HISTORIA DE LA MALARIA La malaria es una enfermedad protozoaria transmitida por el Anofeles mosquito y causada por diminutos parásitos protozoarios del género Plasmodium, que infectan principalmente al hospedero humano y al insecto alternativamente. Es una vieja enfermedad. Se piensa que el hombre prehistórico debio haber sufrido de malaria. Probablemente originó en África y acompañó la migraciónes humanas a las orillas del Mediterraneo, a la India y a el Asia Sur−Oriental. En el pasado, la malaria era común en las áreas pantaneras de Roma y por ende su nombre se deriva del italiano, (mal−aria) o "mal aire", también se conocia como fiebre romana. En la actualidad, unos 500 millones de personas están expuestas a la malaria endémica en África, India, Asia Sur−Oriental y América del Sur y se estima que anualmente causa dos y medio millónes de muertes, un millón de estas en niños. Los pescadores y comerciantes, mucho antes de la colonización británica, probablemente introdujeron la enfermedad en el norte de Australia. En el pasado la malaria no era infrecuente en las regiones del norte del país. En 1934, en la Australia occidental ocurrio un brote explosivo de falciparum malaria en Fitzroy Crossing. Al principio fue confundida con influenza lo que dio lugar a 165 muertes. En 1981, la OMS declaró Australia libre de malaria, no obstante desde entonces han ocurrido 9 casos de malaria contraida localmente. Recientemente, la llamada " malaria de aeropuerto" se ha convertido en un problema. Un funcionario publico trabajando en un negocio cerca del aeropuerto de Heathrow de Londres se enfermo rapidamente y resulto que tenia falciparum malaria. El nunca habia estado fuera del país. Igualmente, una señora que conducía su coche por el mismo aeropuerto cayo enferma con malaria sin haber salido nunca del país. Cuatro trabajadores que descargaban un avion de carga en el aeropuerto de Amsterdam se infectaron con malaria. Se asume que los mosquitos infectados fueron transportados en aviones de África y luego soltados en el aeropuerto de destino. DISTRIBUCIÓN DE LA MALARIA EN EL MUNDO

Regiones con Malaria

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Aunque se conocia que el Anófeles mosquito jugaba un papel importante en la transmisión de la malaria no fue si no hasta 1948 cuando se identificaron todas las etapas de su ciclo vital. El parásito pasa una etapa de crecimiento en el mosquito y la hembra de la especie requiere una chupada de sangre para madurar sus huevos. Al picar a un ser humano y antes de alimentarse la hembra inyecta el material de sus glándulas salivales que contiene los parásitos de malaria primitivos, llamados esporozoitos. Los esporozoitos circulan en la sangre brevemente y luego se fijan en el hígado incorporandose en las células parenquimatosas y se multiplican. Esta etapa se conoce como esquizogenia pre−eritrocítica. Después de unos 12 días un hepatocito puede tener varios millares de parásitos jóvenes llamados merozoitos. Luego la célula se rompe y los merozoitos libres entran en los eritrocitos. Las etapas en sangre de las cuatro especies de la malaria se pueden ver en la sección diagnostico. En el caso del P. vivax y del P. ovale el ciclo hepatico persiste y requiere de un curso de primaquina para eliminarlo. Por otra parte, el P.falciparum no persiste en el hígado. En los globulos rojos los parásitos crecen en dos formas, en un ciclo sexual y en un ciclo asexual. El ciclo sexual produce los gametocitos masculinos y femeninos, que circulan en la sangre y son tomados por un mosquito femenino al chupar la sangre. Luego, los gametocitos varón y hembra se funden en el estómago del mosquito y forman ooquistos en la pared del estómago. Los ooquistos se desarrollan durante días y llegan a tener una gran cantidad de esporozoitos, que luego llegan a las glándulas salivales listos para ser inyectados la proxima ves que el mosquito pique al hombre. En el ciclo asexual los parásitos crecen y forman esquizontes con merozoitos dentro de los globulos rojos. Los eritrocitos infectados con parasitos jovenes se rompen y sueltan un lote de merozoites que vuelven a infectar otros globulos rojos. En el P.vivax, el P.ovale y probablemente el P.malariae se pueden observar todas las etapas de desarrollo posteriores al ciclo hepatico en la sangre periférica. Mientras, en el caso de el P. falciparum generalmente solo se observan formas de anillo y gametocitos en sangre periférica. Las formas en desarrollo aparentemente se pegan de los vasos sanguíneos de órganos grandes, como el cerebro, y restringen el flujo sanguineo con consecuencias graves. Aunque las cuatro especies tienen un componente hemolítico, cada ves que una nueva cría de parásitos explota el globulo rojo esto generalmente es de poca consecuencia. La excepcion es la falciparum malaria donde los parásitos se multiplican rápidamente y pueden infectar mas del 30% de los eritrocitos causando un nivel muy significativo de hemolisis. Una posible razón es el hecho de que el P.falciparum invade las células rojas de todas las edades, mientras que el P.vivax y el P.ovale prefieren células rojas jóvenes y el P.malariae busca células rojas maduras. Ciclo de vida del parásito de la malaria

