que haya adoptado. El sector en España ha formado a más de 250 expertos en evaluación de seguridad de cosméticos en menos de tres años Al publicarse el Reglamento en 2009, Stanpa detectó que, si bien había gran conocimiento en el sector sobre la evaluación de la seguridad de los productos, no existía en España ninguna formación específica y estructurada para adquirir y reforzar los conocimientos necesarios en esta materia de acuerdo a los altos estándares del Reglamento. Un único curso existente en Bélgica suponía una evidente barrera idiomática y presupuestaria para las empresas, lo que anticipaba un preocupante escenario de escasez de recursos de alta cualificación. La Asociación actuó entonces como catalizador de la generación de conocimiento de alto nivel en nuestro país, identificando expertos, diseñando programas y facilitando un acceso a costes bajos, a través de acuerdos con varias universidades, en una iniciativa sin precedentes en los demás países. Finalmente, en los últimos tres años se han formado más de 250 personas como especialistas en evaluación de la seguridad de cosméticos, a través de cursos de alto nivel coordinados por Stanpa y realizados en colaboración con Universidades de Madrid,

Barcelona y Valencia, y a los que han acudido técnicos de la propia Administración, de multinacionales y, sobre todo y fundamentalmente, de pequeñas y medianas empresas, cualificadas así para competir al máximo nivel. Una evolución en los compromisos con el consumidor, en un sector responsable y maduro Este Reglamento no viene a llenar vacíos legislativos, pero sí a evolucionar y armonizar las legislaciones nacionales existentes, sobre los tres pilares básicos de coordinación de autoridades, transparencia en la información y seguridad del producto, todo ello en beneficio del consumidor. La legislación cosmética europea, la más avanzada del mundo En la actualidad, la Unión Europea se encuentra a la cabeza y constituye el mayor mercado mundial de perfumería y cosmética, con un volumen de negocio de unos 71.000 millones de euros anuales, por delante de Estados Unidos (44.700 millones de euros al año) y China (24.800 millones de euros al año). Pero, además, con la nueva ordenación, la legislación de cosméticos occidental se ha convertido en la más avanzada del mundo, posicionando la industria nacional y europea a la vanguardia de los más altos niveles de seguridad y calidad de sus productos. Pese al contexto adverso, España se sigue posicionando entre los cinco mercados más importantes de la UE, con un consumo aproximado a los 7.000 millones de euros, 35.000 empleos directos y unos datos de exportación que superan los 2.450 millones de euros, con una balanza comercial positiva, y que no ha parado de crecer a lo largo de la última década  FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Redes para la cooperación... El conocimiento y la innovación son motores del desarrollo económico e industrial y cobran especial relevancia en estos momentos de crisis. Aportando valor añadido, su implementación resulta estratégica, especialmente en aquellos casos de sectores con fuerte componente tecnológico, como pueden ser el farmacéutico y biotecnológico. Sin embargo, en muchos casos, existe una desconexión importante entre las entidades generadoras de innovación y aquellas que la demandan y disponen de los medios para su implementación. El establecimiento de redes de transferencia posibilita el acceso al conocimiento y a la tecnología por parte de las empresas, ofreciendo servicios a los que difícilmente podrían acceder por otras vías y facilitando los procesos de internacionalización. FarmaForum, Foro de la Industria Farmacéutica, Biofarmacéutica, Cosmética y Tecnología de laboratorios, ha apostado por la transferencia tecnológica de la mano de la Fundación madri+d y AEDHE. 46

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FARMESPAÑA INDUSTRIAL

...al servicio de la innovación empresarial Paloma Mallorquín Directora de la Oficina de Comercialización de la Investigación. Fundación madri+d para el conocimiento.

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comienzos del año 2008 se inauguraba en Bruselas la red Enterprise Europe Network, una nueva red europea de apoyo a las empresas, destinada a ofrecer un servicio de ventanilla única con el fin de ayudar, especialmente a las pequeñas y medianas empresas (PYMEs) a desarrollar todo su potencial y capacidad de innovación. La nueva red aunaba las capacidades de las anteriores redes de Euro Info Centros (EIC) y la red de Centros de Enlace para la Innovación (IRC), convirtiéndose así la mayor red mundial de prestación de servicios a empresas, que en la actualidad incluye a más de 500 organizaciones presentes en 53 países (países de la UE, y fuera de ella), ofreciendo los siguientes servicios: s Apoyo en cooperación empresarial e internacionalización s Prestación de servicios de innovación y transferencia de tecnología s Apoyo para la participación en proyectos internacionales y búsqueda financiación de la UE s Herramienta de diálogo con la Comisión Europea para el diseño de políticas Esta red presta sus servicios a través de nodos regionales, siendo en la Comunidad de Madrid el consorcio regional Enteprise Europe Network madri+d el nodo de la red que se encarga de ofrecer servicios integrados tanto a empresas como a centros de investigación y universidades con voluntad o capacidad innovadora de la región. El consorcio regional, coordinado por la Fundación madri+d para el conocimiento, está compuesto por ocho socios cuyas actividades y cobertura geográfica operan en la Comunidad de Madrid y ofrecen una representación estratégica en cada una de las áreas relacionadas con los servicios de innovación e internacionalización: asociaciones empresariales, administración pública, organizaciones de apoyo a la internacionalización y organizaciones académicas; ofreciendo una oportunidad única de puesta en común y colaboración para las organizaciones involucradas. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Los servicios ofrecidos en el marco de las actividades de la red favorecen la creación de sinergias entre los diferentes socios, mediante la provisión de servicios integrados que mejoran el acceso, proximidad, calidad y profesionalidad de los servicios ofrecidos por las diferentes entidades. Desde su puesta en marcha, hace ahora cinco años, la red ha prestado asesoramiento e información a más de 3 millones de PYMEs en los países participantes y ha organizado más de 10.000 jornadas informativas, atrayendo la participación activa de 400.000 empresas. El equipo humano de la red Enterprise Europe Network cuenta con más 3.000 expertos, que han sido capaces de sacar a la luz y movilizar más de 50.000 ofertas de cooperación tanto empresarial como tecnológica, culminando la firma de aproximadamente 1.500 acuerdos de cooperación desde comienzos del año 2008. La escasa internacionalización de las pequeñas y medianas empresas es una realidad que afectan a más de un 90% de las empresas europeas y la Comisión Europea, consciente de ello, lanza iniciativas como esta para fomentar la cooperación internacional. En el ámbito de la cooperación tecnológica internacional, existen servicios ofrecidos por la red que se basan en la organización de jornadas o encuentros de transferencia de tecnología de cobertura internacional con el objetivo de facilitar la

comunicación y el encuentro entre empresas, centros de investigación y universidades en sectores tecnológicos estratégicos para la región. El sector farmacéutico de la Comunidad de Madrid tiene una de sus principales citas en el Foro de la Industria Farmacéutica, Biofarmacéutica, Cosmética y Tecnología de laboratorios, Farmaforum 2014, que pretende situar la tecnología como herramienta empresarial esencial. En el marco de este foro, la red Enterprise Europe Network estará presente mediante la organización de una jornada de transferencia de tecnología internacional, que permitirá a los participantes detectar potenciales oportunidades de colaboración y negocio mediante el desarrollo de entrevistas bilaterales previamente programadas. Esta jornada de encuentros bilaterales para la transferencia de tecnología en el sector farmacéutico organizada por la Fundación madri+d y AEDHE tendrá lugar en Centro de Congresos Príncipe Felipe de Madrid. Los organizadores pretenden configurar una cita tecnológica anual en el marco de Farmaforum, donde empresas, universidades y centros de I+D+i puedan iniciar contactos tecnológicos o preparar acuerdos de colaboración. Para obtener más información sobre los servicios ofrecidos por el consorcio Enterprise Europe Network madri+d puede acceder a la web www.madrimasd.org/empresas/een/  NOVIEMBRE/DICIEMBRE13

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TRATAMIENTO DE AGUAS

Josep Mª Balcells Responsable Área Industrial, Cillit

La validación de sistemas de purificación de agua de uso farmacéutico es sencilla en el caso de equipos nuevos, pero resulta más complicada cuando se trata de equipos ya existentes. La posibilidad de la re-validación de nuestros equipos debe ser considerada antes de valorar su sustitución y en un gran porcentaje de ellos es posible asegurar el control del proceso y la calidad del producto en el punto de uso. El siguiente artículo repasa los puntos más importantes a tener en cuenta.

Sistemas de agua ultrapura, GMPs y validaciones

T

ras muchos años en el mundo de la industria he adquirido un habito cuando menos peculiar. Al entrar en una sala de producción busco un objeto que esté fuera de lugar. A menudo lo encuentro. Algunas veces escondido tras un 48

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armario, otras en un cajón. Suelen ser palos, cubos o trozos de alambre o cuerda, de formas y dimensiones peculiares, normalmente desgastados por el uso. Una vez establecida, su finalidad es la de permitir a los operadores de la sala pulsar

un paro distante, re-arrancar un equipo en alarma o desbloquear un blíster atrancado evitando las protecciones. Seguro que al leer las líneas precedentes usted ha recordado un objeto de similar aspecto y funcionalidad. Llegan a hacerse FARMESPAÑA INDUSTRIAL

TRATAMIENTO DE AGUAS

tan familiares, que nos vamos habituando a su presencia, hasta que finalmente, pasan totalmente desapercibidos. No tengo nada contra la inventiva, sin embargo, en la mayoría de los casos, estos útiles van asociados, bien a un uso que no respeta las normas de seguridad, o bien a usos que ponen en cuestión el aseguramiento de la calidad, y son, en todos los casos, una señal de que el proceso no está controlado. Y esa es la clave: debemos tener nuestro sistema bajo control. En realidad, los organismos responsables de la autorización de productos, ya sea medicamentos o cosméticos, si bien pueden tener fuertes preferencias en cuanto a las tecnologías o los métodos de obtención de UPW, WFI o PS, están dispuestos a aceptar tecnologías alternativas siempre y cuando el fabricante este en disposición de demostrar que esa 50

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tecnología asegura la calidad requerida y que el proceso está en todo momento bajo control. Dado que los métodos de muestreo, aunque resultan un soporte significativo de ese control, suelen ser estadísticamente insignificantes con referencia al número de unidades finales producidas, el acento se ha venido poniendo cada vez más en la validación y control del proceso. La validación de un sistema, en realidad, empieza con el establecimiento de las especificaciones iniciales, donde determinaremos parámetros tan importantes como caudales, consumos, volúmenes,… de ahí se sigue al diseño y las diferentes especificaciones (FS, HDS, SDS…), a partir de las que, una vez aprobadas, el sistema será construido y validado. Como parte de este diseño, cada parte, cada componente del sistema se selecciona y documenta

para asegurar y garantizar que realizará la función para la que ha sido diseñado. Esa función, así como la documentación que la ampara, será verificada durante la cualificación del sistema, asegurando en última instancia la calidad del producto. Hoy por hoy, muchos fabricantes son capaces de suministrar sistemas estándares o a medida de los requisitos del cliente siguiendo los pasos anteriormente enumerados y asegurando una rápida y exitosa inspección, pero… ¿qué hacer con un sistema existente? La realidad de la industria muestra la existencia de innumerables sistemas que suministran, de forma consistente, agua y vapor de la calidad química y microbiológica requeridas pero que, cuando se analizan en profundidad, habitualmente resultan ser procesos cuyo control es difícil de probar y que están pobremente documentados... FARMESPAÑA INDUSTRIAL

excepto en lo que a los resultados cualitativos se refiere. Por supuesto, una solución posible es volver a empezar: nueva URS, nuevo diseño, nuevo sistema… pero esta solución puede no ser financieramente viable, o simplemente ser extremadamente difícil de realizar por limitaciones arquitectónicas o de otro tipo,…además, ¿por qué desmantelar un sistema que, al menos desde un punto de vista operativo y de resultados, funciona? La realidad es que una gran parte de los sistemas que fueron diseñados para producir y suministrar agua de calidad farmacéutica pueden re-validarse asegurando el control del proceso y la calidad de producto en el punto de uso. Este proceso, al igual que en el diseño de un sistema nuevo, empezará por el establecimiento de los requerimientos de usuario (URS). Aunque pueda parecer innecesario para un sistema existente y en funcionamiento, resulta crítico dedicar el tiempo necesario, involucrando a los diferentes agentes para definir esos requerimientos a FARMESPAÑA INDUSTRIAL

