Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016.

Mecanismos del tránsito de la obesidad al cáncer

Nibaldo Hernández-Mesa Departamento Fisiología Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas Victoria de Girón (ICBP V. Girón), Universidad de Ciencias Médicas de La Habana (UCMH). Avenida 31 y 146, Reparto Cubanacán. Municipio Playa. Provincia Habana. Teléfono: 53 (7) 2719498 Recibido: 3 de marzo de 2015.

Aceptado: 3 de marzo de 2016.

Palabras clave: obesidad, cáncer, lípidos, resistencia a la insulina, meta inflamación, leptina, adiponectina Key words: obesity, cancer, lipids, insulin resistance, met inflammation, leptin, adiponectin. RESUMEN. La Organización Mundial de la Salud ha destacado que la Obesidad y el cáncer se incrementan como una epidemia. La relación entre estas dos afecciones crónicas es importante para la selección de estrategias con vistas a reducir la mortalidad provocada por estas enfermedades. El objetivo de esta revisión fue interpretar los mecanismos del posible tránsito de la Obesidad al Cáncer. Los estudios epidemiológicos analizados sugieren a la obesidad como factor de riesgo en algunos tipos de cáncer como el cáncer de mama post menopáusico, de colon, esófago y endometrio. Profundizando en los mecanismos del tránsito se encontraron cuatro mecanismos básicos: (a) Los lípidos en exceso como fuente de energía para la célula cancerosa y nuevos lípidos formados que actúan como señales del crecimiento del cáncer; (b) la meta inflamación del tejido graso con producción de sustancias promotoras del cáncer y del bloqueo de la apoptosis; (c) La resistencia a la insulina de personas en sobrepeso con factores de crecimiento favorecedores del crecimiento del cáncer; (d) El síndrome de resistencia a la leptina y la reducción de adiponectina que favorecen el crecimiento del cáncer y las metástasis. Conclusiones: (1) los cuatro mecanismos básicos que vinculan la obesidad con el cáncer pueden considerarse como un paso inicial; (2) se requiere la integración de estos mecanismos con factores como el estrés oxidativo, las emociones y el estrés neuroendocrino. ABSTRACT. According to WHO Cancer and Obesity are increasing in an epidemic way. The question whether the two chronic illnesses are related is important in order to implement strategies to reduce mortality caused from both sides. The aim of this review was to interpret possible mechanisms linking obesity and cancer. Epidemiologic studies which were analyzed suggested that obesity was a risk factor in some cancers such as post-menopausal breast cancer, colon, oesophagus and endometrium. Going deep into the mechanisms bridging obesity and cancer four basic explanations we found: 1) lipids in excess serving as fuel for cancer cells and novo lipid formation acting as signalling of cancer cell growth; 2) met- inflammation of lipid tissue producing cytokines which could promote cancer cell growth and apoptosis block; 3) Insulin resistance and metabolic syndrome of overweight persons with insuline like growth factors favouring cancer cell growth; 4) leptin resistance syndrome and adiponectin reductions influencing cancer development including methastasis. In conclusion: (1) the uncovering of four basic mechanisms linking obesity and cancer is an initial step that must be followed by a more intense work searching for the (2) integration of these four basic proposals with other possibilities, among of them: the role in this picture of oxidative stress, emotion and neuroendocrine stress. INTRODUCCIÓN Flegal et al 1 han registrado una prevalencia de obesidad en adultos de un 33 % en los Estados Unidos. Lo que más preocupa es que los sujetos con sobrepeso reportados llegaban hasta un 68 %. 1 La alarma puede ser dada debido a que muchos de los sujetos con sobrepeso tienen probabilidad elevada de convertirse en obesos en un futuro. Puede afirmarse que la epidemia de obesidad es prácticamente una pandemia, pues se ha extendido a todo el mundo. 2 Como bien se conoce la obesidad es una enfermedad que funciona como un caballo de Troya para otras afecciones. Entre las afecciones facilitadas por la obesidad se han reconocido algunas de importancia en la morbimortalidad actual como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y las afecciones cerebrovasculares. Sin embargo, existe una conciencia colectiva menor cuando se trata de la relación reportada de la obesidad con algunos tipos de cáncer.3,4 Este análisis superficial es muy dañino ya que el cáncer es más mortífero que la diabetes mellitus y va casi a la par con las afecciones cardiovasculares y cerebrovasculares. La urgencia de que este conocimiento llegue a todos los implicados no requiere de mucha argumentación. El cáncer es la primera causa de muerte en los países desarrollados y la segunda, tras las afecciones cardiovasculares en la mayoría de los países en desarrollo. 5 Varios estudios muestran riesgo elevado de leucemia, linfoma y mieloma con

