DIVULGACIÓN CIENTÍFICA  Lupus er itematoso sistémico (LES): El par adigma de las  enfer medades autoinmunes  Dra.  Patricia  Fanlo.  Adjunta  del  Servicio  de  Medicina  Interna­B.  Unidad  de  Enfermedades Autoinmunes sistémicas.CHN.  “El  LES  es  una  enfermedad  incurable,  crónica,  que  va  a  cursar  a  brotes  y  los  fármacos empleados pueden comportar importantes efectos secundarios”.  “El  tratamiento  aplicado  se  elegirá  en  función  del  tipo  de  manifestación  y  experiencia personal del equipo médico encargado”.  “El  pronóstico  ha  cambiado  favorablemente  en  los  últimos  años  ya  que  se  diagnostica antes y se trata mejor”.  “Como  otras  enfermedades  crónicas,  tiene  un  gran  impacto  en  la  esfera  social,  capacidad física y de trabajo”.  2014  es  el  año  dedicado  a  un  grupo  de  enfermedades  minoritarias,  con  una  baja  incidencia poblacional y que muchas de ellas han sido descubiertas en la última década.  Nos  estamos  refiriendo  a  las  enfermedades  raras. El lupus eritematoso sistémico (LES)  es  una  de  ellas.  Clásicamente  se  define  como  una  enfermedad  autoinmune  y  multisistémica, con una gran heterogenicidad en sus formas de presentación. 

Epidemiología  Se  estima  que  afecta  a  más  de  300.000  personas  en  Estados  Unidos  y  a  millones  de  personas a nivel mundial.  Muchos de los estudios epidemiológicos se han realizado en países occidentales,  por lo  que  poco  se  sabe  de  la  epidemiología  de  otros  países,  faltando  estudios  en  Asia  y  en  África rural.  La  prevalencia  varía  según  el  origen étnico. En conjunto, se estima en cerca de 1/1000  nacimientos  con  una  tasa  de  hombre:  mujer  de  1:10.  En  nuestro  país  sólo  existe  un  estudio realizado por López et al, en Asturias, con una recogida de datos entre los años  1998  y  2002,  donde  se  utilizaron  los  criterios  clasificatorios  de  ACR  de  1982.  En  ese  estudio se estimaba una incidencia de 2,15 y una prevalencia del 34,1.  Foto 1: Estudios epidemiológicos 

Patogenia  El  LES  constituye  un  síndrome  anatomoclínico  en  cuya  etiopatogenia  se  implican  factores genéticos (aunque el LES no sigue ningún tipo de patrón de herencia), diversos  factores    externos  como  las  radiaciones,  fármacos  e  infecciones  y  factores  internos,  tanto endocrinos como neuropsicológicos. 

Diagnóstico  El Systemic International Collaborating Clinics (SLICC) es un grupo internacionacional  de investigadores dedicados a los estudios clínicos en LES.  Despúes  de  29  años,  en  agosto  del  2012,  se  publicaron  (en  la  revista  Arthritis  and  Rheumatism)  los  nuevos  criterios  clasificatorios  para  el  diagnóstico  de  LES  (criterios  clasificatorios  SLICC)  que  han  sustituido  a  los  antiguos  del  Colegio  Americano  de

Reumatología  del    año  1982,  que  fueron    posteriormente  revisados  en  1997.  Estos  nuevos  criterios  tienen  una  sensibilidad  del  94%  y  especifidad  92%,  por  lo  que  han  aumentado  la  sensibilidad  con  igual  especificidad,  si  los  comparamos  con  los  del  año1997.  Foto 2: Nuevos criterios diagnósticos. 

For mas de pr esentación  El  LES  es  una  enfermedad  con  una  gran  diversidad  clínica  e  inmunológica,  puede  afectar  a  cualquier  órgano  y  mostrar  un  gran  espectro  de  manifestaciones.  Sus  manifestaciones  clínicas  pueden  variar  de  leves  con afectación cutánea o articular hasta  severas  con  afectación  de  órganos  vitales  como  el  riñón,  SNC  y  corazón.  Por  este  motivo, el LES ha sido definido por una constelación de variantes clínicas, que no sólo  difieren  de  paciente  a  paciente  sino  que  también  muestran  variaciones  geográficas  y  étnicas. Además, los  anticuerpos  antinucleares  (ANA) pueden detectarse una media de 3  años antes de llegar al diagnóstico de LES.  Los síntomas principales de comienzo son:  1­Artritis.  2­Fotosensibilidad y rash malar.  3­Fiebre.  4­La presencia de ANA positivos. 