UNA GRAN PARTE DE LOS SISTEMAS QUE FUERON DISEÑADOS PARA PRODUCIR Y SUMINISTRAR AGUA DE CALIDAD FARMACÉUTICA PUEDEN RE-VALIDARSE ASEGURANDO EL CONTROL DEL PROCESO Y LA CALIDAD DE PRODUCTO EN EL PUNTO DE USO

fin de confirmar que el sistema produce, o puede producir y suministrar, agua o vapor en la cantidad y calidad requeridas. Una vez confirmado este extremo, es el momento de auditar el sistema y la documentación existente. En esta auditoria previa deben combinarse tanto el trabajo de campo como el de gabinete revisando y comparando toda la documentación con los equipos existentes. Una lista, no exhaustiva, de las tareas a realizar, incluiría:

s Revisión de los documentos y especificaciones de diseño. s Revisión de los P&ID s Revisión de los esquemas eléctricos. s Revisión de los sistemas de control y su documentación. Incluyendo: especificación del sistema (hardware and software), especificaciones de diseño, lógica funcional,… s Identificación de todos los componentes de acuerdo al P&ID y verificación de la presencia del TAG en todos los equipos s Revisión de las listas de componentes (CL) s Revisión del archivo de documentación del sistema, incluyendo: manuales, hojas técnicas, certificados genéricos y de conformidad, instrumentación, hojas de configuración, etc. y cualquier otro documento relevante para su uso y mantenimiento. s Revisión de la instrumentación, en especial de la instrumentación crítica y de sus certificados de calibración s Revisión del archivo de documentación de las tuberías, incluyendo: plan NOVIEMBRE/DICIEMBRE13

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TRATAMIENTO DE AGUAS

Tabla 1. Ejemplo de modelos de mantenimiento validado.

de calidad de soldadura, certificados soldador, especificaciones de soldado, dibujos isométricos, certificados de materiales, certificados de pasivación, calibración de equipo de soldadura orbital, prueba hidrostática, verificación de pendientes,… s Revisión de la documentación de los tanques de almacenamiento, incluyendo dibujos de planta y alzado, certificados de materiales, etc. s Revisión de los históricos de mantenimiento y analíticas. Si existe documentación de cualificación inicial del sistema también la revisaremos como parte de esta auditoría, inclusive aquellos “Control change” que pudieran haberse generado después de completar el proceso de validación inicial. Después de esta auditoría, estaremos ya definitivamente en disposición de decir si la re-validación del sistema es posible, o la elección de un sistema nuevo es más recomendable. Si la decisión es la de conservar el sistema existente, en primer lugar se determinaran las modificaciones que sean requeridas para poder proceder a una cualificación exitosa. De nuevo, y sin ánimo de ser exhaustivo, las modificaciones pueden incluir: s Modificaciones del sistema o etapas adicionales de purificación. s Colocación de TAGs identificativos s Revisar, actualizar o sustituir el sistema de control. s Establecer protocolos y sistemas de sanitización y esterilización. s Nueva instrumentación crítica, como 52

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AUNQUE EXISTEN MUCHOS FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN LA DECISIÓN FINAL, LA

RE-VALIDACIÓN DE UN SISTEMA

EXISTENTE ES UNA OPCIÓN QUE DEBEMOS CONSIDERAR JUNTO CON LA CONSIDERACIÓN DE UN SISTEMA NUEVO

medidores de TOC en línea. s Sustituir instrumentación dañada o defectuosa. s Calibraciones de instrumentación critica. s Sustituir o eliminar tramos de tubería y válvulas. s Añadir válvulas sanitarias de muestra en puntos claves del sistema. s Revisar filtros de venteo en tanques y establecer pautas de sustitución. s Analizar caudales en anillos y demanda en puntos de uso y establecer protocolo de uso para asegurar velocidad de retorno. s Sustituir equipos, válvulas o instrumentos que no dispongan de la documentación necesaria o no sean de la calidad adecuada. Todo ello se realizará de forma coordinada, de modo que la documentación del sistema, P&IDs, CLs, esquemas, certificados, etc. se actualicen simultáneamente, quedando listos para la próxima cualificación. En paralelo, habremos empezado la redacción de los protocolos. Considero muy aconsejable redactar y ejecutar un protoco-

lo SAT previo a la ejecución de los protocolos de cualificación ya que esto nos ahorrará tiempo y NCs durante la ejecución de la IQ y la OQ. Una vez ejecutados y aprobados los diferentes protocolos y en paralelo a la ejecución de la PQ, estaremos en disposición de entrar en la última fase del proceso, en la que se procederá a la formación del personal y la generación de los documentos de operación y mantenimiento de los sistemas que incluirán fundamentalmente: s Establecimiento de parámetros críticos, medición y pautas de calibración. s Definición de la supervisión a realizar en los sistemas. s Establecimiento y aplicación de procedimiento para asegurar la garantía de la calidad. s Definición de los parámetros a controlar, con establecimiento de los límites de alarma y acción para cada uno de ellos. s Formación del personal: Operación, parámetros, cGMPs,… El paso final consistirá en la preparación de un plan de mantenimiento validado que se ejecutará con la periodicidad requerida tanto por parte del usuario como del proveedor a fin de asegurar en el largo plazo una operación eficiente amparada por una documentación consistente y un proceso controlado, desde la entrada de agua de red hasta el punto de uso. En resumen, aunque existen muchos factores que pueden influir en la decisión final, la re-validación de un sistema existente es una opción que debemos considerar junto con la consideración de un sistema nuevo. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

TECNOLOGÍA DE LABORATORIO

Ana Lázaro, directora ingeniera. Tecnologías Críticas para la Industria (TCI)

El fermentador o biorreactor es la figura principal de la tecnología de bioprocesos; un pequeño ecosistema totalmente controlado. La disparidad de requerimientos multiplica las opciones disponibles a nivel de diseño y funcionamiento. En el siguiente artículo se examinan los puntos clave a tener en cuenta a la hora de su elección y/o diseño.

Tecnología de los bioprocesos – Diseño de biorreactores y fermentadores

L

os procesos biotecnológicos son cada vez más importantes en el desarrollo de nuevos enfoques para el tratamiento de enfermedades. Por ese motivo, la tecnología de los bioprocesos es un área en creciente desarrollo. A continuación, vamos a comentar los principa-

Figura 1. Esquema de un fermentador. © A.G.P.

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les factores que intervienen en el diseño y operación de biorreactores y fermentadores: 1. Requerimientos de los bioprocesos 2. Características e impacto del diseño del proceso 3. Geometría de un reactor y selección

del agitador 4. Selección y diseño de los accesorios 5. CIP/SIP 6. Optimización de costes de producción Requerimientos de los bioprocesos Los bioprocesos tienen como objetivo el crecimiento de células vivas. Para ello, es precisa la utilización de un entorno donde las condiciones de crecimiento puedan ser controladas en todo momento. Los biorreactores son los recipientes o sistemas que ofrecen un ambiente biológicamente activo y controlado. Para que el bioproceso tenga éxito, el diseño del biorreactor debe tener en cuenta tres aspectos principales: características de la célula, modo de operación y condiciones de esterilidad. Características de la célula Las características de la célula influyen en el diseño del bioreactor de acuerdo con los siguientes factores: s Metabolismo celular. En función del tipo de metabolismo celular, el medio de cultivo será rico en oxígeno, si se trata de un metabolismo aerobio, o carente de oxígeno, si se trata de un metabolismo anaerobio. Por lo tanto, este factor determinará aspectos como la aireación o el control de pH en el interior del biorreactor. s Tipo de célula. El tipo de célula (procariota como las bacterias o eucariota), la sensibilidad de la pared celular y sus características frente a la transferencia de fluidos influirán directamente en el tipo de agitación o el control de temperatura en el interior del biorreactor. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Figura 2. Mezcla homogénea (izq.) vs Mezcla no homogénea (dcha.)

Modo de operación Los bioprocesos o fermentaciones pueden ser clasificados en función de su operatividad en 4 grandes grupos: s Operación discontinua (batch). Se trata de un sistema cerrado, en el que en el inicio de la operación se añade la solución esterilizada de nutrientes y se inocula con el microorganismo, permitiendo que se lleve a cabo la incubación en condiciones óptimas de fermentación. En los procesos a escala industrial, se interrumpe la fermentación al final de la fase logarítmica (metabolitos primarios) o antes de que comience la fase de muerte (metabolitos secundarios). Se trata de un método robusto, bien conocido y que precisa de instalaciones simples. Sin embargo, la utilización de los medios materiales y humanos no es óptima. s Operación alimentada (fed-batch). Es básicamente similar a la fermentación discontinua, pero en este caso, algunos sustratos se añaden escalonadamente a lo largo del proceso. También es un método robusto, bien conocido, que precisa de instalaciones simples, y además, ofrece una mejora en la producción. Sin embargo, la utilización de los medios materiales y humanos sigue sin ser óptima. s Operación continua. En la fermentación continua se establece un sistema abierto. La solución nutritiva estéril se añade continuamente al biorreactor y una cantidad equivalente de cultivo con los microorganismos, se saca simultáneamente del sistema. Se trata de un proceso continuo que permite una buena utilización de los recursos materiales y humanos. Sin embargo, requiere una atención mucho mayor que los modos de operación anteriores para lograr el mantenimiento de la estabilidad, por ejemplo en la compoFARMESPAÑA INDUSTRIAL

sición del sustrato, y de la esterilidad del sistema. s Biorreactores de enzimas o células inmovilizadas. Se trata de un sistema de producción continuo. Consiste en pasar el medio fresco a través de un biorreactor en el que hemos inmovilizado células (o enzimas). Con este sistema se eliminan los problemas de desequilibrio e inestabilidad de los sistemas abiertos y continuos. Sin embargo, tiene el inconveniente de que no todos los organismos vivos pueden inmovilizarse. Condiciones de esterilidad El diseño del biorreactor deberá garantizar las condiciones de esterilidad, evitando la aparición de contaminación, ya sea química o microbiológica. Para ello, la selección de materiales debe garantizar la inocuidad total, deben ser inertes químicamente y deben ser resistentes a las soluciones de lavado y los procesos de desinfección. El diseño de los equipos deberá garantizar la esterilidad del proceso y la selección de los accesorios, deberá permitir la operación en condiciones asépticas. Características e impacto del diseño del proceso El diseño del proceso debe permitir que tanto el rendimiento del equipo como la capacidad de producción sean los óptimos. Para lograr ambos objetivos, el diseño del sistema deberá garantizar en todo el volumen del equipo los siguientes aspectos: s Distribución uniforme de células s Temperatura constante y homogénea s Mínimo gradiente de concentración de nutrientes s Ausencia de sedimentación y de floculación s Difusión de gases nutrientes fácil y controlada Para conseguir estos objetivos, que per-

mitirán optimizar los rendimientos productivos, deberán estudiarse los siguientes aspectos del proceso: s Método de mezcla y agitación s Método de control de temperatura s Método de control de pH s Método de control de [O2] o método de aireación s Método de eliminación de espumas Método de mezcla y agitación La agitación es la operación que crea o que acelera el contacto entre dos o varias fases. Una fermentación microbiana puede ser considerada como un sistema de tres fases: s Fase líquida: sales disueltas, sustratos y metabolitos s Fase sólida: células individuales, agregados celulares, sustratos insolubles o productos del metabolismo que precipitan. s Fase gaseosa: proporciona un reservorio para el suministro de oxígeno, para la eliminación del CO2 o para el ajuste de pH. La agitación permite la dispersión del gas en la solución de nutrientes, la homogeneización de la temperatura, del pH y de la concentración de nutrientes en el fermentador. Gracias a la agitación se consigue la suspensión de los microorganismos y de los nutrientes sólidos, así como de la dispersión de los líquidos inmiscibles. Los tipos de agitación pueden ser: columna de burbujas, agitación rotativa o recirculación. Método de control de temperatura El control de la temperatura en el interior de los fermentadores es un factor físico que afecta al rendimiento del proceso. Una temperatura inferior a la óptima provoca el retardo en el crecimiento y la reducción de la producción celular. Asimismo, una temperatura superior a la óptima produce choque térmico, inducción a una respuesta de esNOVIEMBRE/DICIEMBRE13