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. respecto al índice de masa corporal (IMC)6 con riesgo incrementado para el cáncer de páncreas, 7 próstata,8 mama,9 colon, endometrio, hígado, riñón, esófago, ácido gástrico y vesícula biliar.10 Además de todos estos resultados, se suma la elevación progresiva de la obesidad en niños y el riesgo consiguiente de ser obesos y enfermos de cáncer en la vida adulta. La obesidad en este grupo etario ha seguido un incremento similar a la de los adultos11 y el riesgo de cáncer en la vida adulta es significativamente mayor en los niños obesos. 12 Estos datos tomados de conjunto permiten definir que estamos ante un verdadero problema que debe ser prioritario para los sistemas de salud de todos los países. En la revisión se insiste en los mecanismos ya que su esclarecimiento puede ayudar a estrategias preventivas, de promoción y terapéuticas de salud en medicina comunitaria. EPIDEMIOLOGIA El antecedente primero registrado se encuentra en un estudio con 750 000 hombres y mujeres, una evaluación realizada desde 1959 hasta 1972. En ella se muestra como la mortalidad fue 90 % mayor en hombres y mujeres con un peso superior al 40 % del promedio. La mortalidad por cáncer se incrementó en 1/3 en hombres debido al cáncer de colon-recto y por un 55 % entre las mujeres debido al cáncer de vesícula biliar, mama, cuello uterino, endometrio y ovario.13 Luego un meta análisis publicado en 2001, mostró que cerca de 35 000 – 37 000 casos nuevos de cáncer en Europa estaban relacionados con la obesidad y el sobrepeso. En el estudio se describió como los cánceres más fuertemente asociados con sobrepeso y obesidad eran los de endometrio, riñón, vesícula biliar, colon y mama. 14 Varios metas análisis posteriores asociaron la obesidad y el índice de masa corporal (IMC) elevado con el riesgo aumentado de algunos tipos de cáncer. Estos son: cáncer de colon en los dos sexos y cáncer de recto en hombres, 15-18 cáncer de vesícula biliar,19 cáncer de hígado,20, 21 cáncer de riñón, 22,23 cáncer páncreas,24,25 cáncer de ovario,26, 27 cáncer de mama,28 cáncer de próstata,29 linfoma no Hodgkin30 y mieloma múltiple.31 Un meta análisis más reciente de 141 artículos confirmó la asociación fuerte entre IMC elevado e incremento del riesgo en hombres de adenocarcinoma de esófago, carcinoma de tiroides, cáncer de colon y cáncer de riñón, mientras que en las mujeres la asociación fuerte fue con el cáncer de endometrio, carcinoma de vesícula biliar, adenocarcinoma de esófago y neoplasias de suprarrenales.32 Los aportes de los estudios epidemiológicos analizados de conjunto parecen justificar la idea de que la obesidad es un factor a considerar en la promoción del cáncer en el momento actual La revisión describirá la evidencia científica que permitirá destacar los mecanismos más probables del tránsito obesidad cáncer, indicados por la flecha. MECANISMOS DEL TRANSITO OBESIDAD – CANCER Con relación a posibles mecanismos debe destacarse que ha cambiado el paradigma del tejido adiposo blanco como un simple almacenamiento de energía a ser un órgano endocrino metabólico relevante. El tejido adiposo blanco ha sido considerado por tradición como tejido inerte y su función exclusiva como almacén de energía. Recientemente se ha presentado como un órgano endocrino metabólico jugando role crucial en la inmunidad y la inflamación. Esto ha permitido entender mejor los mecanismos de cómo la obesidad conduce al cáncer y la muerte. Se sugiere la importancia de comprender profundamente la relación entre obesidad y cáncer, en especial los puntos nodales de control pues son esenciales para el desarrollo de terapéuticas en la combinación obesidad-cáncer. Se propone además que la asociación epidemiológica entre obesidad y progresión del cáncer y su pronóstico está bien establecida. No obstante, se señala que el vínculo entre inicio del cáncer y los mecanismos moleculares subyacentes no ha sido resuelto definitivamente. Se sugiere finalmente que existe la necesidad inminente de investigar los posibles mecanismos del vínculo obesidad – cáncer enfocándose en el aumento de lípidos y la señalización de los lípidos en el cáncer, la inflamación, la señalización de la insulina y las adipoquinas. 33 Mecanismo 1 El aumento de los lípidos en la promoción del cáncer Debe analizarse como la grasa desde fuentes tan diversas como la célula cancerosa en lipogénesis, la ruptura del tejido adiposo durante el catabolismo extremo de la caquexia, o desde el adipocito vecino a la zona del tumor, puede ser una señal oncogénica para las células cancerosas e influir en su patogenia.1, 33 La enzima para síntesis de ácido graso (en inglés Fatty acid synthase) (FASN) La producción incrementada de FASN, enzima que cataliza los ácidos grasos endógenos es importante para la división celular. Los niveles elevados de esta enzima, del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y de la actividad de la enzima se han encontrado en el cáncer de mama,34 de ovario,35 de próstata36 y en lesiones precursoras del cáncer.37 El incremento en FASN parece necesario para producir efectos de malignidad incrementando la proliferación celular.38 En un estudio se mostraron efectos tardíos del Orlistat inhibiendo la FASN e induciendo un efecto antiproliferativo en las células del cáncer de próstata en cultivo y luego tras el uso de palmitato (producto de la FASN) se recuperaba la proliferación.39 Cuando la FASN se inhibía químicamente en cáncer de próstata y de mama se detectó efecto antitumoral.40 Se puede en consecuencia sugerir que los ácidos grasos formados a través de la FASN en otros tejidos pudieran proporcionar fuente de ácidos grasos para el cáncer. 40 Estos datos permiten proponer que la

