Capítulo 14

Manifestaciones neurooftalmológicas del herpes – VIRUS HERPES SIMPLE • Encefalitis por herpes simple • Encefalitis neonatal por HSV2 • Meningitis de Mollaret • Parálisis facial • Otros síndromes – VIRUS VARICELA ZOSTER • Varicela - Ataxia cerebelar aguda - Meningoencefalitis - Mielitis - Síndrome de Guillain-Barré - Síndrome de Reye - Vasculitis cerebral tardía - Neuritis óptica • Herpes zoster - Parálisis facial - Herpes zoster oftálmico - Parálisis oculomotoras - Neuropatía óptica - Trastornos pupilares - Meningoencefalitis - Accidente cerebrovascular - Otras anomalías – BIBLIOGRAFÍA

Capítulo 14

Manifestaciones neurooftalmológicas del herpes Bernardo F. Sánchez Dalmau

Los virus Herpes simple tipo 1 y 2 (HSV1 y HSV2) y el virus varicela-zoster (VVZ) son virus humanos neurotrópicos que son frecuentes e importantes patógenos humanos. Establecen una infección latente en las raíces de los ganglios dorsales durante toda la vida del huésped. Desde este reservorio se pueden reactivar y causar diversos cuadros clínicos. Aunque estos virus difieren en los trastornos clínicos y en su estructura molecular, comparten varias características que inciden en el curso de la infección del sistema nervioso. El HSV1 es el agente causal de encefalitis, afectación de segmento anterior del globo y diversos trastornos del sistema nervioso periférico. EL HSV2 es responsable de meningoencefalitis en neonatos y meningitis en adultos. La reactivación del VVZ, patógeno de la varicela, se asocia con herpes zoster y diversas complicaciones del sistema nervioso central tales como mielitis y vasculitis focales. Las afectaciones de la vía visual son mucho más frecuentes en infecciones con el VVZ.En este capítulo se presentan las diferentes afectaciones neurooftalmológicas que pueden presentarse en estas infecciones (tabla 1).

VIRUS HERPES SIMPLE Encefalitis por herpes simple Es la más frecuente de las encefalitis virales fatales esporádicas. Alcanza el 70% de mortalidad en pacientes no tratados y el 30% en los tratados, con una alta incidencia de secuelas neurológicas permanentes.No suele acontecer en inmunodeprimidos con la excepción de pacientes con trasplante de médula ósea y enfermos de

SIDA en los que la enfermedad es particularmente severa (1). Se postulan tres posibles mecanismos: a) reactivación del genoma viral en ganglio trigeminal con diseminación axonal a través del nervio trigémino, b) reactivación in-situ del virus latente en sistema nervioso central (SNC) o c) infección primaria del SNC. Tabla 1. Manifestaciones neuro-oftalmológicas de los virus herpes simple y varicela zóster HERPES SIMPLE – Encefalitis por herpes simple – Encefalitis neonatal (HSV2) – Meningitis de Mollaret VIRUS VARICELA-ZOSTER – Varicela: • Ataxia cerebelar aguda • Sd Guillain-Barré y variantes • Síndrome de Reye • Mielitis • Neuritis óptica • Meningitis y encefalitis • Vasculopatía cerebral tardía – Reactivación (herpes –zoster) • Parálisis nervios oculomotores: * 3.º * 6.º * 4.º * Oftalmoplejía • Meningoencefalitis • Hemiplejia • Hemianopsia • Afasia y agrafia • Neuritis óptica • Parálisis facial • Vasculopatía cerebral tardía

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Suele tener un debut agudo, con fiebre, cefalea y disfunción fronto-temporal con cambios de personalidad, confusión, desorientación y crisis comiciales. Las manifestaciones oftalmológicas asociadas son alucinaciones, generalmente formadas, defectos campimétricos homónimos de predominio superior por afectación del lóbulo temporal (10-20%), papiledema por hipertensión intracraneal y papilitis, muchas veces asociada a inflamación intraocular con coriorretinitis y necrosis retina aguda (2). El diagnóstico de sospecha es vital para iniciar un tratamiento precoz, confirmándose mediante el estudio del líquido cefalorraquídeo y neuroimagen por resonancia magnética.

infección focal cutánea, ocular o bucal (3). Esta afectación focal está presente en un 80% de los casos. Incluso con tratamiento adecuado, el pronóstico es malo, con una mortalidad de un 30-50%, y con secuelas en 2/3 de los supervivientes (4). En una serie de 32 pacientes con infección neonatal, se apreció trastornos de motilidad ocular en 14 (44%), atrofia óptica en 7 (22%), leucomas corneales en 2 (6%), cicatrices coriorretinianas en 9 (29%) y cataratas en uno (3%). Entre aquellos con afectación muy severa (13), el 93% tenía una función visual muy limitada, secundaria a ceguera cortical (5).