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TECNOLOGÍA DE LABORATORIO Para el burbujeo del gas desde la parte inferior del recipiente se utilizará un sparger o tubo taladrado, de fácil limpieza. El control de la correcta aireación se llevará a cabo mediante la medida de oxígeno in-situ. La transferencia de masa gaslíquido podrá mejorarse con el control de la presión en el interior del recipiente, así como con el control de la temperatura. El incremento de temperatura disminuye la transferencia de masa gas-líquido. Figura 3: Tipos de Sparger.

trés celular, producción de proteasas celulares y reducción de los productos proteicos. La fermentación debe llevarse a cabo en un estrecho margen de temperatura y a ser posible constante. En un proceso de fermentación, la producción de calor deriva de la agitación y de la actividad metabólica. Este calentamiento puede provocar evaporaciones. Para evitarlo, se emplean camisas de refrigeración con agua. Método de control de pH Durante el crecimiento en un fermentador, los metabolitos celulares son liberados al medio lo que puede originar un cambio de pH del medio de cultivo. Sin embargo, la mayor parte de los microorganismos crecen óptimamente a pH comprendidos entre 5,5 y 8,5. Concretamente, las bacterias crecen

a pH neutro y los hongos a pH ácido. Para mantener constante el pH y que su variación no perjudique el crecimiento, debe realizarse la medida de pH in-situ y el ajuste con reactivos ácidos o básicos, en caso de que sea necesario. Método de control de concentración de oxígeno o método de aireación Otro factor que afecta al rendimiento de las fermentaciones industriales, esta vez, químico, es la concentración de oxígeno. En el caso de los microorganismos aerobios, debe asegurarse una perfecta transferencia gas-líquido del oxígeno que se burbujea desde la parte inferior del biorreactor. En el caso de los microorganismos anaerobios, deberá controlarse la ausencia de este gas, ya sea mediante el burbujeo de CO2 o de N2.

Método de eliminación de espumas Se hace necesaria la eliminación de espumas durante el proceso de fermentación porque alteran la transferencia de masa entre la fase líquida y la gaseosa de la parte superior del recipiente. El método para el control de espumas se basa, por un lado, en la adición controlada de antiespumantes y, por otro lado, en la detección de estas espumas mediante sensores específicos y su eliminación mediante vacío. Geometría de un reactor y selección del agitador Geometría del reactor Sabiendo que la altura HL es la altura de líquido dentro del recipiente y que DT es el diámetro total, la relación geométrica (HL / DT) habitual en un biorreactor es la siguiente: s Cultivo celular: desde 1 – 1,5 hasta 1 s Microbiológico: desde 2 – 2, 5 hasta 1

Figura 4. Fermentador, exterior e interior.

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FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Figura 5. Turbina Rushton (izquierda) y hélice marina (derecha).

El recipiente destinado al crecimiento celular debe disponer de un diseño que sea completamente drenable. Por ese motivo, la configuración es cilíndrica vertical, con fondos tori-esféricos. Normalmente se trata de fondos tipo Klöpper. Materiales y acabados Los materiales empleados en su construcción deben ser no reactivos y resistentes a la esterilización y los reactivos de limpieza. Los más habituales son aceros inoxidables de alta calidad. Para las partes en contacto con producto, se emplea desde AISI-316L hasta Hastelloy. Para el resto de partes, como patas, camisa de refrigeración o cobertura final del aislamiento, se suele utilizar acero inoxidable AISI 304. Deben presentar un acabado, tanto interior como exterior, que evite la acumulación de partículas. Por tanto, es habitual que estos equipos dispongan de acabados exteriores matizados o pulidos mecánicos (GR-180 a GR-320), incluidos los cordones de soldadura. Interiormente, el acabado superficial habitual consta de un pulido mecánico con rugosidad media Ra menor de 0,5 micras. Este pulido mecánico se ve sustituido a menudo por un electropulido que mejora la rugosidad máxima (Rmax), disminuyendo las distancias máximas entre valles y crestas. Cuanto mejor sea el acabado superficial del recipiente, más fácil será mantener las condiciones de esterilidad. Selección del agitador Para la selección del tamaño del agitador deben tenerse en cuenta varios factores. Por un lado, la relación geométrica entre el tamaño del agitador y el del biorreactor y, por otro lado, la relación entre el tamaño de la pala del agitador y la eficiencia de la mezcla. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Si estudiamos la geometría del impulsor, siendo Di el diámetro de pala del impulsor, la relación (Di / DT) habitual en un biorreactor es la siguiente: s Cultivo celular: de 0,5 a 0,6 s Microbiológico: de 0,3 a 0,4 Asimismo, en la selección del tamaño de pala también debe tenerse en cuenta que

agitadores con el mismo diámetro de pala tienen la misma eficiencia, es decir, mismo tiempo de mezcla para conseguir un grado concreto de homogeneidad con el mismo volumen. Por tanto, a mayor diámetro de pala, menor tiempo de mezcla para el mismo volumen. Los impulsores de los agitadores pueden

Figura 6. Patrón de flujo sin deflectores (izq.) y patrón de flujo con deflectores (dcha.).

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TECNOLOGÍA DE LABORATORIO mediante un PLC, que deberá ser cualificable según CFR21, y que de acuerdo con las guías GAMP, recogerá en tiempo real las medidas de los distintos instrumentos ubicados en línea y gestionará el funcionamiento.

Reactor.

ser principalmente de dos tipos: s Flujo radial, como la turbina Rushton s Flujo axial, como las hélices marinas De los dos tipos empleados, los más habituales son los de tipo axial por las siguientes razones: s Posibilidad de montaje tanto en fondo superior como inferior s Bajo poder de cizalladura de las paredes celulares s Fácil drenabilidad Para que los patrones de flujo en el interior de los biorreactores o fermentadores permitan la homogeneidad del contenido, se hace necesaria en algunos casos la instalación de bafles o deflectores en la pared interna del recipiente. Estos deflectores crean las turbulencias necesarias para la correcta mezcla. Sin embargo, es muy importante que estos dispositivos puedan limpiarse correctamente para que no provoquen un problema de contaminación. Ubicación del agitador La ubicación del agitador en un fermentador puede ser tanto en el fondo superior como en el fondo inferior. La instalación del agitador mecánico centrado en el fondo superior presenta ventajas a la hora del funcionamiento del cierre mecánico, que no exige ser lubricado, y también ventajas en su limpieza. Sin embargo, como ya hemos visto, puede hacer necesaria la instalación de deflectores para mejorar el flujo. La ubicación del agitador mecánico descentrado en el fondo inferior permite que el 58

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tanque pueda prescindir de los deflectores. Sin embargo, complica su funcionamiento, pues precisa lubricación del cierre con un líquido que, además, entrará en contacto directo con el producto y también limitaciones de limpieza. Una alternativa a los agitadores mecánicos descentrados en fondo inferior, son los agitadores magnéticos descentrados en fondo inferior. Por su concepción, no presentan las desventajas de los mecánicos, sin embargo, tienen limitaciones en cuanto a las características del producto a mezclar, sobre todo en relación con la densidad, viscosidad máxima, volumen y presencia de sólidos en suspensión. Selección y diseño de los accesorios La selección del resto de elementos que forman parte de un biorreactor o fermentador deberán respetar las mismas premisas de durabilidad y fácil limpieza que hemos visto hasta ahora. Tanto las válvulas en contacto directo con el producto, como las tomamuestras, los instrumentos y los accesorios, deberán respetar la selección de materiales y acabados establecida en el caso del recipiente y del agitador. Las válvulas en contacto directo con el producto empleadas serán fundamentalmente de diafragma, resistente a los ciclos de esterilización. Asimismo, las tomamuestras deberán permitir su total esterilización previa a la propia toma de muestra. El control del proceso se llevará a cabo

CIP & SIP Cleaning In Place La limpieza de un fermentador (CIP) tras su uso se lleva a cabo mediante una bola o cabezal de limpieza. El dimensionamiento de este dispositivo debe garantizar que su alcance llegue al 100% de la superficie interior del depósito. Para ello, el caudal y la presión del agua de alimentación deben ser verificados y adecuados al tipo de cabezal seleccionado (fijo, rotativo, etc…). En grandes fermentadores con deflectores, puede ser necesaria la instalación de más de un cabezal, para asegurar el rociado total. Para alimentar el cabezal de limpieza se utiliza un sistema de bombeo en recirculación, que puede incluir la adición de agentes de limpieza específicos. La receta de la limpieza depende en cada caso del bioproceso realizado y la geometría del recipiente. Sterilisation In Place La esterilización en un fermentador es necesaria en varias fases del bioproceso. En concreto se utiliza para: s Asegurar que sólo nuestro producto está presente en el medio de producción s Proteger el producto durante el proceso s Proteger el producto después del proceso s Proteger al paciente El tipo de esterilización más frecuente se lleva a cabo mediante vapor puro. Para verificar que la esterilización ha sido efectiva, deberán controlarse la temperatura y el tiempo, como parámetros físicos, así como factores biológicos como el bioburden presenta antes de la esterilización (N0) o el tiempo en minutos requerido a una temperatura T para lograr un 90% de reducción de la población de microorganismos, también conocido como DT, siendo T normalmente 121,1ºC. Para conseguir los objetivos de la esterilización en sus diferentes aplicaciones, será imprescindible que el sistema permita esterilizaciones independientes de los distintos elementos que componen el sistema: s Recipiente s Cierre mecánico del agitador s Filtros de venteo FARMESPAÑA INDUSTRIAL

s Filtros de aireación s Sistemas de dosificación Optimización de costes de producción El diseño final del equipo debe ser versátil para la aplicación en diversas modalidades de procesos, de tal forma que, las operaciones a llevar a cabo durante el funcionamiento, recolección, limpieza y mantenimiento sean las mínimas. De esta manera, se conseguirá minimizar el tiempo para cada etapa del ciclo. El equipo debe estar diseñado para que el consumo de energía sea lo más bajo posible, disminuyendo así los gastos de producción. Los materiales seleccionados deberán ser los adecuados para que los resultados sean satisfactorios, pero sin caer en aspectos superfluos que puedan incluso complicar las tareas de limpieza y desinfección.

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FARMESPAÑA INDUSTRIAL

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TECNOLOGÍA DE LABORATORIOS

Javier Luzarraga Vilalta, Cryovac S.L. [email protected]

Dentro del sector farmacéutico, la criogenia tiene diversas aplicaciones. Algunos ejemplos son la pulverización y peletización de medicamentos, la conservación y almacenamiento de muestras biológicas y el uso general en procesos de fabricación para producir enfriamiento y congelación rápida. Además es una tecnología ampliamente empleada en salas limpias. No obstante, es un campo que puede resultar técnicamente complicado y es importante tener el conocimiento adecuado para poder aprovechar la tecnología de manera eficaz y evitar la pérdida innecesaria de producto criogénico que, al final, es una pérdida económica para el usuario.