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. FASN juega un rol importante en la manera que la obesidad conduce a algunos tipos de cáncer. La FASN desencadena otras acciones enzimáticas vinculadas con la movilización de lípidos lo que se analizará en el punto siguiente. Enzima lipasa de monoacyl glicerol (MAGL) (monoacyl glycerol lipase) La actividad de la FASN en células de cáncer se acompaña por aumento en enzimas lipolíticas como la monoacyl glycerol lipasa (MAGL), promotora de la movilización de lípidos de los almacenes para la remodelación celular de lípidos y generación de señales pro tumoro-génicas. La enzima MAGL es regulada de igual manera en múltiples tipos de cánceres agresivos en humanos y libera ácidos grasos libres (sigla en inglés, FFAs), los cuales dan la energía requerida para producir derivados de ácidos grasos (moléculas de señalización) tales como el ácido lisofosfatídico y las prostaglandinas. La afectación del crecimiento tumoral dependiente de MAGL pudo restablecerse por una dieta elevada de grasa in vivo, sugiriendo que las fuentes exógenas de ácidos grasos, puede contribuir a la malignidad del cáncer. El más agresivo fenotipo del cáncer puede entonces promoverse por los niveles elevados de ácidos grasos disponibles.41 La Caquexia y su aporte paradójico de lípidos En sujetos con un largo estadio de cáncer con una alta malignidad, las fuentes exógenas de grasas pueden derivarse de la ruptura de la masa grasa corporal. La caquexia se caracteriza por pérdida de masa grasa y masa muscular. En sujetos con caquexia hay un marcado aumento en lipasa de triglicéridos adiposa (en inglés adipose triglyceride lipase, ATGL)42 una enzima que rompe los triglicéridos en diglicéridos así como a la lipasa sensible de hormonas (sigla en inglés HSL), la enzima que rompe los diglicéridos en en ácidos grasos libres 43. Todo ello produce aumento de los lípidos circulantes que pueden ser importantes señales oncogénicas necesarias para la proliferación celular44. Hay evidencias de que los lípidos liberados en estos procesos pueden ser utilizados por las células cancerosas como fuente de energía45. Aunque la caquexia contrasta con la obesidad, en una aparente paradoja, por producir un catabolismo exagerado del tejido muscular y adiposo, proporciona evidencia adicional de que las células del cáncer pueden utilizar ácidos grasos libres tanto como fuente de energía como señalización de lípidos. En la obesidad los ácidos grasos libres son substrato de la energía y de la señalización se derivan de los almacenes de grasa naturales, mientras que en la caquexia surgen del catabolismo exagerado.33 Transferencia de lípidos desde los adipocitos al tumor Las células cancerosas pueden acceder y utilizar lípidos del tejido adiposo in vitro por co-cultivo del cáncer. En un estudio se indica la transferencia directa de lípidos desde el adipocito hasta la célula cancerosa, lo que implica lipolisis en los adipocitos y β-oxidación en la célula de cáncer. Esto significa que la célula cancerosa puede usar entonces el lípido transferido de las células del tejido graso como fuente de energía. (46) Las enzimas lipolíticas generan ácidos grasos libres en el tumor lo que le sirve en esta cadena de sucesos para producir lípidos oncogénicos o moléculas de señalización del tumor como el factor activador de plaquetas (PAF, en inglés: platelet activating factor), esfingosina 1fosfato (en inglés, sphingosine-1-phosphate (S1P), ácido lisofosfatídico (en inglés, lysophosphatidic acid (LPA), y prostaglandinas (PGE2).33 Rol de las células adiposas del estroma en el tumor En un modelo de ratón, se demostró que la obesidad facilitaba el crecimiento tumoral con independencia de la dieta, sugiriendo un role directo del tejido adiposo en la progresión del cáncer. 46,47 El tejido adiposo blanco posee un derivado mesenquimatoso de las células madres, denominadas células madre del tejido adiposo, (en inglés adipose stem cells, ASC). Las ASC pueden representar a una población celular que conecta la obesidad con la incidencia aumentada del cáncer. Esto lo sugiere una experiencia de trasplante en ratones de las células madre y donde se observó crecimiento tumoral. Las ASCs actuarían como progenitores de los adipocitos perivasculares. Las ASCs trafican del tejido blanco adiposo endógeno, (sigla en inglés, WAT: White adipose tissue) al tumor, donde se incorporan como pericitos en los vasos sanguíneos y se diferencian en adipocitos.16 Los adipocitos intratumorales se asocian con un aumento en la vascularización del tumor y en la proliferación de células malignas. 33 Estos resultados sugieren que las células madre ASCs reclutadas del tejido adiposo tienen un rol directo en inducir el desarrollo tumoral. Lípidos señalizadores del tumor El rol de los lípidos en el cáncer no es tan sólo aportar energía para la proliferación celular. Existe otro mecanismo en que la obesidad puede comandar la patogénesis del cáncer y es mediante la conversión de los ácidos grasos de la dieta o los ácidos grasos sintetizados, en lípidos señalizadores pro tumoro-génicos. Los lípidos señalizadores pueden ser derivados de otros tipos celulares o de la propia célula cancerosa mediante interacciones paracrinas y autocrinas. Los estudios han demostrado que las células del cáncer agresivo incrementan la MAGL para generar ácidos grasos que se incorporan en lípidos de señalización oncogénica, que conducen a la patogenia del cáncer. No obstante, la función de la MAGL puede ser suplantada por fuentes exógenas de ácidos grasos que provienen de dietas hipergrasas. 48 Las