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• Esporozoitos en glándula salival. • Ooquistos en pared de estomago. • Gametocitos masculinos y femeninos. • Fase hepatica. • Salida de merozoitos del higado. Estos invaden los eritrocitos donde continuan los ciclos sexuales y asexuales.

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Sección del mosquito mostrando ooquistos (1) y esporoquistos (2)

Sección del hígado mostrando una célula parenquimatosa aumentada de tamano repleta de merozoites (véase la flecha).

Sección de cerebro mostrando vasos sanguíneos bloqueadospor parasitos P. falciparum en desarrollo (véase las flechas). Historia del tratamiento y profilaxia 4

Las drogas antimalaricas caen en varios grupos químicos y es útil tener cierto conocimiento de su química. Nuestro objetivo es dar una breve reseña sobre las drogas anti−malaricas y su utilidad actual, considerando que las cepas resistentes a tratamiento son ahora un problema importante. Esta no es una historia comprensiva, ni tampoco incluye un número de drogas que ya no se utilizan. Quinina. La quinina se ha utilizado por más de tres siglos. Hasta los años 30 fue el único agente eficaz para el tratamiento de la malaria. Es uno de los cuatro alcaloides principales encontrados en la corteza del árbol del quino y es la única droga que a lo largo del tiempo mantiene su efectiva para tratar la enfermedad. Ahora se utiliza solamente para el tratamiento de la malaria severa por falciparum en parte debido a sus efectos secundarios indeseables. En África en los años 30 y los años 40 se sabia que la gente tomaba quinina cuando pensaba que tenía " un toque de malaria ". La asociación de infecciones repetidas de falciparum malaria mas el tratamiento inadecuado con quinina, resultaba en que algunos pacientes desarrollasen una hemolisis intravascular masiva con hemoglobinuria, por ende fiebre de agua negra o "black water fever". Atebrina (mepacrina). Esta droga es un 9−amino−acridina desarrollada en los años 30. Fue utilizada como profiláctico a gran escala durante la segunda guerra mundial (1939−45). Entonces se consideraba como una droga segura. Jugó un papel importante en la reducción de la incidencia de la malaria en las tropas estacionadas en Asia Sur−Oriental. Ahora, se considera que tiene muchos efectos secundarios indeseables y no se utiliza más. Cloroquina. Un 4−amino−quinolina es muy eficaz para el tratamiento y la profilaxis. Se uso por primera vez en los años 40 poco después de la segunda guerra mundial. Resulto ser efectiva para curar todas las formas de la malaria. Tenía pocos efectos secundarios cuando se tomaba a la dosis indicada y ademas era de bajo costo. Desafortunadamente, la mayoría de las cepas de falciparum malaria se han vuelto resistentes a la cloroquina y mas recientemente también se han reportado casos de vivax malaria resistentes a la cloroquina. Proguanil. Esta droga cae en la clase de antimaláricos tipo biguanida. Fue sintetizada por primera ves en 1946. Tiene una cadena de biguanide ligada en un extremo a un anillo de clorofenilo. Se asemeja mucho a la estructura de pirimetamina. La droga es un antagonista de folato y destruye el parásito palúdico ligandose a la enzima reductasa de dihidrofolato en una forma muy similar a la pirimetamina. Todavía se utiliza como profiláctico en algunos países. Malarone. En 1998 se lanzo una nueva combinación de droga en Australia llamada Malarone. Ésta es una combinación de proguanil y de atovaquona. Atovaquona se hizo disponible en 1992 y fue utilizada con éxito en el tratamiento de la Pneumocystis carrinii. Cuando se combina con proguanil surge un efecto sinérgico y la combinación resulta en un tratamiento antimalarico muy efectivo. Esta combinación de droga se ha utilizado en varios ensayos clínicos grandes y se ha determinado que es 95% eficaz contra falciparum malaria resistente a droga. Cuánto tiempo pasara antes de que surjan cepas de malaria resistentes está por verse. Se promulga como medicina practicamente sin efectos secundarios indeseables. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el proguanil es un antifolato. Esto seguramente no resulta problema cuando se utiliza en un solo curso de tratamiento. Pero hay que tener cierta precaución si se va a tomar como profilaxia. Actualmente, es una droga muy costosa. Maloprim. Es una combinación de dapsona y de pirimetamina. Existe ahora una resistencia generalizada a esta droga y su uso ya no se recomienda. Fansidar. 5