Equipos criogénicos eficientes

E

l desafío más grande de la criogenia es la dificultad de su utilización con eficacia, dado que se encuentra en un medio hostil para su estabilidad. Los productos criogénicos que vienen del aire (nitrógeno líquido, oxígeno líquido y argón líquido) tienen puntos de ebullición de entre -183 y -196 °C. El helio líquido es aún más frío con una temperatura típica de tan solo -269 ° C. Muchas aplicaciones prácticas requieren que el producto sea líquido en el momento de uso. Por lo tanto, es imprescindible que el producto entregado en fase líquida se mantenga en esta fase durante el almacenaje y transferencia hasta el lugar de utilización. Si, durante estos procesos, el producto recibe un flujo de calor excesivo, se convertirá en gas. El factor de expansión de volumen entre líquido y gas es grande, típicamente del orden de 700 o 800 veces. No obstante, los volúmenes de los depósitos de almacenaje y líneas de transferencia

son fijos. Por lo tanto, hay un aumento de presión. Sin dispositivos de alivio, este aumento de presión con seguridad llegaría a provocar una explosión. Afortunadamente, la ley y la buena práctica obligan a la instalación de válvulas de seguridad para evitar esta eventualidad. Sin embargo, todo el gas venteado por estas válvulas son pérdidas para el usuario. Al diseñar un depósito de almacenaje criogénico eficiente o una línea de transferencia criogénica, la preocupación principal debe ser la reducción de flujos térmicos entre el exterior y el producto. Existen tres mecanismos de transferencia térmica: la conducción, la convección y la radiación. Cualquier dispositivo que no tome en cuenta cada uno de estos mecanismos no será capaz de contener un producto criogénico durante un plazo de tiempo superior a unas pocas horas. A continuación se explicarán los tres mecanismos y las medidas que se

Figura 1. Unión alargada de una línea de transferencia criogénica.

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puede tomar para reducirlos al mínimo. Conducción La conducción térmica entre el exterior y el producto ocurre por transferencia de calor por medio de los materiales sólidos que unen las dos zonas. La magnitud del flujo depende de cuatro factores: s Los materiales de la unión s La superficie de las secciones de transferencia s La diferencia de temperatura entre las dos zonas s La distancia entre las zonas Por motivos que se aclararán más adelante, no es conveniente que un depósito, o línea, que contiene un producto criogénico esté directamente en contacto con el aire exterior. Por tanto, estos equipos normalmente tienen una doble pared. En el caso de un depósito, hay una cámara interior dentro de una cámara exterior de mayor volumen. La conducción es por medio de los soportes entre las dos cámaras y las paredes de los tubos que entran y salen de la cámara interior. De manera parecida, en el caso de una línea de transferencia, hay dos tubos concéntricos de diámetros diferentes. La conducción es por los separadores entre los tubos y las paredes de los elementos que forman las uniones entre líneas. De acuerdo con la lista de factores, se puede plantear varias estrategias para reducir la transferencia térmica por conducción: s Usar materiales con baja conductividad térmica. También tienen que ser mateFARMESPAÑA INDUSTRIAL

riales compatibles con temperaturas criogénicas que se puede montar fácilmente manteniendo la estanqueidad. s Usar elementos que tienen una sección de poca superficie. Por ejemplo, en los soportes de los depósitos, usar solamente la sección necesaria para sujetar el peso de la cámara interior. s Reducir el cambio de temperatura. Esta solución no es muy práctica, ya que el producto tiene una temperatura fija y la temperatura exterior también suele ser controlada. s Aumentar la distancia entre las zonas de alta y baja temperatura alargando los elementos que participan en la transferencia por conducción. Figura 1 muestra la sección de una unión entre líneas de transferencia. Alargando la unión, el calor tiene que seguir un recorrido más largo indicado por las flechas rojas para llegar al producto, reduciendo la conducción. Convección La convección ocurre cuando hay transferencia de calor entre el exterior y el producto por medio de la circulación del fluido que se encuentra entre los dos. Depende de los siguientes factores: s El fluido s La superficie en contacto con el fluido s La diferencia de temperatura entre las dos zonas Si los depósitos y las líneas tuvieran una sola pared, el material en contacto con el producto criogénico también estaría en contacto con el aire exterior. Conducción hacia el producto enfriaría la pared exterior pero la convección del aire exterior volvería a calentarla. Otra vez este calor se transferiría al producto por conducción y el proceso se repetiría, produciendo una gasificación muy elevada. Por lo tanto se emplea el diseño de doble pared anteriormente mencionado. Sigue habiendo convección en el fluido entre las cámaras o tubos pero la ventaja es que, en un espacio cerrado, se puede introducir un fluido que no sea aire. Estudiando la lista de factores que afectan la convección, está claro que cambiando el fluido es la manera principal de reducir este mecanismo porque ya se ha establecido que no es práctico cambiar temperaturas y la única manera de reducir la superficie en contacto con el fluido es disminuyendo la distancia o “luz” entre las dos cámaras o tubos. Normalmente, por economía de materiales, estas distancias ya son pequeñas FARMESPAÑA INDUSTRIAL

 AL DISEÑAR UN DEPÓSITO DE ALMACENAJE CRIOGÉNICO EFICIENTE O UNA LÍNEA DE TRANSFERENCIA CRIOGÉNICA, LA PREOCUPACIÓN PRINCIPAL DEBE SER LA REDUCCIÓN DE FLUJOS TÉRMICOS ENTRE EL EXTERIOR Y EL PRODUCTO

y reduciendo la distancia más aumenta el riesgo de contacto y, por tanto, conducción entre el exterior y el interior. Hay muchos fluidos que producen menos convección que el aire pero el mejor de todos es la ausencia de todo fluido: el vacío. El desafío más grande del vacío no es como hacerlo sino como mantenerlo. Con una combinación adecuada de bombas es relativamente sencillo llegar a un nivel de vacío de 10-6 mbar o mejor pero, una vez obtenido, la gasificación de las superficies dentro de la cámara de vacío empieza a reducir el vacío en seguida, aumentando la convección. Obviamente, se podría instalar bombas de vacío con los equipos criogénicos para realizar un “vacío dinámico” en continuo pero no resulta económicamente viable porque las bombas son relativamente caras y precisan mantenimiento y un consumo constante de electricidad. Afortunadamente, con una correcta elección de materiales y procedimientos de vacío y limpieza, es posible realizar un “vacío estático” que garantiza un bajo nivel de convección durante más que cinco años sin la necesidad de recuperación de vacío.

Figura 2. Líneas de transferencia criogénica aislada al vacío.

Radiación La radiación es, tal vez, el mecanismo más difícil de imaginar. En realidad, todos los objetos emiten calor por radiación, in-

dependientemente de su entorno. Por ejemplo, el sol produce calor que llega a la tierra por radiación, a pesar del gran vacío que existe entre los dos. La energía radiada por un objeto depende de tres factores: s Su emisividad s Su temperatura s La superficie de la cara que radia La radiación es un peligro para los equipos criogénicos, porque existe un desequilibrio entre la radiación que la cámara del producto recibe y la radiación que emite. La superficie interior de la cámara exterior está a temperatura ambiente y radia calor hacia la superficie exterior de la cámara del producto. Este objeto está a una temperatura de unos -190 °C y radia calor en la otra dirección pero, gracias a las leyes de la física, recibe aproximadamente 200 veces más calor que emite. Obviamente, sin medidas apropiadas, este calor produciría una gasificación muy elevada del producto. Aparte de la temperatura y superficie de las caras que radian, que son difíciles de cambiar, la lista de factores ofrece una posibilidad de reducir la radiación por medio de la emisividad. Este factor es simplemente un número entre 0 y 1 que califica la habilidad que una superficie tiene de radiar. Depende mucho del acabado, ya que una superficie rugosa y negra tiene una emisividad cerca de 1, mientras una superficie lisa y brillante tiene una emisividad cerca de 0. No obstante, por mucho que se pulan las superficies, la radiación sigue siendo grande en comparación con los otros mecanismos así que hace falta un añadido más que viene en la forma de un manta especial denominado “superaislamiento”. Un superaislamiento consiste en una serie de capas finas que alternan entre reflectante y aislante. Cada capa reflectante actúa como un pequeño espejo que reflexiona la radiación, dejando en la mitad el calor que llega al producto. Con una manta de varias capas, solamente llega una pequeña fracción de la radiación, reduciendo gasificación y ahorrando producto. Alternativas Puesto que el objetivo de un recipiente criogénico es almacenar el producto durante un periodo extendido de tiempo, no queda más remedio que tomar las medidas mencionadas anteriormente para minimizar la transferencia de calor y gasificación. De lo contrario, se vería un consumo muy elevado de producto. No obstante, NOVIEMBRE/DICIEMBRE13

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TECNOLOGÍA DE LABORATORIOS

Figura 3. Un superaislamiento.

cuando se tratan de líneas criogénicas, por asuntos económicos, algunos usuarios prefieren emplear la solución más tradicional de aislamiento por espuma. Es cierto que algunas espumas tienen coeficientes de conducción térmica bajas y su estructura celular sirve para reducir la convección. Por tanto, a continuación se realizará un comparativo entre los dos métodos para analizar cuál resulta más económico a corto, medio y largo plazo. En España, la mayoría de las instalaciones de líneas criogénicas son para nitrógeno líquido, tienen aproximadamente 30m de longitud,el diámetro interior del tubo interior es 1/2” (16mm) y el diámetro exterior del tubo exterior es 2” (60mm) así que se propondrá dos instalaciones de estas características. La primera instalación consiste en líneas de transferencia criogénica del diseño actual, aisladas al vacío con superaislamiento. Está demostrado que el flujo térmico generado por los tres mecanismos en estas líneas es 0,45 W/m. Por lo tanto, en la instalación de 30 m, el flujo total es 13,5 W. Por día, el calentamiento del producto es 1.166 kJ, suficiente para gasificar un máximo de 6 litros de nitrógeno líquido, según el uso de las líneas. Ahora planteamos la segunda instalación que consiste en líneas aisladas por una espuma de baja conductividad con un recubrimiento exterior de aluminio. El flujo térmico generado 62

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 LA CONDUCCIÓN, LA CONVECCIÓN Y LA RADIACIÓN TRABAJAN JUNTOS PARA TRANSFERIR CALOR DESDE EL EXTERIOR HASTA EL PRODUCTO CRIOGÉNICO, CAUSANDO GASIFICACIÓN Y DESAPROVECHAMIENTO DEL PRODUCTO LO QUE SE TRADUCE EN PÉRDIDA ECONÓMICA

por los tres mecanismos con este diseño de línea es 11,92 W/m o 357,6 W para la instalación entera. El calentamiento del producto por día es 30.897 kJ que es capaz de gasificar 156 litros de nitrógeno líquido. La diferencia entre las dos instalaciones queda en evidencia, la instalación de líneas criogénicas siendo 26 veces más eficiente de la instalación con espuma. Según el uso de las líneas y el precio del producto, en nuestra experiencia, la inversión económica adicional que las líneas criogénicas precisan suele amortizarse en un plazo de entre 1 y 2 años. Las señales de una instalación criogénica ineficiente son las siguientes: s Venteo de gas - El flujo de calor al producto desde el exterior provoca gasificación que aumenta la presión dentro de la instalación. Para mantener las condiciones de seguridad, se ventea el gas por las válvulas de seguridad para

evitar una sobrepresión. Por otro lado, si la instalación tiene un separador de fases, el gas saldrá por el venteo del separador para mantener la línea llena de líquido. Es normal que estos dispositivos venteen periódicamente durante unos pocos segundos. No obstante, un venteo continuo y prolongado puede indicar una instalación ineficiente. s Consumo elevado - El resultado lógico de una gasificación elevada que provoca el venteo de un gran volumen de producto es que se consume más producto. s Condensación - Si los tres mecanismos de transferencia de calor están en operación, hay un flujo de calor desde el exterior hasta el interior. Este flujo no solamente calienta el producto sino enfría la cámara (o tubo) exterior, ya que la energía térmica se conserva. Si el enfriamiento lleva la temperatura por debajo del punto de rocío (según las condiciones atmosféricas), puede formar condensación sobre las superficies exteriores. s Hielo - En un caso más serio de la señal anterior, si la temperatura exterior disminuye hasta 0 °C, el vapor de agua en el aire puede llegar a congelarse en la superficie exterior, formando hielo. Es importante notar que es normal observar hielo en ciertos lugares, como las válvulas de salida de líquido de un depósito criogénico porque no suelen llevar aislamiento. No obstante, hielo en un lugar que debe estar aislado puede ser motivo de preocupación y, aún en las válvulas, conviene valorar la posibilidad de aislamiento para minimizar sus pérdidas. En resumen, la eficiencia es una consideración muy importante en cualquier instalación criogénica. La conducción, la convección y la radiación trabajan juntos para transferir calor desde el exterior hasta el producto criogénico, causando gasificación y desaprovechamiento del producto lo que se traduce en pérdida económica. Existen métodos para reducir cada uno de los mecanismos al mínimo que, al incorporar en depósitos y líneas de transferencia, producen ahorros importantes en producto lo que se traduce directamente en economía. Cryovac está especializada en este campo y realizamos estudios gratuitos de instalaciones criogénicas con objeto de localizar deficiencias y promover soluciones para obtener estos ahorros económicos, que en si mismos, amortizan en muy poco tiempo la mejora introducida  FARMESPAÑA INDUSTRIAL