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. enzimas que sintetizan o degradan los lípidos señalizadores también son a menudo disreguladas en el cáncer para promover su señalización. Hay un amplio rango de lípidos señalizando moléculas con la capacidad para iniciar respuestas oncogénicas que incluyen la proliferación, motilidad, invasividad, crecimiento tumoral, respuestas inmunológicas y metástasis. Como puede entenderse los desequilibrios en estas vías señalizadoras de los lípidos pueden favorecer varios aspectos del cáncer.48 Los candidatos de derivados de lípidos más probables se presentan seguidamente. Role del ácido lisofosfatídico (LPA) El ácido Lisofosfatídico (LPA) es un fosfolípido bioactivo que estimula la proliferación celular, la migración y la supervivencia mediante la acción sobre unos receptores acoplados a proteína G. 49 El LPA y sus receptores tienen expresión elevada en muchas líneas celulares de cáncer incluyendo al ovario, 50 mama,51 y colon.52 Resulta de interés que la autotaxina (ATX), la enzima primaria en la producción de LPA esta incrementada en el más agresivo cáncer metastásico de mama,51 indicando que el LPA es clave para determinar el fenotipo agresivo del cáncer. El LPA funciona por activación de receptores acoplados a proteínas G, los cuales pueden alimentar múltiples sistemas de efectores. El LPA activa proteína G (tipo Gq) que estimula la molécula efectora de la fosfolipasa C, generadora de múltiples segundos mensajeros que conducen a su vez a la activación de la proteína quinasa C. 53 La activación de la proteína quinasa C (sigla en inglés, PKC) dependiente de LPA media la activación de la vía β-catenin, que conlleva efectos de proliferación celular en cáncer de colon. El LPA activa también la proteína G tipo Gi, que lleva a la inhibición de la adenil ciclasa y por lo tanto inhibe la acumulación de AMPc. La proteína Gi estimula también la cascada mitogénica Ras-MAPK y también la vía PI3K, contribuyente de la proliferación celular y la migración. 54, 55 El LPA también se muestra como mediador de la proliferación celular, invasión y la migración del cáncer humano mediante la activación de proteína Gi, activadora a su vez de la vía ERK1/ERK2. 56 Un inhibidor especifico del receptor 1 de LPA como el Debio-0719, suprime el desarrollo de metástasis desde la mama al hígado en modelo de cáncer de mama 4T1. 57 El bloqueo farmacológico o genético del MAGL disminuye los niveles de LPA reduciendo indirectamente los niveles de ácidos grasos requeridos para la acilación del glycerol-3phosphate a través de la vía de novo síntesis de LPA, que conduce a afectar la migración de la célula cancerosa, la invasión y el crecimiento del tumor. Agotando la vía β-catenin por RNAi se detecta supresión de la proliferación inducida por el LPA en la iniciación y progresión de células de cáncer, 58 sugiriendo un rol crítico para el LPA en la iniciación y progresión del cáncer. Prostaglandinas como señalizadores del cáncer Las prostaglandinas juegan un rol en la regulación de la migración e invasión de las células durante el desarrollo y progresión del cáncer. Muchos cánceres humanos exhiben niveles elevados de prostaglandinas debido al incremento de la enzima ciclo oxigenasa 2 (COX-2) y la prostaglandina E2 sintasa – 1 (PGE2-1), enzimas clave en la biosíntesis de eicosanoides. Las prostaglandinas son derivados de una cadena de ácidos grasos de 20 carbonos, el ácido araquidonico. La COX-2 se expresa en el cáncer de mama metastásico59 y en los ratones sin genes de COX-2 (en inglés Knocking out COX-2) se reduce la génesis tumoral en el cáncer de mama y la angiogénesis. 60 Los niveles elevados de COX-2 y PGE2 han sido implicadas en la pérdida de e-cadherin (proteína de adhesión tisular), y subsiguientemente, en la migración celular durante la transición del epitelio al mesénquima. 61La expresión de COX-2 con el ligando del receptor del factor epidérmico epirregulina y la matriz metaloproteinasa 1 y 2 pueden facilitar las metástasis del tumor de mama en el pulmón por la creación de vasos sanguíneos y la liberación de células tumorales en la circulación.62 En los ratones con tumores mamarios implantados ortotópicamente, las intervenciones farmacológicas con anti-anticuerpo del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidor de metaloproteinasa e inhibidor de COX2 muestran reducción de crecimiento tumoral primario. 63 Adicionalmente la sobre expresión de COX-2 en ratones transgénicos induce aumentos en la densidad de micro vasos y en el crecimiento del tumor, lo que sugiere el rol de las prostaglandinas en el incremento de los factores angiogénicos. 