Esta es una droga de combinación. Cada tableta contiene sulfadoxina 500mg. y pirimetamina 25mg. Actúa interfiriendo con el metabolismo de folato. La resistencia a Fansidar es ahora extensa y se han reportado efectos secundarios serios. Ya no se recomienda más su uso. Mefloquine (Lariam). Se introdujo por primera ves en 1971. Es un derivado de metanol de quinolina que se asemeja estructuralmente a la quinina. Cuando se introdujo, el compuesto resultó ser eficaz contra malaria, resistente a otras formas de tratamiento. Debido a su vida media larga resulto ser un buen profiláctico. Ahora se ha desarrollado extensa resistencia que sumada a efectos secundarios indeseables han causado una disminución en su uso. Debido a su parecido a la quinina no se deben tomar las dos drogas juntas. Ha habido informes de varios efectos secundarios indeseables incluyendo varios casos del síndrome agudo del cerebro, que se estima que ocurre una vez en 1 en 10.000 a 1 en 20.000 casos que toman esta droga. Por lo general el síndrome se desarrolla despues de dos semanas de haber comenzado la mefloquina y generalmente se resuelve en unos días. Halofantrina (Halfan). Esta pertenece a una clase de compuestos llamados metanoles de fenantreno que no tienen relacion con la quinina. Es un antimalarico efectivo introducido en los años 80, pero debido a su vida media corta de 1 a 2 días no resulto conveniente como profiláctico. Desafortunadamente, se estan reportando cepas resistentes cada vez más y existe una cierta preocupación por sus efectos secundarios. Halofantrina ha sido asociada a trastornos neuropsiquiátricos; está contraindicada durante el embarazo y no se aconseja en mujeres que amamantan. Ademas, se han reportado dolor abdominal, diarrea, prurito, y erupcion de piel. Artemisininas. Estas se derivan de un remedio herbario chino y cubre un grupo de productos. Los dos usados más extensamente usados son artesunato y artemeter. A pesar de que se utilizan extensamente en Asia Sur Oriental, todavia no tienen licencia en muchas partes del " mundo occidental" incluyendo Australia. Se han reportado un alto índice de fracasos al tratamiento y ahora se usa en combinacion con mefloquine en el tratamiento de falciparum malaria.

TRATAMIENTO DE LA MALARIA

Professor T.M.E. Davis B Med Sc (Hons), MB BS, D Phil (Oxon), MRCP, FRACP.University Department of Medicine, Fremantle Hospital amablemente brindó asesoria sobre las siguientes recomendaciones. . P. falciparum. Esta especie era originalmente sensible a la cloroquina. Ahora, es común encontrar cepas resistentes a ésta y a otras drogas antimaláricas. Debido a que el parasito se multiplica rápidamente y ademas, se secuestra dentro de la microvasculatura, la enfermedad puede amenazar con la vida en muy corto tiempo. La malaria sencilla (cuando el paciente puede ingerir medicinas) puede tratarse con uno de tres los tres regímenes siguientes: • Sulfato de quinina 10mg sal/kg cada 8 horas por siete dias, mas doxiciclina 100 mg diarios por siete días. Despues de dos o tres dias, usualmente el tratamiento produce cinchonismo (tinnitus, perdida de audicion de tonos altos, nausea y disfonia). Sin embargo, se recomienda continuarlo para evitar recidivas.