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lifescienceslab LIFE SCIENCES LAB, Suplemento de Investigación, Analítica, Diagnóstico y Control en el Laboratorio, es una publicación de la editorial Omnimedia

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SX-140-R, Máquina de sobremesa para el cerrado automático de frascos La máquina que le presentamos es una cerradora de sobremesa, para trabajar todas las formas de viales y frascos en vidrio, plástico o bien metal, para el acondicionado automático de todo tipo de cierres, tales como: t
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uph. Su diseño ha sido realizado conforme a las normas cGMP y de la US-FDA en especial correspondencia con las exigencias de la industria farmacéutica, biotecnológica, cosmética, química e industrias afines. Rendimiento hasta 1.500 uph. La estación de cerrado está equipada con un cabezal a rosca neumático o con un cabezal servo accionado para cierres a rosca difíciles. La alimentación de los diferentes tipos de cierres se lleva a cabo manualmente,

El Tribunal Superior de Pekín emite su fallo a favor de Merck Millipore en la causa por infracción de patente Merck Millipore, la división de Ciencias biológicas de Merck, anunció que el Tribunal Superior de Pekín (Pekín, China) ha ratificado la decisión del tribunal de primera instancia contra RephiLe Bioscience por la copia y venta de cartuchos purificadores para sistemas de agua de laboratorio, en violación de las patentes de propiedad de Merck Millipore. Los productos imputados de RephiLe están dentro del alcance de la protección de la patente de Merck Millipore. La decisión confirma el mandato permanente contra la empresa RephiLe que la insta a cesar de fabricar, vender y ofrecer para la venta los productos en infracción. La decisión confirmó también una indemnización por daños y perjuicios a favor de Merck Millipore, que originalmente estableció el tribunal de primera instancia. “Estamos satisfechos con la sentencia que se dictó en esta causa,” observó Bernard Arend, Vicepresidente de Lab Water Business de

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Merck Millipore. “Que las autoridades chinas y el sistema jurídico chino reconozcan la importancia de los derechos de propiedad intelectual tanto para las compañías extranjeras que operan en el país como para las compañías nacionales chinas que operan globalmente es un indicador muy positivo. Año tras año invertimos millones de dólares en investigación con el objeto de crear una cartera de productos de calidad superior a los de nuestros competidores. Además invertimos una cantidad significativa de dinero para patentar muchas de las invenciones incorporadas en esos productos. Seguiremos protegiendo nuestras patentes en forma activa.” Merck Millipore se reserva el derecho de tomar medidas contra cualquier distribuidor de los productos de RephiLe que siga suministrando los productos en infracción comprendidos por esta sentencia en cualquier parte del mundo según lo permitido por la ley.

opcionalmente este proceso se puede automatizar mediante un alimentador vibrador.

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Biolatam cuenta con seis ofertas para acoger la edición de 2015 La primera edición de Biolatam, la gran cita de la biotecnología global con intereses en Latinoamérica, se clausuró ayer en Bogotá (Colombia) con cifras importantes para su consolidación, ya en esta primera edición. Hasta seis países del área latinoamericana (Brasil, México, Costa Rica, Uruguay, Chile y la propia Colombia) han mostrado interés en albergar la sede para el evento en 2015, la siguiente edición a celebrar en América Latina. Previamente, en el marco de Biospain 2014, que se celebrara del 24 al 26 de septiembre de 2014 en Santiago de Compostela (Galicia) tendrá lugar Biolatam Showcase, que acercará la biotecnología latinoamericana a España. Biolatam (www.biolatam. org), organizado por la Asociación Española de Bioempresas "4&#*0
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ha contado con el apoyo institucional de la Cámara de Comercio de Bogotá, iNNpulsa, la Alcaldía Mayor de Bogotá (Secretaría de Desarrollo Económico) y la Gobernación de Cundinamarca (Secretaría de $JFODJB
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Se han registrado unas 850 reuniones formales de desarrollo de negocio gracias al software facilitado por la organización, aunque ha habido un número mayor por los encuentros informales. En el transcurso del evento también se han hecho públicos numerosos acuerdos de colaboración. Este evento, que se ha celebrado el 9 y el 10 de diciembre en la capital colombiana gracias a la coorganización del mismo por parte de la Asociación Española de Bioempresas (ASE#*0
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DPOtado con la presencia de 118 empresas colombianas (41,1%), 74 empresas españolas (24%) y delegaciones importantes de Estados Unidos (6,6%), Brasil (4,5%) y Chile (4,2%) y de otros DPNP
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Alemania, Reino Unido y Holanda, entre muchos más. En total, Biolatam ha contado con la presencia de 700 representantes de 29 países, con 298 empresas que traen 450 delegados, atraídos principalmente por la posibilidad de realizar reuniones de desarrollo de negocio y por el panel de expertos y conferencias que han tenido lugar durante los dos días. FARMESPAÑA INDUSTRIAL

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Electroforesis capilar en el análisis de proteínas con interés biofarmacéutico sss%LDESARROLLODELASTÏCNICASDEINGENIERÓAGENÏTICAYLASTECNOLOGÓASDE HIBRIDOMASHANPERMITIDOALAINDUSTRIAFARMACÏUTICAELDESARROLLODEPROTEÓNAS YANTICUERPOSMONOCLONALESPARASUUSOTERAPÏUTICO,APRODUCCIØNDEESTOS FÉRMACOS CONOCIDOSCOMOproductos biofarmacéuticos REQUIERENUEVASTÏCNICASANALÓTICASPARAELCONTROLDELASDIFERENTESETAPASDESUFABRICACIØN

José Carlos Diez-Masa. Instituto de Química Orgánica General (CSIC)

La electroforesis capilar es una técnica analítica especialmente adecuada para el análisis de proteínas, que empieza a jugar un papel importante en el control de procesos y en el laboratorio de control de calidad de productos biofarcaéuticos. En este artículo se presentan los fundamentos de la electroforesis capilar y se describen sus diferentes modos utilizados para análisis de proteínas, ilustrándolos con algunos ejemplos de sus aplicaciones en el campo de las proteínas con interés biofarmaceútico. Electroforesis capilar La electroforesis capilar es una técnica analítica de separación que se basa en la diferente velocidad de desplazamiento que tienen las distintas proteínas en el seno de un medio líquido, contenido en un tubo capilar, al someterlas a la acción de FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Figura 1. Elementos esenciales de un instrumento de electroforesis capilar.

un campo eléctrico. Los elementos esenciales de un instrumento de electroforesis capilar se muestran en la Figura 1. La separación se lleva a cabo en un tubo capilar (diámetro interno, d.i., 10 - 75 μm, longitud 20 - 100 cm), generalmente hecho de sílice fundida, que se llena con el tampón que constituye el medio de separación (BGE) a partir de los viales situados en los extremos del capilar. La muestra, contenida en otro vial, se introduce por uno de los extremos del capilar reemplazando en el momento de la inyección uno

de los viales de tampón por el vial de muestra y aplicando en él una pequeña sobrepresión o un pequeño voltaje. El campo eléctrico necesario para llevar a cabo la separación se consigue conectando una fuente de alimentación de alto voltaje (10.000 - 30.000 voltios, corrientes de 5 - 100 microamperios) a los extremos del capilar de separación a través de los viales de tampón. La monitorización de la separación se lleva a cabo en columna, es decir colocando un detector en un punto del capilar de análisis situado generalmente antes del

extremo de salida de éste. En los instrumentos comerciales, un ordenador se encarga del control de la instrumentación y de la adquisición y tratamiento de los datos suministrados por el detector. Algunas de las principales características de esta técnica son: 1. Elevada rapidez de análisis. Los tiempos de separación son generalmente de varias decenas de minutos. 2. Elevada eficacia de separación. En los análisis de proteínas suelen obtenerse eficacias en torno a los 10.000-100.000 platos teóricos por metro de columna, dependiendo de la proteína a analizar y de las condiciones de separación. 3. Pequeños volúmenes de muestra. En cada separación de utilizan unos pocos (10 – 50) nanolitros de muestra. 4. La total automatización del análisis. Los instrumentos de electroforesis capilar permiten llevar a cabo los análisis sin la constante atención del operador. El análisis de proteínas por electroforesis capilar se puede llevar a cabo utilizando tres modos diferentes: electroforesis capilar en zona libre, electroforesis capilar en geles e isoelectroenfoque capilar, que respectivamente permiten realizar la separación de las proteínas en NOVIEMBRE/DICIEMBRE12

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base a sus diferencias en carga eléctrica, en tamaño molecular y en punto isoeléctrico. Separación de proteínas en zona libre En este modo de separación, el capilar contiene sólo un tampón que permite fijar el pH del medio de separación y, por tanto, la carga eléctrica global de las proteínas. Al aplicar el campo eléctrico, cada proteína se moverá a una velocidad diferente dependiendo de su carga global. La Figura 2 esquematiza los fenómenos que ocurren en el interior del capilar durante la separación. Las proteínas, en el ejemplo una con carga global positiva y otra con carga global negativa, se mueven debido a dos fenómenos que tiene lugar simultáneamente: 1) el desplazamiento que sufre la proteína debido al campo eléctrico, y que depende de una propiedad de la proteína que se denomina movilidad electroforética, y 2) al desplazamiento global del tampón en el interior del capilar, el denominado flujo electroosmótico, que puede expresarse cuantitativamente mediante la movilidad electroosmótica. El flujo electroosmótico se origina

Figura 2. Fenómenos que ocurren en el interior del capilar durante la separación y controlan el desplazamiento de las proteínas. El círculo con signo + representa una proteína con carga eléctrica global positiva y el círculo con signo –, una con carga eléctrica global negativa. μ ef representa la movilidad electroforética de la proteína y μ representa la movilidad electroosmótica del tampón. Se esquematizan también la superficie interna del capilar, con sus cargas negativas, y la doble capa eléctrica formada sobre esta superficie interna.

como consecuencia de la interacción entre los cationes del tampón de separación y los iones negativos que existen en la superficie interna del capilar de sílice fundida en contacto con el tampón, lo que origina una ligera acumulación de cationes en la zona próxima a la pared del capilar (doble capa eléctrica). En presencia de campo eléctrico, este exceso de cationes es atraído hacia el cátodo y arrastran con ellos a las moléculas de agua que los solvatan, originando el desplazamiento de todo el líquido contenido en el capilar hacia el cátodo. La velocidad y el sentido del desplazamiento efectivo de las proteínas vienen determinados

por la movilidad aparente de éstas, que es la suma algebraica de la movilidad electroforética y la movilidad electroosmótica. En la separación de proteínas, la movilidad electroforética de éstas es generalmente mayor que la movilidad electroosmítica del medio de separación, por lo que la velocidad de desplazamiento de las proteínas se verá considerablemente afectada (incrementada o disminuida) por la movilidad electroosmótica del tampón. Durante la separación de proteínas en zona libre, si no se toman precauciones especiales, éstas pueden adsorberse sobre la pared interior del capilar, lo que conduce a una

Figura 3. Electroforegrama del patrón europeo (PBR lote 3) para eritropoyetina. Condiciones analíticas: capilar de sílice fundida no recubierto, longitud 100 cm, d.i. 50 μm; tampón de separación: 0,01 M tricina, 0,01 M acetato sódico, 7 M urea y 2,5 mM 1,4-diamino butano; temperatura separación 25ºC; voltaje de separación 15 kV; detección UV 214 nm. (Tomada de prospecto de la EDQM para eritropoyetina lote 3, con autorización).