64 Además la PGE2 provoca el crecimiento del cáncer de colon mediante un receptor acoplado a la proteína G, EP2, señalizando la activación del PI3K y Akt, los cuales subsiguientemente inactivan a la glucógeno sintasa quinasa y activan la vía de señal βcatenin.64 La vía hidrolítica que libera el ácido araquidónico del complejo fosfo-o neutral del almacén de lípidos para generar prostaglandinas, se haya implicada también en la progresión del cáncer. La fosfolipasa A2 (PLA2) es la enzima que libera los ácidos grasos de los fosfolípidos, generando araquidónico y lisofosfolípidos.65) Los ratones deficitarios de fosfolipasa A2 están protegidos del desarrollo del tumor de pulmón, lo que sugiere que la PLA2 juega un rol clave en la génesis el tumor alterando la producción de citoquinas. 66 Bloqueando la MAGL también se reduce la formación de prostaglandinas por disminución del ácido araquidónico, alterando la patogenia del cáncer.33 Estos mecanismos sugieren un rol importante de las prostaglandinas en promover el desarrollo del cáncer y en su crecimiento.

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. Rol del fosfato de esfingosina Los esfingolípidos juegan un rol en modulación, crecimiento y supervivencia. La esfingosina – 1 – fosfato (en inglés S1P) es un lípido biológicamente activo que juega un rol en la regulación del crecimiento, supervivencia y migración de las células. La S1P se produce por la conversión de ceramida a esfingosina mediante la enzima ceramidasa, reacción catalizada por la esfingosina quinasa 1 (SK-1).67 Expresiones elevadas de SK-1 y S1P han sido reportadas en varios tipos de cánceres, incluyendo cáncer de ovario, 68 gástrico69 y colon.70 La SK-1 juega un rol critico en determinar el balance entre la ceramida pro-apoptótica y S1P pro-crecimiento. El aumento de la expresión de SK-1 y subsecuentemente los niveles de S1P reducen la sensibilidad de la apoptosis mediada por la ceramida y por la sobre expresión de proteína Bcl-2 antiapoptótica considerada como oncogén y pro-crecimiento en células de melanoma humano. 71 Rol del factor activador de las plaquetas El factor activador de las plaquetas (sigla en inglés, PAF) es una molécula de lípido señalizador proinflamatoria que puede generarse al remodelar la fosfatidil colina, un lípido de membrana, a PAF por acción de la lisofosfatidil colina acil transferasa (LPCAT). La actividad del PAF se ha implicado en varios tipos de cáncer, incluyendo tiroides 72 y mama.73 El PAF promueve la proliferación, migración, y angiogénesis de las células del cáncer de mama humano.74 Un mecanismo posible del PAF sería el aumento de la concentración de una proteína de unión al AMPc, la CREB. El PAF activa la CREB que es moduladora de de la expresión de genes en respuesta a estimulación celular con factores de crecimiento. La adición de PAF a células de melanoma estimula transcripción y metástasis CREB dependiente. 75 Generalizando estos datos puede sugerirse que el PAF contribuye al inicio y desarrollo de los tumores induciendo angiogénesis y metástasis. El rol de los fosfoinositoles Los fosfatidil inositoles pueden ser fosforilados reversiblemente en tres posiciones distintas en la cabeza del grupo inositol produciendo derivados que pueden tener funciones diversas en la señalización. 76 Las señales de derivados de fosfoinositoles (fosfoinositides) actúan mediante efectores proteicos del citoplasma soluble (citosol) que activan moléculas de señalización. La membrana plasmática localiza el fosfatidil inositol -4-5bifosfato (en inglés PtdIns (4,5) P2) que sirve de substrato para dos eventos dependientes de la señalización de fosfoinositides. La transfomacion del PtdIns (4,5) P2 por la fosfolipasa C genera dos segundos mensajeros: el diacil glicerol (DAG) unido a la membrana y el inositol -1.4,5- trifosfato soluble (IP3).77 Adicionalmente el PtdIns (4,5) P2 puede convertirse alternativamente a fosfatidil linositol-3,4,5-trisphosphate (PtdIns (3,4,5), mediante la enzima fosfoinositol quinasa 3 (en inglés PI3K). 77 El PtdIns(3,4,5)P3 es otro segundo mensajero envuelto en la señal de crecimiento celular y sus niveles elevados han sido implicados en el cáncer.78 La enzima PI3K generadora del PtdIns(3,4,5)P3 juega un rol clave en la función reguladora para la supervivencia celular, la proliferación, la migración y la apoptosis. 78 El PI3K ha sido implicado en el factor mitogénico y anti - apoptótico en el cáncer endometrial.78 También la inhibición de esta enzima bloquea el crecimiento y promueve la apoptosis en el tumor de pulmón de células pequeñas. 79 Estos resultados de conjunto permiten sugerir que los derivados de fosfoinositoles se encuentran implicados en el origen de algunos tumores malignos. Esquema A. Mecanismos de los lípidos la obesidad y génesis del cáncer. Lípidos(↑)→ 1. Energía (×) 2. LPA (↑) (××)  PGE2(↑) (×××)  (S1P↑) ;(S1K↑) (××××) 3. PAF (↑) (×××××) 4. PtdIns (3,4,5) (↑) (××××××)