Meningitis de Mollaret Encefalitis neonatal por HSV2 El HSV2 es el responsable del 80% de las encefalitis neonatales, siendo originadas por una infección genital activa materna en el momento del parto. Se puede presentar de tres formas: infección diseminada, enfermedad aislada de SNC o

Se caracteriza por episodios autolimitados de meningitis recurrente en pacientes sin patología de base (6). El agente causal es el HSV2, aunque también se ha descrito asociado al HSV1. El intervalo entre recurrencias suele ser de semanas o meses, aunque se han descrito intervalos de varios años. Se debe realizar diagnóstico diferencial con otras meningitis linfocitarias. En algunos casos pueden presentar papiledema, así como neuropatías craneales.

Parálisis facial (parálisis de Bell) El HVS1 ha sido aislado en el 79% en el líquido endoneural de muestras clínicas de nervio facial en casos de parálisis de Bell (fig. 1) mediante técnicas de PCR seguida de análisis por hibridación con Southern blot (7). Las implicaciones de este hallazgo en cuanto a fisiopatología y tratamiento es motivo de discrepancias (8).

Otros síndromes

Fig. 1: Parálisis facial periférica.

Hay una serie de trastornos neurológicos y neurooftalmológicos en los que se han implicado infecciones por herpes simple: neuralgia del trigémino, síndrome de dolores faciales atípicos, polirradiculitis, mielitis y síndrome de Ras-

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mussen (9) (encefalitis con epilepsia). El papel que desempeña el virus en su fisiopatología no ha podido ser confirmado.

aparecer parálisis de nervios craneales, incluyendo parálisis de la motilidad ocular. En algunos casos puede aparecer hipertensión intracraneal y desarrollar papiledema. Suele durar 2-3 semanas, y aunque la resolución es la norma, pueden haber casos fatales. Entre un 5 y un 20% pueden presentar secuelas. Por otra parte, la meningitis aislada asociada a varicela suele ser aséptica y autolimitada, sin signos neurológicos focales.

VIRUS VARICELA ZOSTER El virus varicela zoster (VVZ) puede causar dos tipos de enfermedades. La varicela sería la infección primaria, y las infecciones recurrentes o reagudizaciones darían lugar a trastornos más localizados denominados herpes zoster.

Varicela La varicela es una enfermedad benigna, habitual de la infancia que dura de 3 a 7 días en pacientes inmunocompetentes. Entre las manifestaciones neurológicas y neuro-oftalmológicas de la varicela se han descrito: ataxia cerebelar aguda, meningoencefalitis difusa, mielitis, síndrome de Guillain-Barré y su forma ocular (síndrome de Miller-Fisher), vasculitis cerebral tardía y neuritis óptica.

Ataxia cerebelar aguda Es el trastorno neurológico más frecuente asociado a varicela. Afecta a 1 de cada 4.000 casos en menores de 15 años. La ataxia suele aparecer dentro de la primera semana tras la aparición del exantema, aunque hay casos más tardíos. Se caracteriza por ataxia progresiva, disartria, vértigo, temblor, mareos, somnolencia y vómitos asociado con fiebre. Suele apreciarse nistagmus vestibular y otros signos neurooftalmológicos como dismetría ocular, desviación vertical oblicua e intrusiones sacádicas (10). Suele ser autolimitado con una resolución en 24 semanas.

Mielitis Es extremadamente rara y puede presentarse en dos formas, milelitis ascendente o transversa (12). Se debe ser cauto al atribuir una mielitis a varicela, ya que casos inicialmente atribuidos a ésta, en realidad correspondían a neuromielitis óptica de Devic (13).

Polineuropatía aguda desmielinizante inflamatoria o Síndrome de Guillain-Barré Representa el 7% de las complicaciones neurológicas de la varicela. Los signos y síntomas neurológicos suelen aparecer entre una y tres semanas tras la aparición de las lesiones cutáneas. Suele ser similar a las forma idiopáticas. Las manifestaciones clínicas suelen ser parálisis de las extremidades, con debilidad proximal, Oftalmoplejía, ptosis, debilidad facial bilateral, pupilas dilatadas poco reactivas, paresia de la musculatura bulbar, arreflexia, disfunción autonómica y síntomas sensitivos como parestesias. La variante de Miller-Fisher se caracteriza por Oftalmoplejía, arreflexia y/o ataxia y también se ha descrito en varicela. El pronóstico suele ser favorable.