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• Malarone TM (magnesio del atovaquona 250 mg más proguanil 100 mg) 4 tabletas diarias por 3 días consecutivos. Esta terapia salio al mercado hace poco y es relativamente costosa. Los datos sobre eficacia son prometedores aunque limitados. • Mefloquina (Larium TM) 15 mg/kg en una dosis dividida seguida de 10 mg/kg al día siguiente. Con el objeto de reducir el riesgo de vomitar puede que haya necesidad de administrar antieméticos y antipiréticos antes de la mefloquina. El régimen a escoger se basa en: • Costo y disponibilidad local de las drogas antimalaricas. • Sitio de origen de la malaria (patron de resistencia a drogas del P. falciparum). • Quimioprofilaxia anterior. • Alergias conocidas. • Otras enfermedades concomitantes aparte de malaria. • Edad y embarazo. • Confiabilidad de que el paciente cumpla el tratamiento. • Riesgo de nueva exposición a malaria después del tratamiento. En los casos de malaria sencilla en los cuales la náusea y el vomito imposibilitan la terapia oral, se puede dar por via ev. dihidrocloruro de quinina 10 mg sal/kg base ev en dextrosa 5% o salino normal en infusion de cuatro horas y luego repetir cada 8 horas hasta que el paciente pueda tomar la quinina por via oral. Malaria severa. (cuando los pacientes presentan coma, ictericia, insuficiencia renal, hipoglucemia, acidosis, anemia severa, alta carga parasitaria e hiperpirexia) Se trata idealmente en cuidados intensivo o en una unidad de alta grado de atencion donde los pacientes puedan ser vigilados de cerca, tanto de la clínica como del laboratorio. La quinina endovenosa es el tratamiento de elección pero si se adminstra rapidamente puede ocacionar hipotensión, arritmias y muerte. En pacientes que no hayan recibido quinina en la ultimas 48 horas, se puede utilizar uno de los dos regímenes siguientes: • Dihidrocloruro de quinina 20 mg sal/kg base ev en dextrosa 5% o salino normal en infusión unica de 4 horas. Seguido 4 horas mas tarde por dihidrocloruro de quinina 10 mg sal/kg base en infusiones de cuatro horas repetidas cada 8 horas. • En el caso de que este disponible una bomba−jeringua de infusión u otro instrumento de infusión precisa se puede administrar dihidrocloruro de quinina 7 mg sal/kg base en 30 minutos seguido de inmediato con dihidrocloruro de quinina 10 mg sal/kg base en infusion de 4 horas. Luego 4 horas mas tarde se continúa con dihidrocloruro de quinina 10 mg sal/kg base en infusion de 4 horas repetidas cada 8 horas. Control electrocardiográfico puede hacerse si está disponible, pero no es esencial a menos que el paciente tenga riesgos cardiacos adicionales. En caso de que el paciente ya haya recibido quinina en las ultimas 24 horas se puede administrar dihidrocloruro de quinina 10 mg/kg en dextrosa 5% o salino normal en infusion de 4 horas repetidas cada 8 horas. P. vivax. La mayoría de las cepas de P. vivax siguen siendo sensibles a la cloroquina. Sin embargo, ya se han reportado cepas resistentes a la cloroquina en Papua Nueva Guinea, Indonesia, Tailandia y la India. La cloroquina elimina las etapas eritrocitarias del parásito pero no tiene efecto sobre las etapas exoeritrociticas en el hígado. Es necesario dar un curso de primaquina (un 8−amino−quinolina) para la curación radical. De lo contrario, el paciente puede presentar recaídas varias semanas o meses después del ataque original. La cepas de Chesson de P. vivax encontrada en Nueva Guinea demuestra una relativa resistencia a la primaquine. Para tratar estos 7

casos es necesario aumentar la dosis de primaquine. Tratamiento para el adulto. Esta basado en tabletas de cloroquina de 150 mg. Día 1 Día 2 Día 3 Próximos 14 días

4 tabletas (base 600mg) o primera dosis de 10 mg/kg. 2 tabletas (base 300mg) o 5 mg/kg 6−8 horas más tarde. 2 tabletas (base 300mg) o 5 mg/kg. 2 tabletas (base 300mg) o 5 mg/kg Primaquina 2 tabletas (cada tableta contiene 7.5 mg base) diarias con las comidas.