→cáncer

(x) fuente de energía incrementada en obesos para la célula cancerosa (××)L PA (↑), ácido lipofosfatídico aumentado hiperactiva las cadenas: (Ras-MAPK; PI3K ;ERK1/ERK2) RasMAPK, (Ras) rat sarcoma viral oncogene, MAPK (mitogen activated –protein kinase); PI3K, (phosphatidylinositol 3-kinase) controla la proliferación, suoervivencia, diferenciación y metabolismo celular; ERK1/ERK2 ERK (extracellular signal-regulated kinase) controlan la supervivencia celular, la diferenciación, la proliferación, el metabolismo y la motilidad en respuesta a estímulos extracelulares. Liu et al Cancer Cell 15 (2009) 539-550 (×××) PGE2(↑). Las vias que facilitan la proliferación celular: PI3K-Akt; β-catenin se activan. PI3K-Akt: PI3K (phosphoinositol kinasa 3) AKT factor de transcripción oncogénico de origen viral. β-catenin: proteínas citoplasmáticas que regulan la función adhesiva de las cadherinas (glicoproteínas para la adhesión celular).

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. Castellone, M.D. H. Teramoto, B.O. Williams, K.M. Druey, J.S. Gutkind, Prosta-glandin E2 promotes colon cancer cell growth through a Gs-axin-beta-catenin signaling axis, Science 310 (2005) 1504–1510. (××××) (S1P) esfingosina – 1 – fosfato; (S1K) esfingosina quinasa 1. Expresiones elevadas de SK-1 y S1P han sido reportadas en varios tipos de cánceres, incluyendo cáncer de ovario. Bektas et al. Sphingosine kinase activity counteracts ceramide-mediated cell death in human melanoma cells: role of Bcl-2 expression, Oncogene 24 (2005) 178–187. (×××××) PAF (↑) factor activador de la plaquetas.Molécula de lípido señalizadora proinflamatoria. La actividad del PAF se ha implicado en varios tipos de cáncer, incluyendo tiroides y mama. Denizot Y, Chianea T, Labrousse F, Truffinet V, Delage M, Mathonnet M. Platelet-activating factor and human thyroid cancer, Eur. J. Endocrinol. 153 (2005): 31–40. Bussolati B, Biancone L, Cassoni P, Russo S, Rola-Pleszczynski M, Montrucchio G, et al. PAF produced by human breast cancer cells promotes migration and proliferation of tumor cells and neo-angiogenesis, Am. J. Pathol. 157 (2000): 1713–1725. PtdIns (3,4,5) (↑) (××××××) fosfatidil inositol -3,4,5-trifosfato es sintetizado mediante la quinasa de inositol trifosfato (PI3K). El PtdIns (3,4,5) P3 es otro segundo mensajero envuelto en la señal de crecimiento celular y sus niveles elevados han sido implicados en el cáncer. Tienen un rol para la supervivencia celular, la proliferación, la migración y la apoptosis. Mecanismo 2 La inflamación. Además del almacenamiento de grasa, el estado de obesidad induce una inflamación crónica 80 de bajo grado metabólicamente vinculada, distinta de la inflamación tradicional. Esta se denomina meta-inflamación.81 Aunque no queda claro cómo se inicia este estado inflamatorio peculiar, se ha sugerido un mecanismo mediado por la hipoxia. Durante la ganancia de peso y la expansión del tejido adiposo hay muchas células que quedan distantes de los vasos sanguíneos por lo que se tornan pobremente oxigenadas resultando una hipoxia localizada. 82 La hipoxia activa el factor inducible por la hipoxia (sigla en inglés: HIF- 1α), el cual facilita la infiltración de macrófagos y monocitos en el tejido adiposo y finalmente la secreción del factor de necrosis tumoral α (en inglés: TNF-α).83 En este estado meta inflamatorio el TNF-α se encuentra elevado y es secretado por el tejido adiposo blanco. 84 Sin embargo hay un trabajo que muestra como el TNF-α se libera directamente por los macrófagos y monocitos que se han infiltrado en el tejido adiposo en los sujetos obesos. 85 Se pensaba que el TNF-α mediaba principalmente la endotoxina inducida por la necrosis del tumor.86 No obstante se ha reportado que ha sido implicado también en la carcinogénesis, 87 en las metástasis,88 en la supervivencia de la célula cancerosa,89 en el crecimiento celular y en la diferenciación.90, 91 Un mecanismo propuesto para la carcinogénesis inducida por TNF-α es mediante la activación del factor de necrosis de la transcripción nuclear (NF-κB, sigla en inglés) debido a la inhibición del inhibidor NF-κB (IκB). Esta vía se ha demostrado que está envuelta en el desarrollo de algunos tipos de tumores. 92, 93, 94 La activación del NF-κB previene la apoptosis aumentando la sobrevivencia celular 94 y eventualmente el cáncer asociado con la inflamación. Estos efectos pueden diferir en tipos celulares distintos y en condiciones experimentales diferentes.94 Además, la activación del NF-κB en el cáncer puede activar el ciclo celular a través de las proteínas activadoras del ciclo celular c-Myc y cyclin D1 conduciendo al aumento del crecimiento celular y a la proliferación. Tanto la relación entre inflamación inducida por la obesidad y la activación del factor de transcripción NF-κB por TNF-α están bien establecidas. Todavía se desconocen otros aspectos del NF-κB en la obesidad asociada al cáncer.94 En la misma línea de cancerógenesis está la interacción del TNF-α con la IL-6. La Interleukina-6 (IL-6) es una citoquina que se encuentra aumentada en la obesidad y sus niveles están positivamente correlacionados con el IMC 95, 96 La secreción de IL-6 en el tejido adiposo blanco es inducida por el TNF-α, así como por las condiciones de hipoxia del tejido adiposo. La IL–6 circulante facilita una reacción en cascada que involucra a una enzima quinasa (quinasa Janus), transductora de señales y un activador de la trascripción -3 (JAK-STAT3)97. La señal de IL-6 inducida al JAK-STAT3 estimula la proliferación celular, la diferenciación y las metástasis. Los modelos de animales que no tienen IL-6 no presentan efectos demostrables de la obesidad en la cancero-génesis. La proliferación celular mediada por IL-6 actúa posiblemente a través de la vía de la proteína quinasa activada en la mitosis (MAPK, sigla en inglés). Bajo la inhibición de la MAPK no hay proliferación en presencia de IL-6 98 lo que indica un rol importante de la IL-6 en la proliferación celular y en la inflamación. En adición al TNF-α y a la IL-6, hay otras citoquinas inducidas durante el proceso inflamatorio de la obesidad, tales como el plasminógeno activador inhibidor – 1 (en inglés PAI-1). El PAI-1 inhibe a los activadores del plasminógeno tales como la uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno. Estos genes activadores del plasminógeno lo convierten en plasminógeno que pasa a zimógeno y finalmente a plasmina, la enzima activa. La plasmina es una serina proteasa que destruye la matriz extracelular, un paso critico en la invasión de la matástasis del cáncer. 99 Después que la matriz extracelular se rompe y el cáncer se torna más agresivo el PAI-1 es incrementado lo que inhibe la actividad de la plasmina aberrante. Por consiguiente, los niveles elevados de PAI-1 se observan en sujetos con mal pronóstico del cáncer (recaída, muerte).99

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. El PAI-1 también se ha demostrado que inhibe la adhesión celular a vitronectina y promueve la migración desde la vitronectina a la fibronectina donde estimula la vascularización promoviendo la angiogénesis. 100, Además, la ausencia de PAI-1 previene la invasión y la vascularización del tumor cuando se renuevan por la inyección de un adenovirus que expresa PAI-1.101 Todas estas respuestas inflamatorias indican la importancia multifacética de los niveles elevados de citoquinas en la malignidad del cáncer. Se puede sugerir su uso como marcadores de la malignidad y su inhibición como un posible tratamiento. Algunas de estas vías inflamatorias interceptan con otras vías alteradas en la obesidad. Puede llegar a ser el intercepto un efecto sinérgico de los múltiples mecanismos mediante los cuales la obesidad conduce al cáncer. La sobre expresión del TNF-α en tejido adiposo blanco juega un rol importante en la insulina-resistencia de la obesidad102 y la ausencia de la función del TNF-α mejora la respuesta a la insulina en ratones.103 Mecanismo 3 La señalización de la Insulina en el cáncer Hasta ahora se ha descripto como los lípidos proporcionan energía a la célula cancerosa y promueven la proliferación, angio-génesis y las metástasis, también como los productos de la inflamación son capaces de realizar procesos similares. En esta ocasión se analizará un nuevo mecanismo, el de la resistencia a la insulina. La relevancia de este tercer mecanismo se debe a lo frecuente que es el síndrome metabólico con resistencia a la insulina en muchas personas con sobrepeso y pacientes de diabetes tipo 2. Este síndrome se caracteriza por una anormalidad metabólica caracterizada por presentar altos niveles circulantes de insulina. 104,105 La resistencia a la insulina se desarrolla con acumulación de metabolitos de ácidos grasos en los tejidos que responden a la insulina. La distribución de la grasa corporal es importante. Individuos delgados con una distribución periférica de la grasa son más sensitivos a la insulina que los que tienen la grasa central en el abdomen y el tórax. 106108