Síndrome de Reye Meningoencefalitis La meningoencefalitis se caracteriza por cefaleas intensas, fiebre, vómitos y descenso del nivel de conciencia, siendo indistinguible clínicamente de las causadas por otros virus. Pueden

Es un síndrome de hepatoencefalopatía. Se atribuye al uso de salicilatos en el tratamiento de procesos virales, incluida la varicela. Por dicho motivo, estos fármacos están contraindicados en esta enfermedad viral (14).

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Suele debutar de forma aguda con vómitos recurrentes, irritabilidad y descenso progresivo del nivel de conciencia. Puede haber aumento de la presión intracraneal, frecuentemente con papiledema, hipertonía generalizada sin signos focales, hiperventilación, hiperactividad simpática y postura de decorticación. La sospecha clínica precoz, junto con el aumento de transaminasas e hiperamoniemia y la presencia de edema cerebral en la neuroimagen deben permitir el diagnóstico y el inicio de un tratamiento agresivo para disminuir la presión intracraneal y restaurar los trastornos metabólicos. Pese a ello, la mortalidad de este cuadro es significativa (10-20%).

Si es asociado a la enfermedad, aparece entre una y tres semanas después del debut, pudiendo presentarse de forma aislada o en el contexto de de ataxia cerebelar aguda, encefalitis difusa o mielitis transversa (17). La pérdida visual suele ser severa, inferior a 0,1 en ambos ojos, pudiendo alcanzar no percepción luminosa. Casi siempre se asocia a edema papilar. La visión se suele recuperar a un nivel casi normal, aunque casi siempre hay déficit visuales permanentes incluyendo alteración de la visión de los colores, defectos de campo visual y atrofia óptica. En individuos inmunocompetentes se considera una alteración mediada por la inmunidad, con buena respuesta a tratamiento con corticoides por vía endovenosa.

Vasculitis cerebral tardía Las manifestaciones neurológicas de vasculitis cerebral tardía tras varicela aparecen entre uno y tres meses tras la aparición del rash. El déficit más frecuente es la hemiparesia, pero también se han descrito defectos de campo visual, especialmente hemianopsias homónimas completas. Hay dos formas clinicopatológicas, según el tamaño de los vasos afectos: arteritis monofocal granulomatosa de vaso grande y vasculopatía multifocal de pequeño vaso. En la primera forma, la mayoría de los pacientes muestran en el estudio de imagen infartos en ganglios basales y cápsula interna, aunque también pueden afectarse otras áreas como los lóbulos frontal, temporal y occipital. La arteriografía cerebral muestra un adelgazamiento segmentario u oclusión de los vasos cerebrales (15). En la segunda forma, la de pequeño vaso, los pacientes afectos suelen ser inmunodeprimidos. Se caracteriza por déficits neurológicos subagudos multifocales acompañados por cefalea, fiebre, cambios mentales y crisis comiciales (16).

Neuritis óptica La afectación inflamatoria del nervio óptico puede presentarse en el contexto de la enfermedad o tras vacunación de la misma.

Pupila tónica En algunos casos puede haber una pupila tónica unilateral. la mayoría de los pacientes descritos tenían uveítis anterior asociada y más excepcionalmente se asociaba a meningoencefalitis. Se puede producir por lesión del ganglio ciliar y de los nervios ciliares cortos, y, en menor frecuencia, por lesión directa del esfínter pupilar (1) (fig. 3).

Otros trastornos Otras anomalías menos frecuentes se han descrito en el contexto de la primoinfección por varicela, incluyendo: parálisis de tercer nervio, pseudotumor cerebri, parálisis facial, etc…

Herpes zoster El herpes zoster (HZ) es el resultado de la reactivación del virus latente en pacientes que han sufrido infección previa por VVZ. Suele aparecer por encima de los 45 años, siendo infrecuente en niños. Hay factores que aumentan el riesgo de un episodio de herpes zoster: edad avanzada, pacientes inmunodeprimidos por fármacos o enfermedades como SIDA, linfoma y leucemia.