For mas atípicas de pr esentación de LES  1­Lupus incompleto  Es frecuente encontrarnos en nuestra práctica clínica habitual pacientes que se sospecha  que tienen LES, pero no cumplen todos los criterios diagnósticos. Estos pacientes se les  suele  denominar  con  distintas  acepciones  como  LES  incompleto,  subclínico,  incipiente,  posible,  leve,  latente  o  variante.  Los  términos  más  aceptados  son  los  de  Lupus  incompleto  o  Lupus  latente.  Generalmente,  se  define  como:  Síntomas  que  afectan a un  órgano mas la presencia de ANA positivos.  A  diferencia  de  los  pacientes  con  LES  completo,  éstos  no  manifiestan  daño  renal  o  neurológico y hay menos incidencia de fiebre, cefalea, anticuerpos anti­DNA, prueba de  coombs  positiva  y  VSG  elevada.  Se  ha  observado  que,  durante  un  seguimiento  de  5  años, un tercio de estos pacientes evolucionan a LES completo.  2­Lupus de inicio tardío  Se  define  como  el  LES  que  debuta  por  encima  de  los  50  años.  Suele  ser  una  forma  infrecuente,  constituyendo  entre  el  12­18%  de  todos  los  pacientes  diagnosticados  de  LES.  En  estos  pacientes  suele  existir  un  retraso  entre  el  debut  de  los  síntomas  y  el  diagnóstico debido a que, a la hora de realizar un diagnóstico diferencial con un proceso  sistémico,  en  pacientes  más  añosos  se  piensa  menos  en  el  LES,  el  inicio  suele  ser  más  insidioso  y  suelen  presentar  menos  manifestaciones  clásicas.  Se  sabe  que  la  edad  tiene  un  importante  efecto  en  la  expresión  clínica  de  la  enfermedad,    ya  que  estos  pacientes  tienen  menor  actividad  y  menor  afectación  de  órganos  mayores  (menor  incidencia  de  afectación  renal  y  neurológica),  pero  con  más  neumonitis  y  fibrosis  intersticial.  El  síndrome seco aparece con frecuencia en ancianos con LES. Sin embargo, otros estudios

han  identificado  la  edad  como  un  factor  independiente  de  pobre  pronóstico  en  el  LES  debido a los factores de comorbilidad asociados a la edad (HTA, DM, dislipemia …).  3­Lupus en varones  El LES es considerado clásicamente como una enfermedad de mujeres, ya que es de 8 a  15  veces  más  frecuente  en  mujeres  en  edad  fértil  si  lo  comparamos  con  varones  en  la  misma edad. Se estima que, aproximadamente, entre el 4­22% de los varones presentan  LES,  según  las  diferentes  series.  Los varones con LES tienen sus propias caraterísticas  clínicas  y  pronósticas  que  lo  distinguen  de  otras  formas  de  LES.  Éstos  tienen  mayor  prevalencia  de  enfermedad  renal,  trombosis  vascular  y  anti­DNA  ds  y  además  precisan  de dosis más elevadas de corticoides.  4­Lupus ANA negativo  Menos  de  un  5%  de  los  pacientes  con  lupus  presentaran  ANA  negativos,  por  lo  tanto  antes  de  considerar  el  diagnóstico  de  LES  con  ANA  negativos  habrá  que  descartar  causas  que  puedan  negativizar  la  prueba  de  ANA  como  son:  causas  técnicas  en  la  realización  de  estos  anticuerpos,  la  inmunosupresión,  la  proteinuria  y  la  hipoproteinemia.  La  mitad  de  los  enfermos  con  LES  y  ANA  negativos  presentan  anticuerpos anti­Ro (SS­A) positivos, en muchas ocasiones, asociados a anti­La (SS­B)  y  suelen  presentar  lesiones  cutáneas  subagudas  y  síndrome  de  Sjögren.  Los  pacientes  LES  ANA  negativos  parece  que  tienen  una  supervivencia  mayor  que  los  LES  ANA  positivos,  debido  a  que  éstos  presentan  menor  incidencia  de  complicaciones  renales  y  del sistema nervioso central. 