La resistencia a la insulina es una condición patológica caracterizada por una disminución en la eficiencia de la señal de insulina para la regulación de la glicemia. Un meta análisis reciente de estudios observacionales ha revelado que la resistencia a la insulina es un factor de riesgo significativo para el cáncer de endometrio.109 Además, los pacientes con cáncer que tienen diabetes tipo 2 presentan peor pronóstico que los pacientes con cáncer sin diabetes.110 Otro dato adicional es que los pacientes con cáncer de mama con gen HER-2 positivo con expresión de receptores de factor de crecimiento insulínico (en inglés IGF-1) son más resistentes a la terapia quimioterapéutica con drogas, como el trastuzumab y vinorelbine, cuando se compararon en su utilización con pacientes que no expresaron receptores de IGF-1. 110 Los datos en conjunto sugieren que la resistencia a la insulina puede promover una respuesta peor al tratamiento del cáncer o un fenotipo de cáncer más agresivo con diabetes pre existente. Esta disregulación de la señal de insulina contribuye considerablemente a incrementar el riesgo de cáncer de los sujetos con sobrepeso y obesos. El mecanismo pudiera estar relacionado con lo descripto anteriormente para las grasas. Los experimentos realizados con roedores así lo sugieren. En ratas bien alimentadas la elevación aguda de insulina que normalmente ocurre, estimula la síntesis de lípidos y acetil CoA carboxilasa en hígado y tejido adiposo, 111 con lo que se facilitarían señales de cáncer como ha sido argumentado previamente. Coincidiendo con esta hipótesis se ha visto que la insulina estimula la síntesis de ácidos grasos en las células del cáncer de mama. 112 Además del vínculo con el mecanismo de las grasas, muchos datos de grupos experimentales distintos han demostrado efectos proliferativos directos de la insulina incrementada. Esto está bien fundamentado desde que se demostró que la insulina promovía la proliferación celular en la línea del cáncer de mama humano MCF-7113 facilitando el tránsito de células a través de G1.113 Recientemente, se ha demostrado que la insulina es capaz de inducir la proliferación celular en el carcinoma hepatocelular por incremento de AKR1B10, un marcador tumoral que resulta crítico en el desarrollo del tumor hepático y su progresión promoviendo la lipogénesis.114 Poliak publicó en 2008 un artículo donde se mostraba que la Insulina y el IGF tienen efectos mitogénicos y antiapoptóticos que favorecen el desarrollo del cáncer. 115 Además de la insulina, los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1 y IGF-2) también juegan un rol de señalización de insulina. Tanto IGF-1 como IGF-2 son hormonas que se producen en el hígado y tienen propiedades similares a la insulina. Se ha reportado aumento de la producción de IGF-1 en el hígado en estado de hiperinsulinemia.116 El IGF-1 y IGF-2 se unen a receptores IGF, parecidos a los receptores de insulina. La activación de estos receptores provoca la fosforilación de proteínas que a su vez activan las vías oncogénicas Ras-MAPK y PI3K-Akt.117, 118 La vía de señal del cáncer del PI3K/Akt se haya frecuentemente activada en el cáncer humano, lo que induce la proliferación celular.119 Sus efectores ayudan a promover la translación de proteína y el crecimiento celular en el cáncer. 120 Confirmando lo anterior, se ha reportado que los tumores con activación constitutiva de la vía del PI3K son insensibles a la restricción dietética, la cual normalmente retrasa la incidencia y disminuye el crecimiento de varios tipos tumorales, reduciendo los niveles de insulina circulante y el IGF-1, sugiriendo un vínculo entre obesidad y cáncer.121

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. Otro dato importante es que el IGF-1 media la supresión de PTEN y aumenta la invasión celular y la proliferación por activación de la vía de señalización PI3K/Akt en células de cáncer de páncreas.122 Así, el impacto de la obesidad aumentando los niveles de IGFs juega un rol crucial en la determinación de los efectos proliferativos de las vías de señales oncogénicas que son necesarias para el crecimiento del cáncer, en los fenotipos agresivos de varios tipos de cánceres vinculados a la familia IGF. En efecto la expresión aumentada de IGF-1, IGF-2, y/o IGF-1R se ha demostrado en gliobaslatomas, neuroblastomas, meningiomas, 123 meduloblastomas,124 cáncer de mama125 y cáncer de próstata.126 Varios grupos han documentado el rol de la familia IGF en las metástasis del cáncer. Por ejemplo, Barozi et al,127 encontraron aumento de la expresión de IGF-2 en un estudio en el que se analizaban las metástasis. Se demostró una correlación negativa entre niveles de IGF-1 y resistencia a la insulina y el IMC.128 Esos resultados solo consideraban el IGF-1 total y no las cantidades de unión y el IGF-1 libre. La solución de esta paradoja la proporcionó un trabajo en el que se demostró que el IGF-1 total no cambia comparado con los controles normopeso.129 Sin embargo el IGF-1 libre aumentó significativamente y la proteína de unión del IGF se redujo notablemente. 130 La solución del conflicto es que la relación de IGF-1 libre a la unida puede ser un factor importante en la carcinogénesis inducida por IGF-1 debido a la hiperinsulinemia crónica. En concordancia con esa idea las experiencias con ratones transgénicos de IGF-1, IGF-2, o IGF-1R muestran el desarrollo de varios tipos de tumores como el cáncer de mama, 131 cáncer de próstata 132 y cáncer de piel.133 El incremento de la expresión transgénica de IGF-2 lleva al cáncer de pulmón 134 y al cáncer de mama.135 El aumento de la expresión de IGF-1 contribuye al desarrollo de tumores136 y en un modelo de cáncer de páncreas en el ratón.137 Los incrementos de las expresiones transgénicas reportados, sugieren que el aumento de la señalización a través de la IGF-1R puede conllevar el desarrollo del cáncer aún en presencia de niveles fisiológicos de la insulina. El rol del sistema IGF promoviendo el desarrollo del tumor y la progresión en el estado de obesidad se ha explorado en modelos genéticos de ratones con destrucción específica de IGF-1. La deficiencia de IGF-1 provocada en ratones, demostró un crecimiento menor del tumor subcutáneo cuando se comparó con el de los controles con IGF1 normal. Por otro lado, los animales deficientes de IGF1 mostraron reducción de las metástasis de hígado de un cáncer colorectal inyectado en la circulación venosa.138 Mecanismo 4 Adipoquinas El cuarto mecanismo reportado es el de los derivados hormonales del tejido graso. Además de la capacidad de almacenar grasa como fuente de energía, el tejido adiposo es el mayor órgano endocrino del organismo. Las adipoquinas son hormonas derivadas del adipocito y juegan un rol homeostático en la conservación de la energía. Entre estos derivados hay dos en los que se han encontrado datos interesantes respecto al cáncer: la leptina y la adiponectina. Leptina La leptina es una adipoquina que actúa como mediador central en la regulación del apetito y la homeostasis energética. En condiciones fisiológicas la leptina se libera en los adipocitos cuando se ha ingerido alimento, ingresa al torrente sanguíneo y en el hipotálamo participa en el inicio de la generación de la saciedad que culmina con la detención de la ingesta. Los adipocitos al secretar la leptina, cambian los niveles de la hormona informando el estado energético al cerebro, el que responde activando los receptores de leptina y ajustando la ingesta de alimento.139 Varios grupos de experimentación han demostrado el aumento de la expresión de receptores de leptina en varios tipos de cánceres, incluyendo al cáncer de mama,140 y otros cánceres de las vías digestivas.141 La obesidad conduce a alteraciones en la regulación de leptina. Una sobre expresión crónica induce resistencia a la leptina con lo que aumenta su nivel circulante de modo similar a los niveles de insulina en la resistencia a la insulina que se asocia con la adiposidad.142, 143 La asociación de la adiposidad con los niveles de leptina puede sugerir un role para esta hormona en la incidencia aumentada del cáncer en la obesidad. De hecho, se ha reportado que la elevación de los niveles de leptina circulante, aumenta el riesgo de cáncer de próstata,144] mama,145 colon,146 tiroides147 y ovario.148 Se ha sugerido que la elevación de esos niveles de leptina en el cáncer puede tener efectos post tumor-génicos. Apoyando esa idea se ha demostrado un efecto mitogénico de la leptina en el cáncer de mama149 y endometrio.150 En esa misma línea, los mecanismos de la contribución de la leptina en la progresión del tumor, se vinculan con señales al receptor transmembrana (LRb) que tiene residuos de tirosina intracelular. Estos residuos se fosforilan y median la señalización por reducción de LRb con lo que se controla la activación del STAT3 y ERK. 151,152 STAT3 se requiere para la regulación normal del balance energético por la leptina. 153 La leptina induce la fosforilación del STAT3 en el cáncer de mama humano. En el cáncer de línea MCF7, cuando se bloquea la fosforilación con un inhibidor específico como el AG490 se elimina la proliferación inducida por la leptina.154 Además, la leptina produce aumento de la proteína HER2 mediante el incremento de Hsp90 por el STAT3 en células de cáncer de mama. La inhibición de la cascada de señal del STAT3 por el AG490 reduce la expresión inducida por Leptina de la expresión de HER2.155