Es preferible comenzar la primaquina después de la cloroquina. Cuando la infección se adquiere en Nueva Guinea, se aumenta la dosis de primaquina a 3 tabletas diarias (22.5mg base) por 14 días. En caso de una recaida se repite el tratamiento con cloroquina y primaquina. Pueden ocurrir hasta tres recaídas antes de que el parásito se elimine por completo. Desafortunadamente no hay otro tratamiento eficaz. Recientemente se ha desarrollado otra droga como primaquina, Etaquina, potente y de larga duración que pronto podría estar disponible para la curación radical. Los pacientes deben de conocer su estado de G6PD antes de que se les prescriba la primaquina. Los pacientes con deficiencia de G6PD pueden sufrir hemolisis si se les administra una dosis diaria de primaquina. En estos casos se recomienda administrar 30−45mg una vez por semana por 8 semanas. Malarone TM se puede también utilizar para tratar malaria por P. vivax pero de todas formas se necesita la primaquine para eliminar las formas hepaticas. P. malariae, P. ovale. El tratamiento de estas dos especies de malaria es igual que el P. vivax. En el caso de P. malariae no es necesario dar primaquina.

Artemisininas. La artemisinina ha sido utilizada por muchos años por los chinos como tratamiento tradicional para la fiebre y la malaria. Es una lactona del sesquiterpene derivada de Artemisa annua. Debido a que se está utilizando cada vez más en muchos países y es barata y eficaz se ha decidido incluir aquí el esquema de tratamiento. Sin embargo, la droga todavía no está aprobada en Australia, América del Norte ni Europa. Actualmente, su valor principal está en el tratamiento de falciparum malaria resistente a drogas multiples. Si se se utiliza artemisina para tratar vivax malaria es necesario acompañar el mismo con primaquina. Si no se da un segundo antimalarico de acuerdo a los esquemas abajo senalados es muy probable que ocurra una recaida. Se han reportado efectos secundarios pero estos son raros y casi nunca severos. Se recomienda solo para el tratamiento, no como profilaxis. Artemisinina (tabletas 500mg): administre dé 10−20 mg/kg el día 1 (500−1.000mg) por via oral seguido de 500mg diarios por cuatro días. Continue con una dosis de mefloquina 15mg base/kg o una dosis dividida de 25mg base/kg. Artemisinina (supositorios de 200 mg): para malaria severa 600−1200mg de inmediato, siga con 400−600mg después de 4 horas y luego 400−800mg dos veces al dia por 3 días. Complete con mefloquina como arriba.

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Artesunato (ampollas de 50 y 60 mg para uso ev): para malaria severa 120mg e.v. de inmediato, seguido de 60 mg a las 4, 24 y 48 horas, 50−60 mg diarios los dias 3−5. Complete con mefloquina como arriba. Dihidroartemisinina (tabletas 20 mg): la primera dosis es de 120mg, luego 60mg diarios por 4−6 días. Complete con mefloquina como arriba. Artemeter (ampollas para uso intramuscular): para malaria severa 3,2 mg/kg intramuscular de inmediato, luego 1.6 mg/kg dos veces al dia 3−7 dias. Complete con mefloquina como arriba. DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