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mala separación de los componentes de la muestra, falta de repetibilidad en los análisis y bajas recuperaciones. Esta adsorción se debe a la interacción de las cargas negativas en la superficie del capilar con los aminoácidos cargados positivamente de la cadena polipeptídica de la proteína. Se han desarrollado diferentes estrategias para evitar esta adsorción. Uno de los procedimientos más efectivos es la adición al tampón de separación de sustancias orgánicas cargadas positivamente que puedan fijarse sobre la pared del capilar impidiendo la adsorción de las proteínas. Las aminas catiónicas divalentes, tales como 1,4-diaminobutano, 1,5-diaminopentano o 1,3-diaminopropano, se emplean en múltiples métodos de separación de proteínas para conseguir buenas separaciones. Así por ejemplo, utilizando un tampón de separación conteniendo entre otros componentes 1,4-diaminobutano, se ha conseguido la separación de diferentes isoformas de eritropoyetina recombinante (rh-EPO) (Figura 3) [1] en un método aprobado por la Farmacopea Europea como parte del ensayo de identificación de esta proteína biofarmacéutca. Este tipo de aditivos ha sido también utilizado en el análisis otras proteínas recombinantes tales como el Factor VIIa [2] y el factor estimulante de las colonias de granulocitos (rh-GCSF) [3]. Algunos polímeros hidrófilos, tales como polibreno [4] o derivados de poliacrilamida [5], se han utilizado también como aditivos al tampón para separación de rhEPO [6,7] en medios de separación que permiten el acoplamiento de la electroforesis capilar con la espectrometría de masas. Además de la elevada eficacia y resolución que estas sustancias proporcionan en la separación de proteínas, los FARMESPAÑA INDUSTRIAL

métodos electroforéticos que los emplean tienen la ventaja de la facilidad de su puesta a punto, ya que basta con disolver estos aditivos en el tampón de separación para disminuir la adsorción de las proteínas durante el análisis. Separación de proteínas por tamaño molecular Este modo de electroforesis capilar está sustituyendo a algunos métodos de dodecil sulfato sódico–electroforesis en geles de poliacrilamida (SDS-PAGE) en muchos laboratorios para el control de calidad de productos biofarmacéuticos. Los tampones de separación utilizados hoy en día en este modo de electroforesis capilar contienen, además de las sustancias para control de pH, un polímero hidrófilo, tal como polivinil alcohol, óxido de polietileno o diferentes derivados de celulosa. La función de este polímero es la formación de redes poliméricas que, debido a las interacciones de las cadenas del polímero en solución, permiten la separación de proteínas por tamaño. Para la preparación de este medio basta con disolver el polímero a una determinada concentración en el tampón. Esto facilita enormemente el desarrollo de los métodos analíticos y la repetibilidad del análisis, ya que el medio de separación puede ser regenerado dentro del capilar después de cada análisis. Este modo de separación requiere, en la mayoría de los casos, el uso de capilares recubiertos interiormente con un polímero unido a la pared del capilar de forma permanente (unión covalente). De esta forma, se disminuye o anula el flujo electroosmótico del capilar y se mejora la resolución de las proteínas. Al igual que en las técnicas de SDS-PAGE, las proteínas deben estar complejadas con FARMESPAÑA INDUSTRIAL

Figura 4. Separación por tamaño molecular de muestras de un anticuerpo monoclonal reducido, alquilado con diferentes agentes de alquilación y derivatizado con una sustancia fluorescente. NGHC cadena pesada no glicosilada, LC cadena ligera, HC cadena pesada; IAA acido iodoacético, IAM iodoacetamida. Condiciones analíticas: capilares de sílice fundida no recubiertos, longitud 30 cm, d.i. 50 mm; tampón de separación: Bio-Rad SDS; temperatura de separación 20ºC; voltaje de separación 18 kV; detección por fluorescencia inducida por láser: argón ionizado 3,5 mW, excitación 488 nm, emisión 560 nm (Tomada de O. Salas-Solano, B. Tomlinson, S. Du, M. Parker, A. Strahan, S. Ma, Anal. Chem. 78 (2006) 6583, con autorización) © 2006 American Chemical Society.

un tensioactivo. Para ello, es necesario desnaturalizar previamente las proteínas calendándolas (normalmente a 90ºC durante 5 min) en una solución de un agente reductor de puentes disulfuro (mercaptoetanol o ditiotreitol son usados frecuentemente). El tensioactivo más empleado en este modo de separación es el SDS, que confiere a todas las proteínas la misma relación carga/masa independientemente de la longitud de su cadena polipeptídica. Este modo de electroforesis capilar, además de su uso para obtener información sobre la masa molecular de las proteínas [8], ha sido empleado para el análisis de bajas concentraciones de cadenas pesadas desglicosiladas (Figura 4) y otras alteraciones sufridas por los anticuerpos monoclonales durante su producción por métodos recombinantes [9]. Un estudio colaborativo ha demostrado

la utilidad de un método comercial de electrofororesis capilar basado en este modo de separación para el control de calidad de anticuerpos monoclonales recombinantes [10]. Un método de electroforesis capilar que termite separar las proteínas por tamaño en tiempos de análisis muy cortos (menos de 5 min), ha sido desarrollado para el control de procesos en el cultivo de hibridomas y en la purificación de los anticuerpos obtenidos [11]. Separación de proteínas por punto isoeléctrico Las técnicas de isolectroenfoque en geles de poliacrilamida son técnicas de separación clásicas ampliamente empleadas en los laboratorios de control de calidad del sector biofarmaceútico para caracterizar proteínas. En estas técnicas se lleva cabo la separación de las proteínas en función de su punto isoeléctrico en un gradiente

de pH formado a lo largo del gel por medio de anfolitos. La separación de proteínas por punto isoeléctrico se puede realizar también en formato capilar. El modo de isoelectroenfoque capilar combina las ventajas del alto poder de resolución del isoelectroenfoque en geles con la velocidad, eficacia y automatización de la electroforesis capilar. En isoelectroenfoque capilar las proteínas se separan también en un gradiente de pH formado por los anfolitos en el interior del capilar. Los anfolitos son sustancias anfóteras (generalmente ácidos poliaminocarboxílicos) que bajo la acción del campo eléctrico son capaces de distribuirse a lo largo del capilar, estableciendo un gradiente de pH en su interior. En este gradiente de pH, las proteínas de la muestra migran hasta que alcanzan una región del capilar en la que el pH es igual a su NOVIEMBRE/DICIEMBRE12

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pI. En este punto, las proteínas adquieren carga cero y dejan de moverse bajo la acción del campo eléctrico. A este fenómeno se le denomina enfoque de las proteínas. Cada proteína se enfoca, por tanto, en un punto distinto del capilar. Las separaciones se llevan a cabo generalmente en capilares con la pared interior recubierta con un polímero unido a ella de forma covalente. De esta manera se disminuye o se suprime el flujo electroosmótico que podría dificultar el enfoque de las proteínas. Para llevar a cabo la separación se llena el capilar con una mezcla compuesta por los anfolitos, una solución de un polímero hidrófilo y la muestra. El vial que se conecta al ánodo de la fuente de alto voltaje contiene una solución diluida de un ácido (generalmente ácido fosfórico) y el que se conecta al cátodo, una solución diluida de una base (habitualmente hidróxido sódico). Al aplicar el campo eléctrico, se produce la migración de las proteínas hasta que se inmovilizan en su punto de enfoque. Para detectar las proteínas, una vez que éstas se han inmovilizado, es necesario desplazarlas al punto de la columna donde se encuentra el detector (movilización). Existen varios procedimientos para llevar a cabo esta movilización. El procedimiento más simple es aplicar una ligera sobrepresión de gas en el vial situado en el lado opuesto al detector mientras se mantiene conectado el campo eléctrico en el capilar para evitar el ensanchamiento de las bandas de las proteínas una vez que éstas se han enfocado. El isoelectroenfoque capilar como técnica de caracterización, control de procesos y control de calidad, no están todavía ampliamente introducidas en la industria biofarmacéutica. Esta situación puede cambiar con la comer68

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cialización creciente de los anticuerpos monoclonales. Durante la producción y almacenamiento de éstos, pueden sufrir alteraciones tales como desamidación, variaciones en la lisina C-terminal y alteraciones en la glicosilación, que pueden conducir a cambios en la carga eléctrica global de las diferentes isoformas de los anticuerpos, modificando su actividad. Es necesario, por tanto, un cuidadoso seguimiento de estas alteraciones y el isoelentroenfoque capilar es una técnica adecuada para ello. Un reciente estudio colaborativo [12], llevado a cabo en doce laboratorios utilizando diferentes lotes de anfolitos y diferentes instrumentos, ha puesto de manifiesto que el valor del pI de cada una de las variantes de carga eléctrica pudo determinarse con buena precisión (RSD ≤ 0.5%) entre laboratorio, y que la precisión en el porcentaje de área de picos de las diferentes variantes también fue aceptable (RSD ≤ 4%). Estos resultados muestran que el isoelectroenfoque capilar puede ser una técnica analítica valida en el control de calidad de los anticuerpos monoclonales. Detección de proteínas en electroforesis capilar El detector más empleado en electroforesis capilar es el basado en la absorción de luz ultravioleta por la muestra (detectores de UV). La detección se lleva a cabo en el propio capilar de separación, evitando así el ensanchamiento de la banda de las proteínas durante su monitorización. En el detector de UV más simple, la luz producida por una lámpara de deuterio, después de pasar por un filtro óptico o un monocromador, es colimada a través del diámetro interno del capilar. Al otro lado de éste, un fotosensor mide la cantidad de luz que deja pasar la muestra.

Puesto que el diámetro interno del capilar es muy pequeño (10 – 75 μm) el camino óptico a través de la muestra será muy corto y el límite de detección será 10-20 veces peor que el que se tiene con este mismo tipo de detector en otras técnicas de separación, tal como la HPLC. En electroforesis capilar con detectores UV, el límite de detección para las proteínas es del orden de 10-6 M. Cuando se necesita un mejor límite de detección, se puede emplear el detector de fluorescencia. Este tipo de detector utiliza la luz de un láser, habitualmente con emisión en la región visible del espectro, o de un diodo electroluminiscente (LED) para excitar la fluorescencia de la muestra en el propio capilar de separación. La fluorescencia emitida por la muestra es colectada utilizando un sistema óptico y medida con ayuda de un fotomultiplicador o un diodo de avalancha. Muy pocas proteínas pueden producir fluorescencia al ser excitada con luz visible. Por eso se recurre frecuentemente a la derivatización de las proteínas con una sustancia fluorescente para conseguir detectarlas cuando su contenido en la muestra es bajo (< 10-6 M). La derivatización de las proteínas contenidas en la muestra a éstas concentraciones, como es el caso de muchas muestras biológicas, no es sencilla de llevar a cabo, debido a la formación de múltiples derivados de las proteínas con la sustancia fluorescente y por la lenta velocidad de reacción de éstas a bajas concentraciones. En algunos casos, la derivatización de la muestra en el interior del capilar de separación (derivatización en-capilar) puede dar buenos resultados [13]. Utilizando esta técnica de derivatización se pueden detectar algunas proteínas que se encuentran a una concentración de 10-11-10-12 M en la muestra [13].