Cuándo der ivar  a un paciente con sospecha de LES  Se  deberá  derivar  a  un  paciente  con  sospecha  de  LES  cuando  presente  los  siguientes  signos  y  síntomas:  rash  maculopapular  o  rash  malar,  fotosensibilidad,  úlceras  orales,  alopecia,  fenómeno  de  Raynaud,  artralgias/artritis,  serositis,  fiebre,  astenia,  síntomas  neurológicos,  lesiones  vasculíticas,  uveítis  y  antecedentes  familiares  de  LES  u  otra  conectivopatía.  Y  además,  presente  alguna  de  las  siguientes  alteraciones  analíticas:  leucopenia,  anemia  hemolítica, linfopenia, trombopenia, insuficiencia renal, proteinuria y cilindros.  Se  deberá  solicitar  anticuerpos  antinucleares,  que  si  son  positivos  habrá  una  alta  sospecha  de  LES,  por  lo  que  es  recomendable  que  el  paciente  sea  derivado  a  una  consulta de atención especializada para completar el estudio, confirmar el diagnóstico e  iniciar tratamiento.  Si  el  paciente  presenta  ANA  negativos,  habrá  que  valorar  otro  diagnóstico  alternativo  como:  artritis  reumatoide,  espondiloartropatía,  esclerodermia,  arteritis  de  células  gigantes,  PAN,  vasculitis  ANCA  +,  PTI,  PTT,  CBP,  sarcoidosis,  amiloidosis,  crioglobulinemia, neoplasias, procesos linfoproliferativos e infecciones.  Foto 3. Algoritmo de derivación. 

Cuándo der ivar  a un paciente ya diagnosticado de LES  Si  el  paciente  ya  ha  sido  diagnosticado  de  LES  y  está  en  tratamiento  inmnosupresor  habrá  que  derivarlo  de  forma  urgente  o  preferente,  o  bien  ponerse  en  contacto  con  su  médico de referencia en las siguientes situaciones:  1­Sospecha de brote lúpico (fiebre, artritis, lesiones cutáneas, serositis, fallo renal…).  2­Reacción adversa a un fármaco inmunosupresor.  3­Sospecha de proceso infeccioso.

4­Sospecha de proceso neoplásico.  5­Deficitario control de factores de riesgo cardiovascular. 

Tr atamientos y eficacia de los tr atamientos  Una  vez  realizado  el  diagnóstico  de  LES,  debido  a  la  variabilidad  clínica  de  los  enfermos, la respuesta al tratamiento y la evolución van a diferir de un paciente a otro.  Por lo que no existe LES, sino pacientes con LES; es decir, habrá que individualizar el  tratamiento en cada caso. Antes de comenzar cualquier tratamiento hay que informar al  paciente y explicarle que el LES es una enfermedad incurable, crónica, que va a cursar a  brotes,  que  las  pautas  de  tratamiento  son  mayoritariamente  empíricas  y  sintomáticas  y  que  los  fármacos  que  se  van  a  emplear  pueden  comportar  importantes  efectos  secundarios.  El  tratamiento  aplicado  se  elegirá  en  función  del  tipo  de  manifestación  y  experiencia personal del equipo médico encargado.  En  general,  podemos  decir  que  el  pronóstico  del  LES  ha  cambiado  favorablemente  en  los últimos años ya que se diagnostica antes y se trata mejor.  1­Medidas generales  ­Protección  solar  con  cremas  solares  de  máximo  filtro.  Los  Rayos  UVA  y  B  pueden  inducir lesiones cutáneas y activar la enfermedad.  ­Ejercicio  físico:  se  aconseja  mantener  una  actividad  física  ligera­moderada, sobre todo  con  deportes  como  natación,  caminar  y  bicicleta.  No  se  recomienda  ejercicio  físico  intenso y trabajos pesados cuando el paciente se encuentre en brote.  ­Dieta: No precisan de dietas especiales, con la salvedad de que exista afectación renal.  2­Antimaláricos  La  hidroxicloroquina  es  el  antimalárico  más  utilizado.  Los  antimaláricos  son  el  tratamiento  de  base  del  LES.  Está  indicado,  sobre  todo,  en  pacientes  con  manifestaciones  articulares  y  cutáneas  pero  se  recomienda  que  todo  paciente  con  LES  utilice  este  tratamiento,  dado  los  efectos  beneficiosos  que  se  le  atribuyen  como  son:  efecto  antitrombótico  y  mejoría  del  perfil  lipídico  y  glucémico.  Además,  puede  ser  administrado durante el embarazo.  3­Antiagregantes y anticoagulantes  Los antiagregantes, como la aspirina, están indicados en el caso de pacientes con LES y  presencia de anticuerpos antifosfolípidos positivos.  Los anticoagulantes, como el acenocumarol, se indicaran en los pacientes con LES que  asocien síndrome antifosfolípido.  4­Esteroides  Están indicados principalmente en los brotes de la enfermedad y, una vez controlado el  brote,  se  recomienda  bajar  la  dosis  de forma paulatina y sustituirlos por un tratamiento  ahorrador de esteroides.  5­Inmunosupresores  Orales:  azatioprina,  metotrexate  y  micofenolato  mofetil.  Son  tratamientos  ahorradores  de esteroides, evitan brotes de la enfermedad y ayudan a su control.  Intravenosos:  las  inmunoglobulinas  endovenosas,  aunque  en  realidad  no  son  un  tratamiento  inmunosupresor  per  se,  se  utilizan  en  brotes  severos  de  la  enfermedad  cuando existe infección asociada.