Hay cuatro especies de malaria que comunmente infectan al hombre, el P. falciparum, el P. vivax, el P. malariae y el P. ovale. El más importante de éstos es el P. falciparum ya que puede ser rápidamente fatal. El P. vivax es la especie que se ve con más frecuencia. La P. malariae está presente en África, Sur América y en una área de Nueva Guinea. El P. ovale se encuentra principalmente en África tropical. Recientemente han salido al mercado una serie de nuevas técnicas rápidas tipo "dipstick" para el diagnóstico de malaria. Estos equipos incluyen ICT−Malaria, Pf, OptiMAL y Determine. Estas pruebas se basan en el principio de la detección de la proteina rica en histidina−2 (HRP−2) o la detección de la enzima dehidrogenasa de lactato específica para parásito presente en infecciones por P. falcíparum. Existe ya un número de informes que indican especificidades cercanas al 100%. Algunos de estos métodos de "dipstick" también se están utilizando para el tamizaje de otras formas de malaria pero hasta ahora los resultados no han sido tan impresionante. En este laboratorio hemos encontrado que estos "kits" de investigación, son muy útiles como pruebas de confirmación, especialmente cuando hay dificultad en identificar escasas formas de anillo en frotis de sangre. Se ha determinado que son útiles de noche o en los fines de semana cuando seguramente trabaja personal menos experimentado. No obstante quisiéramos hacer enfasis que el examen de la gota gruesa y del frotis (ver abajo) siguen siendo los métodos de referencia. El examen de una película gruesa de sangre debe ser el primer paso. Si se ven parásitos, entonces se examina el frotis fino para confirmar la especie. La muestra de sangre se recoge preferiblemente cuando la temperatura del paciente este subiendo. Preparación de la gota gruesa y frotis fino de sangre:− Gota gruesa:− Coloque una gota de sangre en el centro de una lamina limpia de microscopio. Con la esquina de una segunda lamina riegue la gota hasta que adquiera el tamano de una una moneda de cinco centavos. El espesor debe ser tal que permita ver apenas la impresión del periodico a traves de la lamina. Los frotis finos se hacen de manera estándar. Permita que los preparados se sequen, pero no se vaya del laborarorio si hay mozcas. De lo contrario éstas se pueden comer el preparado.

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Cuando las películas esten secas, fije y colorée el frotis fino de la manera convencional pero cuide que el pH del colorante este ligeramente alcalino, se recomienda (pH 7.2). Un colorante ácido puede que no muestre los parásitos. La gota gruesa se coloréa mejor usando colorante de Giemsa diluido (1/20). Utilize una jarra de coplin para que el frotis se mantenga en posición vertical. Esto permite que cualquier escombro caiga al fondo de la jarra. No fije la muestra antes de colorearse. Coloree por unos 30 minutos, lávese suavemente y deje que se seque. Si lo tiene, utilize un control positivo. Bajo el microscopio examine la gota gruesa primero. Use el lente de inmersion en aceite o el lente de alto aumento para determinars si los parásitos están presentes. Tome nota del numero de plaquetas y de leucocitos en el paciente. La malaria usualmente se asocia a un numero de leucocitos normales o reducidos. Leucocitosis solo ocurre en casos terminales. El números de plaquetas se reduce en forma moderada o severa en aproximadamente un 80% de los pacientes con malaria. Los parásitos pueden aparecer distorsionados si el paciente ha sido tratado o ha recibido profilaxis inadecuada. Las infecciones mixtas no son infrecuentes. Las ilustraciones muestran las características de las cuatro especies.

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Puntos a considerar en el diagnóstico:− • Las células rojas no se agrandan. • Los anillos lucen finos y delicados. • Puede haber varios en una célula. • Algunos anillos pueden tener dos puntos de cromatina. • Presencia de formas marginales. • Es infrecuente ver formas en desarrollo en frotis de sangre periférica. • Los gametocitos tienen un aspecto de salchicha característico. Sin embargo, generalmente no aparecen en la sangre antes de las primeras cuatro semanas de la infección. • Los puntos de Maurer pueden estar presentes.

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Puntos a conciderar en el diagnóstico:− • Las células rojas que contienen parásitos usualmente se agrandan. • Los puntos de Schuffner están con frecuencia presentes en las células rojas tal como se muestra arriba. • Las formas de anillo maduras tienden a ser grandes y gruesas. • Las formas en desarrollo están presentes con frecuencia.

Puntos a conciderar en el diagnóstico:− 12

• Las formas de anillo pueden tener un aspecto algo cuadrado. • Las formas en banda son características de esta especie. • Los esquizontes maduros pueden tener un aspecto típico de margarita con hasta diez merozoites. • Las células rojas no se agrandan. • El punto de cromatina puede estar en la superficie interna del anillo.

Puntos a conciderar en el diagnóstico:− • Encontrado solamente en África. • Células rojas agrandadas. • Formas de cometa son comunes (ver arriba y a la derecha). • Anillos grandes y gruesos. • Los puntos de Schuffner, cuando aparecen, pueden ser prominentes. • Los esquizontes maduros son similares a los de P. malariae pero más grandes y más gruesos.

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