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También presentan mayor riesgo aquellos pacientes que han recibido radioterapia, esplenectomía, quimioterapia, o trasplante renal o de médula ósea. Se caracteriza clínicamente por una erupción vesicular unilateral con distribución en dermatoma. Al igual que en la varicela, los pacientes con HZ pueden desarrollar manifestaciones extracutáneas, siendo la más significativa la afectación del SNC. De hecho, el herpes zoster se asocia con más complicaciones neurológicas que la varicela, y sus implicaciones neuro-oftalmológicas son mayores. Las complicaciones aparecen tanto en pacientes normales como inmunodeprimidos, y son más frecuentes en pacientes de edad avanzada (tabla 1).

Afectación de pares craneales El HZ afecta de forma relativamente frecuente a los nervios craneales. En algunos pacientes implica a un nervio de forma aislada y en otros en forma de neuropatía múltiple. El nervio que se afecta de forma más frecuente es el nervio facial.

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Fig. 2: Herpes zoster oftálmico.

La división oftálmica del nervio trigeminal se afecta entre un 7 y un 15% de los casos de HZ, con significativas manifestaciones visuales y neurooftalmológicas (fig. 2). Las manifestaciones oculares se describen en otro capítulo de esta comunicación. Tanto el HZ oftálmico como de otra localización puede complicarse con otras neuropatías craneales aparte de la trigeminal. Las más frecuentes son parálisis oculomotoras y neuropatía óptica.

Parálisis facial En algunos pacientes, la aparición de forma aislada de una parálisis facial periférica suele orientar hacia una parálisis de Bell, siendo posiblemente infravalorado el papel del herpes zoster. Algunos pacientes desarrollan la parálisis facial periférica con dolor en el oído ipsilateral y presencia de vesículas en el trago y en el canal auditivo externo. Muchos de éstos asocian pérdida del gusto en las 2/3 partes anteriores de la lengua y disfunción del nervio vestíbulo-coclear ipsilateral, con hipoacusia, acúfenos, vértigo e inestabilidad. Este trastorno es conocido como síndrome de Ramsay-Hunt o zoster ótico (19).

Herpes zoster trigeminal El HZ puede afectar a cualquiera de las ramas del nervio trigémino, bien de forma aislada o asociada.

Parálisis de nervios oculomotores Los nervios responsables de la motilidad ocular pueden afectarse de forma aislada o combinada, dando lugar a diversos grados de oftalmoparesia (20). Aunque puede presentarse tras HZ de localización no oftálmica, la mayoría aparecen asociado a HZ oftálmico u ótico. La incidencia oscila entre un 5% y un 29% según las series. Generalmente afecta a mayores de 50 años. Suelen aparecer 1-2 semanas tras la aparición del rash. Se considera que si una paresia aparece tras un intervalo significativamente superior, se deben evaluar otras posibles etiologías. La mayoría se presentan en el mismo lado del HZ, aunque ocasionalmente pueden ser bilaterales o contralateral.

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El nervio que se afecta de forma aislada más frecuente es el 3.er nervio, seguido con la misma frecuencia de 4.º y 6.º nervio. Suele haber cierto grado de afectación pupilar en la parálisis del 3.er nervio. Marsh y colaboradores (5) describieron una elevada asociación entre paresias oculomotoras y uveítis y atrofia de iris en pacientes con HZO. Por dicho motivo, aquellos que desarrollen una paresia deben ser controlados estrictamente para descartar afectación intraocular. La mayoría se resuelven dentro de los siguientes 3-6 meses (21) . En ocasiones pueden aparecer signos de regeneración aberrante. La patogénesis de estas paresias es controvertida. Por un lado unos autores postulan que la causa es un efecto citopático directo del mismo virus. Otros autores defienden un proceso inflamatorio y desmielinizante. Una tercera teoría atribuye la afectación oculomotora a vasculitis oclusiva. La imagen por RM suele mostrar captación en órbita, nervios craneales, nervio óptico, seno cavernoso o protuberancia (22).

la neuropatía óptica puede preceder el desarrollo de necrosis retiniana aguda (23). La agudeza visual se afecta de forma severa, pudiendo llegar a ser de no percepción luminosa. En la exploración del fondo de ojo, la papila puede ser normal o edematosa, pudiendo asociarse ocasionalmente en este último caso la presencia de exudados maculares conformando la imagen típica de una neurorretinitis. La recuperación es variable, pero suele quedar un grado significativo de afectación visual residual, con pérdida de campo visual, defecto pupilar aferente y palidez papilar (24). Posiblemente dentro de la afectación del nervio óptico se pueden diferenciar dos formas, con diferente patogenia, una inflamatoria con inflamación granulomatosa que puede llegar a quiasma y cintilla óptica, en forma de neuritis óptica y otra con compromiso vascular, en forma de neuropatía óptica isquémica (9).