Conclusiones En este artículo se han presentado brevemente los modos de electroforesis capilar que pueden ser aplicables a la separación de proteínas. Los ejemplos presentados muestran que la electroforesis capilar tiene interés en el control de procesos y en el control de calidad en la fabricación de proteínas con aplicaciones biofarmacéuticas. Agradecimientos El autor agradece al MINECO por la ayuda económica (Proyecto CTQ2009-09399) y a R. Garrido-Medina por ceder la Figura 1 para este trabajo  Referencias ;=-%"EHER 'ROSS

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Aplicación de la cromatografía de líquidos y técnicas analíticas y bioanalíticas acopladas para la identificación y caracterización de bioactivos producidos por microalgas sss%NESTEARTÓCULOSEPRESENTANLASPRINCIPALESMETODOLOGÓASYTÏCNICAS ENELCAMPODELACROMATOGRAFÓADELÓQUIDOS QUECOMBINADASRESULTAN ENUNAEXCELENTEPLATAFORMAPARALAPRODUCCIØN AISLAMIENTOEIDENTIlCACIØN YCARACTERIZACIØNDEBIOACTIVOSPRODUCIDOSPORMICROALGAS CONMÞLTIPLESAPLICACIONESDEINTERÏSPOTENCIALPARALAINDUSTRIAFARMACÏUTICA COSMÏTICAYALIMENTARIA

Pablo de la Iglesia, Mònica Campàs, Margarita Fernández, Jorge Diogène. Seguimiento del Medio Marino. Institut de Recerca i Tecnologia Agroalimentàries (IRTA)

La cromatografía de líquidos acoplada a sistemas de detección analíticos y bioanalíticos se ha convertido en una herramienta indispensable en el estudio, caracterización y control de compuestos naturales producidos por microalgas, incluidos compuestos bioactivos y específicamente toxinas marinas. La identificación de bioactivos producidos por microalgas requiere aproximaciones multidisciplinares, en las que se combinan técnicas de cultivo de microalgas, técnicas de aislamiento y purificación cromatográficas a diferente escala y con múltiples dimensiones de separación, y técnicas de evaluación de la actividad biológica sobre modelos de estudio apropiados 70

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previa a la caracterización estructural y funcional del bioactivo de interés. Microalgas: fuente de bioactivos La bioprosprección de productos naturales marinos comenzó en la década de los 50 y lentamente se ha ido consolidando hasta haber proporcionado ya numerosas moléculas activas, algunas de ellas hoy en día comercializadas [1]. Macrófitos, microalgas y esponjas se encuentran entre los organismos marinos productores de sustancias bioactivas [2]. A diferencia de otros organismos marinos, las microalgas son susceptibles de ser aisladas y cultivadas en laboratorio, a diferentes escalas y de manera sostenible, proporcionando las cantidades de biomasa adecuadas como para identificar (primero) y producir (después) sus compuestos bioactivos de forma que se puedan aprovechar sus propiedades.

Las microalgas son una fuente potencial de compuestos bioactivos de alto valor con múltiples aplicaciones [3]. En el medio natural se exponen a drásticas fluctuaciones ambientales (concentraciones de oxígeno, nutrientes, radiación UV, temperatura, etc), por lo que muchos de los compuestos bioactivos producidos por microalgas poseen propiedades antioxidantes como los florotaninos, carotenoides, tocoferoles o ácido ascórbico. La explotación de sus pigmentos naturales y ácidos grasos o esteroles beneficiosos para la salud también ha despertado el interés de la industria alimentaria. Con la llegada de nuevas herramientas de cribado, también se han identificado metabolitos con otras propiedades biomédicas. El cultivo de microalgas requiere el uso de instrumentación e instalaciones específicas para la observación, aislamiento y cultivo en con-

diciones controladas. La metodología aplicada pasa por el aislamiento a partir de muestras naturales bajo el microscopio, establecimiento de cultivos clonales, optimización de las condiciones de cultivo para cada especie y/o producción del metabolito de interés, con la necesaria adaptación de tecnología para la producción de microalgas a diferentes escalas [4] . La biomasa de microalgas (fracción particulada) es cosechada normalmente mediante filtración o centrifugación, pudiéndose igualmente encontrarse bioactivos disueltos en el propio medio de cultivo (fracción disuelta) como consecuencia de la excreción activa por parte de las microalgas. Es aconsejable realizar la determinación taxonómica exhaustiva de las especies de microalgas aisladas mediante estudios morfológicos con microscopía óptica o electrónica, que pueden ser completados con estudios filogenéticos. Toxinas marinas: bioactivos con potencial uso farmacológico La necesidad inicial de garantizar la seguridad alimentaria de los productos de origen marino ha dado paso a nuevas perspectivas de explotación de las toxinas marinas como fármacos con fines terapéuticos [5] , o bien como drogas útiles en la investigación de los mecanismos y fisiología celulares FARMESPAÑA INDUSTRIAL

asociados a ciertas patologías. Así, el ácido domoico (AD), presenta una fuerte afinidad hacia receptores kainato y glutamato involucrados en la transmisión de la señal sináptica entre neuronas, propiedad que ha motivado su uso como agente terapéutico en el tratamiento de enfermedades como el Parkinson, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica [6,7]. Las saxitoxinas, por su parte, se han considerado como agentes anestésicos, y en terapias que requieran relajación muscular [8-10], mientras que el ácido okadaico ha sido utilizado en múltiples estudios dirigidos a entender mecanismos del ciclo celular y apoptosis relacionados con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, u otras en las que las fosforilaciones de proteínas juegan un papel importante en su desarrollo y evolución [11] . También se ha encontrado un efecto beneficioso de la yessotoxina sobre los niveles de proteína tau y la acumulación β-amiloide, marcadores del Alzheimer [12]. La acción de la yessotoxina sobre las fosfodiesterasas [13] implicadas en procesos de hipertensión, condición vascular y asma, ha originado patentes para su explotación como inhibidor de crecimiento de células tumorales y como tratamiento en procesos alérgicos y asmáticos [14,15] . Otras toxinas como las iminas cíclicas presentan una fuerte afinidad hacia receptores nicotínicos de acetilcolina, FARMESPAÑA INDUSTRIAL

lo que permite disponer de una herramienta neurofarmacológica adicional que ayude a entender interacciones entre antagonistas y el dominio de unión al ligando de dichos receptores [16]. Separación de la cromatográfica: aislamiento y purificación El proceso de aislamiento y purificación de un bioactivo debe estar preferiblemente monitorizado por el mismo sistema o modelo que ofreció en un primer momento la respuesta biológica durante la fase de cribado. La combinación de diferentes sistemas cromatográficos ortogonales en cuanto al mecanismo de separación y escala es esencial para poder llegar a obtener el compuesto de interés aislado en cantidad y pureza suficiente, de manera que se pueda proceder a su caracterización estructural. Debe explotarse al máximo el arsenal cromatográfico disponible en la actualidad, combinando diferentes mecanismos de separación como exclusión de tamaño (gel filtración o gel permeación), afinidad y/o adsorción (fase normal, reversa, intercambio iónico), o mediante fases estacionarias de mecanismos mixtos. La cromatografía en fase normal de interacción hidrofílica puede ofrecer excelente separación de moléculas polares, difíciles de resolver con otro tipo de fases estacionarias. En el camino de búsqueda de selectividad, una manera sencilla de poder

conseguir una dimensión adicional de la separación con un mismo sistema cromatográfico e instrumentación es hacer uso del potencial ofrecido por las columnas basadas en partículas híbridas, en las cuales la sílice está protegida, por ejemplo, por puentes etileno. Estas columnas pueden operar en intervalos de pH muy amplios (normalmente pH 1-12), por lo que en el caso de moléculas orgánicas con grupos funcionales ionizables es posible obtener selectividades diferentes con un simple cambio en el pH de la fase móvil. La aplicación de separaciones bi- (LC×LC) o tri-dimensionales (LC3) con suficiente resolución deberían poder dar lugar a la sustancia o compuesto de interés con una pureza suficiente para poder elucidar su estructura, en función de la complejidad de la matriz de estudio. En el caso de separaciones complejas o cuando existen compuestos que co-eluyen de difícil separación, los sistemas modernos de cromatografía de ultra-eficacia basados en columnas empaquetadas con partículas inferiores a 2 micras pueden ofrecer una resolución superior que ayude a alcanzar la separación requerida. Sin embargo, las elevadas presiones de trabajo y la limitada capacidad de carga de este tipo de columnas restringen su aplicación a una escala analítica. Una alternativa de gran potencial para aumentar la resolución y eficacia cromatográfica sin aumentar en exceso la presión es hacer

uso de tecnología de partículas de núcleo sólido, ofrecida hoy en día por la mayoría de fabricantes de columnas. Durante las primeras etapas de la purificación, la capacidad de carga de columnas preparativas es un factor extremadamente importante, por lo que sistemas como los de cromatografía flash pueden ofrecer buen resultado. La reutilización de las fases estacionarias, incluso después de exhaustivos lavados, es a veces inviable debido a la adsorción irreversible de compuestos de la matriz biológica de extremada complejidad a la fase estacionaria. Para evitar contaminaciones cruzadas, sobrepresión, pérdidas de eficacia o incluso obstrucción del sistema cromatográfico, es recomendable utilizar fases estacionarias a granel en las primeras etapas de purificación, más baratas y reemplazables. Por el contrario, la utilización de columnas comerciales empaquetadas con la misma fase estacionaria pero de diferentes dimensiones pueden facilitar las tareas de escalado, obteniendo similar selectividad, resolución, y robustez en la separación. Cribado de bioactivos: acoplamiento de cromatografía a sistemas de detección de actividad biológica La separación cromatográfica se une, en el caso de identificación de bioactivos, a una potencialmente infinita combinación de sistemas de deNOVIEMBRE/DICIEMBRE12

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tección de actividad biológica, basados en diferentes respuestas bioquímicas, funcionales, estructurales y toxicológicas [17] . La respuesta obtenida en estos ensayos complementa la información proporcionada por los sistemas tradicionales en cromatografía, basados en propiedades físico-químicas. El acoplamiento entre sistemas puede contemplarse online u off-line, ya sea tanto entre diferentes separaciones cromatográficas (LC×LC) como entre estrategias de separación y detección. El acoplamiento on-line sería la opción preferida no sólo porque los procesos off-line resultan con frecuencia tediosos, sino porque minimizan posibles artefactos del procedimiento. El éxito del acoplamiento online entre la cromatografía y los métodos bioquímicos o biológicos de detección estará en función de las fases móviles, flujos de trabajo, concentración de analitos, y requerimientos específicos de la respuesta bioquímica (necesidad de marcaje, tiempo de incubación, adición de reactivos post-columna, etc.). Aun así y a pesar del extraordinario reto que supone, el acoplamiento directo entre el HPLC y métodos de detección bioquímicos se ha logrado con éxito en algunos casos [18]. 72