Ciclofosfamida:  utilizada  en  brotes  severos  con  afectación  renal  y  del  sistema  nervioso  central.  6­Tratamientos biológicos  Han  sido  el  último  avance  dentro  del  tratamiento  del  LES  y  una  revolución,  dado  que  desde  hace  20  años  no  se  habían  diseñado  fármacos  para  el  tratamiento  de  esta  enfermedad.  Rituximab:  está  indicado  en  el  tratamiento  de  la  trombocitopenia  severa  refractaria  a  otros tratamientos.  Belimumab: anticuerpo monoclonal, inhibidor del Blyss, indicado en pacientes con LES  con afectación cutánea y articular refractaria a los tratamientos previos y con parámetros  de actividad lúpica.  Foto 4.  Escalera terapeútica en LES 

Alter aciones de la calidad de vida  Como  otras  enfermedades  crónicas,  el  LES    tiene  un  gran  impacto  en  la  esfera  social,  capacidad  física  y    de  trabajo.  Los  costes  del  cuidado  y  las  consecuencias  económicas  de  la  enfermedad  pueden  ser  sustanciales.  La  fatiga,  el  dolor,  los  síntomas  cardiopulmonares,  el  daño  cognitivo  y  el  déficit  neurológico  pueden  producir  dificultades en la realización de actividades de la vida cotidiana y laboral.  1­Limitación del esfuerzo  físico  Las  mayores  limitaciones  físicas  en  los  diferentes  estudios,  se  han  encontrado  en  pacientes  con  LES  añosos,  obesos,  LES  activo,  con  daño  orgánico  permanente  y  con  dolor.  También  se  ha  encontrado  más  limitación  física  entre  los  que  asociaban  fibromialgia, depresión y estrés.  2­Disfunción psíquica  La esfera psíquica se ha visto afectada en pacientes con menor estatus socioeconómico,  menor  apoyo  social,  presencia  de  fibromialgia,  edad  más  joven  y  la  asociación  de  comorbilidades.  3­Escolarización y vida familiar   El  debut  del  LES,  en  la  mayoría  de  los  casos,  ocurre  cuando  se  ha  completado  los  estudios básicos y universitarios. Sin embargo, cuando el debut es en la infancia y en la  adolescencia,  el  impacto  en  la  escolarización  es  mayor.  Se  sabe  que  en  los  niños  con  LES existen más problemas de atención, de memoria, en la realización de tareas y existe  un aumento de la abstención escolar.  4­Trabajo y discapacidad  El  desempleo  entre  los  pacientes  con  LES  es  mayor,  sobre  todo  en  pacientes  más  mayores,  con  más  larga  evolución  de  la  enfermedad  y  con  menor  nivel  educacional.  Además,  el  riesgo  de  desempleo  se  ha  asociado  fuertemente  con  la  depresión  y  el  deterioro cognitivo.  5­Costes de la enfermedad

Los  costes  médicos  directos  por  el  LES  reflejan  la  cantidad  de  atenciones  o  cuidados  médicos  que  precisan  estos  pacientes.  De  este  modo,  la  afectación  renal  en  forma  de  nefritis lúpica es la manifestación orgánica  que más costes  directos supone.  6­Apoyo al enfermo y a sus familiares  Existen,  en  la  actualidad,  diversas  asociaciones  de  pacientes  con  lupus  a  nivel  nacional  y regional. En España, la asociación nacional de pacientes con LES es FELUPUS cuya  página web es www.felupus.org y los teléfonos de contacto 91 825 11 98/674 25 05 27.  En  la  Comunidad  Foral  de  Navarra,  la  asocicación  para  pacientes  con  LES  es  ADELUNA,  con  sede  en  Pamplona.  Su  página  web es www.adenula.es y los teléfonos  de contacto 948 22 63 26/619 80 84 17. En la actualidad, está constituida por 75 socios.  Por  último,  hacer  hincapié  en  que  para  el  adecuado  manejo  de  estos  pacientes  es  necesario  una asistencia multidisciplinar con una atención personalizada, que permita al  paciente  un  fácil  acceso  a  los  recursos  disponibles,  es  decir,  que  sea  el  centro  del  sistema.