Neuropatía óptica Los pacientes con HZ pueden desarrollar una neuropatía óptica que puede ser moderada o severa. Al igual que las parálisis oculomotoras, es más frecuente en HZ oftálmico que en otros tipos de HZ. La neuropatía óptica suele ser unilateral, aunque se han descrito casos bilaterales, de inicio entre 1-4 semanas tras la aparición del rash. Puede ser aislada o asociada a paresias oculomotoras. En pacientes con SIDA la aparición de

Fig. 3: Pupila tónica derecha. Observese la midriasis media en condiciones de luz fotópica.

Anomalías pupilares Las alteraciones de la función pupilar son frecuentes en pacientes con HZO. La más común sería aquella por lesión del iris por inflamación intraocular (25). La pupila afecta tiende a estar semi-dilatada y con poca respuesta a la luz y al estímulo de visión cercana. Se produce isquemia del iris, con atrofia sectorial. En otras ocasiones se aprecia una dilatación pupilar no reactiva por parálisis del 3.er nervio craneal. Además de las anteriores, el HZ puede ser responsable de una pupila tónica. Suele ser unilateral, tras un episodio de HZO. Inicialmente la pupila está dilatada, no reactiva a la luz ni al estímulo cercano (fig. 3). Posteriormente puede mejorar frente a este último de forma tónica. Su diagnóstico, además de por la clínica se confirma con la instilación de colirio de pilocarpina diluido al 0,1%, con respuesta de la pupila afecta y no produciendo ningún tipo de respuesta en la pupila normal. Este hecho se produce por una hipersensibilidad de denervación de la pupila patológica (9).

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Más raramente puede aparecer en algún caso síndrome de Horner (26). Se presenta siempre asociado a HZ de las 2.ª ó 3.ª rama trigeminal. Es unilateral y postganglionar. Si se asocia con parálisis oculomotora es sugestivo de afectación del seno cavernoso.

dependiendo especialmente de la rapidez diagnóstica y terapéutica. Algunos caso de vasculitis tardía afectan a otras ramas que no son la arteria cerebral media. En estos casos, las manifestaciones neurooftalmológicas son comunes, habiéndose descrito síndrome de Horner, hemianopsias homónimas, heminegligencia, etc… No todos los casos con manifestaciones clínicas por vasculitis tardía son por infarto isquémico o hemorrágico, habiéndose descrito varios casos de aneurismas cerebrales.

Meningoencefalitis Algunos pacientes pueden desarrollar meningitis aséptica con resolución espontánea (27). La encefalitis también es una complicación neurológica, más frecuente en inmunodeprimidos. La clínica es variable, no habiendo más signo diferencial con otras encefalitis víricas que el rash zosteriforme, no siempre presente en el momento del debut de la sintomatología neurológica. Cursa con cefalea, rigidez de nuca y fiebre. Posteriormente se añade alteración del nivel de conciencia, alucinaciones visuales, confusión y delirio. Pueden añadirse las parálisis de nervios craneales descritas anteriormente. Si hay hipertensión intracraneal se observará papiledema. El pronóstico está muy relacionado con el grado de inmunidad del paciente, con una mortalidad del 15-25%.

Accidente cerebrovascular Una complicación relativamente frecuente del HZ en sus diversas formas es el infarto cerebral isquémico, causado en su mayoría por una angiitis granulomatosa (28). La forma de presentación suele ser un hemiplejia contralateral causada por una vasculitis cerebral tardía. Justo antes de la hemiparesia, algunos pacientes refieren visión borrosa, diplopía o episodios de pérdida de visión transitoria. Estos pacientes pueden, además, tener neuropatía óptica, parálisis oculomotora aislada o combinada, defectos de campo visual homónimo o una combinación de todas estas manifestaciones. El pronóstico de recuperación es variable, pero la mayoría tienen una evolución favorable,

Otras anomalías La mielitis por HZ puede presentarse aislada o asociada a encefalitis (29). Otra complicación relativamente infrecuente es la poliradiculoneuritis (30). El mecanismo del síndrome de Guillain Barré asociado a HZ se desconoce aunque puede ser originado por una respuesta inmune postinfecciosa más que por invasión directa del virus.

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