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A continuación se describen algunos ejemplos de ensayos aplicables con objeto de identificar respuestas bioactivas: Ensayos enzimáticos Las actividades enzimáticas son cruciales en muchos y variados procesos celulares. Por ello, la modulación de dichas actividades por parte de determinados compuestos puede ser de gran interés. La evaluación de actividades enzimáticas en fracciones obtenidas de la separación cromatográfica puede ayudar a realizar un cribado o screening de compuestos bioactivos. Algunos ejemplos de ensayos que se pueden realizar a partir de kits comerciales son: t
Ensayos con fosfatasas proteínas (PPs) o alcalinas (ALPs): enzimas implicadas en procesos de defosforilación. Algunas toxinas marinas como el ácido okadaico y las dinofisistoxinas son inhibidoras de la actividad de las PPs, propiedad utilizada para desarrollar métodos de detección de estas toxinas. t
Ensayos con kinasas dependiente de ciclinas (CDKs) y kinasas de punto de control (ChKs): enzimas implicadas en procesos de progresión (CDKs) y control (ChKs) del ciclo

celular. La alteración de su actividad enzimática puede indicar presencia de agentes potencialmente anticancerígenos. t
Ensayos con histona deacetilasas (HDACs) e histona acetiltransferasas (HATs): los inhibidores de HDACs y HATs son potenciales agentes anticancerígenos, puesto que inhiben la proliferación e inducen la diferenciación y/o apoptosis de células tumorales en modelos celulares y animales. Los efectos de dichos inhibidores en la expresión génica son altamente selectivos, provocando la activación transcripcional de ciertos genes y reprimiendo la de otros. t
Ensayos con metaloproteinasas de matriz (MMPs): endopeptidasas capaces de digerir componentes de la matriz extracelular y, por lo tanto, relacionadas con la rotura de tejidos cognitivos y el desarrollo tumoral. Sus inhibidores podrían ser considerados potenciales anticancerígenos capaces de prevenir la angiogénesis y la metástasis. t
Ensayos con inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH): la IMPDH convierte inosina 5-monofosfato a xantina 5-monofos-

fato utilizando NAD como cofactor. Esta enzima está implicada en la biosíntesis de nucleótidos de guanina y juega un papel crucial en la proliferación celular, pues su inhibición interrumpe la síntesis de ácidos nucleicos. Los inhibidores de IMPDH se consideran agentes altamente potentes en quimioterapia. t
Ensayos de capacidad antioxidante: existen muchos ensayos para la medida de la capacidad antioxidante, los cuales utilizan distintos sustratos, fuentes de radicales libres, reacciones químicas y técnicas de detección. Uno de los más simples y extendidos es el espectrofotométrico basado en el scavenging del radical libre DPPH. Ensayos celulares Los ensayos de citotoxicidad basados en células pueden emplearse para medidas toxicológicas globales o específicas, en función del modelo toxicológico y de los marcadores empleados [19,20]. Ensayos poco específicos pueden resultar muy útiles en el cribado de bioactividad sobre un modelo de estudio, independientemente del mecanismo de acción (por ejemplo inhibición del crecimiento sobre un modelo celular tuFARMESPAÑA INDUSTRIAL

moral). Ensayos celulares con marcadores específicos son útiles en etapas posteriores al cribado, y pueden resultar esenciales en identificación de las dianas del bioactivo y la elucidación del mecanismo de acción. Son múltiples los modelos celulares utilizados con éxito en la identificación de compuestos con actividad biológica o para la elucidación de los mecanismos de toxicidad celular, como por ejemplo líneas celulares establecidas de neuroblastoma de ratón (Neuro-2a), de cerebro humano (SH-SY5Y), hepáticas (HepaRG), de fibroblastos de mono (BGM), o de carcinoma de colon humano (Caco-2). Además de cultivos celulares con líneas inmortales establecidas, la utilización de cultivos primarios de células obtenidas a partir de organismos vivos pueden presentar propiedades más próximas al funcionamiento fisiológico del organismo, si bien presentan inconvenientes éticos asociados al uso de animales vivos en experimentación. Respecto a la respuesta, se puede analizar la viabilidad celular mediante distintos ensayos: ensayo sobre la actividad mitocondrial (MTT), ensayo colorimétrico con Rojo Neutro (basado en la integridad de lisosomas), medidas de ATP intracelular como indicador de citotoxicidad, o medidas de la actividad de caspasa como indicador de la apoptosis. También útil es la observación de los efectos estructurales sobre el citoesqueleto de actina y sobre la tubulina en fibroblastos aplicando marcadores específicos y medidas de fluorimétricas. Igualmente interesantes son las posibles interacciones con flujos de iones, en particular sodio y calcio, mediante el uso de otros agentes, como por ejemplo ouabaina y veratridina (canales de Na, en el modelo Neuro-2a) y marcadores inFARMESPAÑA INDUSTRIAL

tracelulares de calcio (Fura2, en diferentes modelos). Finalmente, los niveles de glutatión (GSH) pueden ser indicadores de procesos de detoxificación. Éstos son sólo algunos ejemplos de los numerosos puntos de estudio respecto a la actividad celular y elucidación del mecanismo de acción de compuestos bioactivos. Otros modelos celulares son cultivos bacterianos o de hongos, útiles para la identificación de antibióticos o antifúngicos, respectivamente. Elucidación y caracterización de bioactivos La elucidación de la estructura de un compuesto bioactivo suele llevarse a cabo a partir de la sustancia pura aislada mediante la técnica de resonancia magnética nuclear. La espectrometría de masas también puede aportar información valiosa, como por ejemplo espectros ricos en fragmentos obtenidos con fuentes de ionización de elevada energía como la de bombardeo de átomo rápido, MS de alta resolución para medidas de la masa exacta del compuesto y posterior inferencia de su fórmula molecular, y analizadores de trampa de iones que permitan la fragmentación MSn de la molécula. Combinando estas técnicas se debería poder lle-

gar en la mayoría de los casos a la completa elucidación de la estructura de la molécula. La caracterización de la interacción de los compuestos bioactivos con sus dianas se puede realizar mediante técnicas de acoplamiento molecular o docking en el caso de proteínas o en el caso de genes mediante microarrays (chips de ADN que miden una amplia gama de genes señalizadores a baja resolución) o PCR (pocas sondas pero muy específicas para genes dianas, medidos a mayor resolución). A partir la información recabada y la disponible en bases de datos complementarias, se podría establecer la relación estructura-actividad, conocer el modo de acción de dichos bioactivos, y proponer aplicaciones farmacológicas específicas. Conclusiones El descubrimiento de nuevos bioactivos de microalgas posee un gran potencial todavía por explorar y explotar, con aplicaciones de interés para la industria farmacéutica, alimentaria (nutracéuticos) y cosmética. Su descubrimiento no garantiza una explotación directa de ellos, sin embargo, la variedad de estructuras únicas y complejas abre la puerta al diseño de derivados más eficientes mediante síntesis química (total o parcial), o mediante manipulación ad hoc de las rutas biosintéticas (variantes recombinantes). La combinación de compuestos tóxicos naturales unidos a transportadores que reconozcan de manera específica células malignas o dañadas (e.g. anticuerpos, nanoestructuras) puede dar lugar a tratamientos eficaces contra algunas enfermedades, más localizados y menos agresivos para el paciente. Este podría ser el caso de algunas toxinas marinas cuyo potencial está aún por desarrollar 

Referencias ;=0*3CHEUER *OURNALOF.ATURAL0RODUCTS   ;=0--URRAY 3-OANE ##OLLINS 4"ELETSKAYA /04HOMAS !7&$UARTE &3.OBRE )/ /WOYEMI &# 0AGNOCCA ,$ 3ETTE % -C(UGH % #AUSSE 0 0ÏREZ ,ØPEZ ' &EIJOO -4 -OREIRA * 2UBIOLO - ,EIRØS ,- "OTANA 3 0INTEUS # !LVES ! (ORTA 2 0EDROSA # *EFFRYES 3. !GATHOS # !LLEWAERT ! 6ERWEEN 7 6YVERMAN ) ,APTEV 33INEOKY !"ISIO 2-ANCONI & ,EDDA --ARCHI 20RONZATO $*7ALSH .EW"IOTECHNOLOGY  ;=-!"OROWITZKA *OURNALOF!PPLIED0HYCOLOGY  ;=2! !NDERSEN 2! !NDERSEN 2! !NDERSENS !LGALCULTURINGTECHNIQUES %LSEVIER !CADEMIC0RESS 5+  ;=%*3CHANTZ %!*OHNSON -ICROBIOLOGICAL 2EVIEWS  ;=!$OBLE 4HERAPIE  ;=#' 2OUSSEAUX *OURNAL OF 4OXICOLOGIC 0ATHOLOGY  ;=2'ARRIDO .,AGOS +,ATTES -!BEDRAPO '"OCIC !#UNEO (#HIONG #*ENSEN 2 !ZOLAS !(ENRIQUEZ #'ARCIA $ISEASESOF THE#OLON2ECTUM  ;=2'ARRIDO .,AGOS -,AGOS !*2ODRÓGUEZ .AVARRO #'ARCIA $4RUAN !(ENRIQUEZ #OLORECTAL$ISEASE  ;=+,ATTES 06ENEGAS .,AGOS -,AGOS ,0EDRAZA !*2ODRIGUEZ .AVARRO #'ARCÓA .EUROLOGICAL2ESEARCH  ;=% +ICKSTEIN 3 +RAUSS 0 4HORNHILL $ 2UTSCHOW 2:ELLER *3HARKEY 27ILLIAMSON -&UCHS !+ÚHLER ('LOSSMANN 2 3CHNEIDER # 3UTHERLAND 3 3CHWEIGER 0ROCEEDINGS OF THE .ATIONAL !CADEMY OF 3CIENCES  ;=%!LONSO #6ALE -26IEYTES ,-"OTANA !#3#HEMICAL.EUROSCIENCE  ;=-*0AZOS !!LFONSO -26IEYTES 49ASUMOTO ,-"OTANA #HEMICAL2ESEARCH IN4OXICOLOGY  ;=!!LFONSO ,-"OTANA -),OZA -2ODRÓGUEZ PATENT%0"  ;=!!LFONSO ,-"OTANA -),OZA -2ODRIGUEZ PATENT%0"  ;=4! (AUSER #$ (EPLER $# +OMBO 60 'RINEVICH -. +ISER $. (OOKER * :HANG $ -OUNTFORT ! 3ELWOOD 32 !KIREDDY 32 ,ETCHWORTH $ 9OHANNES .EUROPHARMACOLOGY  ;=&&OLMER -*ASPARS -$ICATO -$IEDERICH 0HYTOCHEMISTRY2EVIEWS  ;=#*-ALHERBE $DE"EER %*OUBERT )NTERNATIONAL*OURNALOF-OLECULAR3CIENCES   ;=' 3ITTAMPALAM . 'AL %DD -!RKIN ' 3ITTAMPALAM . 'AL %DD - !RKIN' 3ITTAMPALAM . 'AL %DD -!RKINS !SSAY 'UIDANCE -ANUAL ;)NTERNET= %LI ,ILLY  #OMPANY AND THE .ATIONAL #ENTER FOR !DVANCING4RANSLATIONAL3CIENCES  ;=,+-INOR,+-INOR ,+-INORS (ANDBOOK OF !SSAY $EVELOPMENT IN $RUG $ISCOVERY #2# 0RESS 4AYLOR  &RANCIS 'ROUP 

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NOVIEMBRE/DICIEMBRE13

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ANUNCIANTES AD-TECH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS AGILITY LOGISTICS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS AMR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS ASYVAL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS AZIERTA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS BIOMERIEUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 BURDINOLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS CAMPAK. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS CILIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11, GUÍA DE SERVICIOS COMPLIANCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS CONFECCIONES ANADE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 CONTROL LLEVANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS CORA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 DARA PHARMACEUTICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS DOMINÓ ESPAÑA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 ELIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5, GUÍA DE SERVICIOS EPPENDORF IBÉRICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 ETIQUETAS VINALOPO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS FARMAFORUM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . INTERIOR PORTADA FETTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 FIKE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS FILTROS CARTÉS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, GUÍA DE SERVICIOS GRIFOLS ENGINEERING . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 HALLTECH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS IBERFLUID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 INGECLIMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41, GUÍA DE SERVICIOS INGENIERÍA & QUALIFICACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS IONISOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 LAUS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS MATACHANA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS MERCK – MILLIPORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37, GUÍA DE SERVICIOS MOBELMOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS MONTAJES DEL SAZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CONTRAPORTADA MONTAJES IGUÑA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS MONTERO TRADUCCIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 MULTIVAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 OMNIMEDIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 OXOID-THERMOFISHER SCIENTIFIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 PALL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

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PANREAC QUIMICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS PHARMAQUALITY EUROPE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS QTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS QUALIPHARMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33, GUÍA DE SERVICIOS QUILINOX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS STÄUBLI ESPAÑOLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59, GUÍA DE SERVICIOS STX MEDICAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . INTERIOR DE CONTRAPORTADA TCI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PORTADA, GUÍA DE SERVICIOS TECNICA DE FLUIDOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS TECNICOS EN CALIBRACIÓN Y MONTAJE . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS

F FI

TECNOSERVEI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS TESTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS Revista Profesional para Proveedores de la Industria Farmacéutica y Tecnología de Laboratorio

VALIDATEC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS VESTILAB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39, GUÍA DE SERVICIOS VIASTORE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GUÍA DE SERVICIOS