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. En un estudio con ratones, las células epiteliales gastrointestinales del knock out específico de SOCS3, con producción elevada de leptina mostraron activación de la señal STAT3 y observaron incremento en el desarrollo de tumores gástricos en los ratones. La administración de un anticuerpo anti leptina en los ratones redujo la hiperplasia de la mucosa gástrica, que constituye el paso inicial del tumor de estómago. Estos estudios sugieren que el aumento de señales del receptor de leptina por el STAT3 contribuye al desarrollo y progresión del tumor. 152 Estas vías parecen estimular los efectos proliferativos y mitogénicos de la leptina que contribuyen a la iniciación y progresión del cáncer. También, la activación de receptores de leptina conduce a la fosforilación de MAPK y aumenta la proliferación celular en el cáncer de mama MCF7.156 Estudios in vivo apoyan la idea de efectos pro tumorales de los niveles elevados de leptina. Tumores de mama trasplantados en ratones deficientes del receptor de leptina (db/db) crecen 8 veces el volumen de los tumores en ratones salvajes. Esto sugiere que la obesidad incrementa el crecimiento tumoral.157 Sorpresivamente, los tumores trasplantados en ratones deficientes de leptina (ob/ob) muestran un crecimiento reducido del tumor comparado al tipo salvaje o ratones db/db. Los ratones obesos (ob/ob) son deficitarios de leptina, lo que sugiere que la deficiencia de leptina es suficiente para suprimir el crecimiento del tumor inducido por la obesidad, ello indica que la leptina puede promover la génesis del tumor en el estado de obesidad. 157 En resumen, en condiciones de obesidad, las células tumorales exhiben altos niveles de leptina y los efectos de su elevación en la obesidad pudieran ser un factor que contribuye al origen del cáncer y a su desarrollo Adiponectina La adiponectina es la otra adipoquina asociada con el riesgo de cáncer. Es un mediador clave en el desarrollo y progresión de varios tipos de cánceres.158 A diferencia de la leptina los niveles de adiponectina están disminuidos en enfermos de diabetes y cánceres asociados a la obesidad.158 Los dos tipos clásicos de receptores de adiponectina son proteínas transmembrana que activan el blanco AMPK. La expresión de los receptores de adiponectina, AdipoR1 y AdipoR2, disminuye en la obesidad, reduciendo la sensibilidad a la adiponectina.159 Varios estudios sugieren un vínculo entre los niveles circulantes de adiponectina y el cáncer. Los niveles de adiponectina están inversamente correlacionados con el riesgo de cáncer de próstata 160,161 y cáncer de mama. 162,163,164 Estos estudios exploran los mecanismos de inhibición de la carcinogénesis por la adiponectina. La adiponectina influye negativamente en el crecimiento de la mayoría de los cánceres relacionados con la obesidad. Un estudio desarrollado en el cáncer de mama muestra efecto negativo de adiponectina sobre la migración. Las experiencias con ratones transgénicos MMTV-PyVT que poseen reducción de adiponectina mostraron en tumores de mama reducciones del gen supresor tumoral PTEN (fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa) e incrementos de la señal PI3K/Akt.163 Este resultado sugiere que la adiponectina pudiera estar actuando de manera dual inactivando a la vía PI3K/Akt muy importante para la proliferación, diferenciación y supervivencia celular y activando al supresor tumoral PTEN. Se puede sugerir también que los efectos proliferativos de los niveles reducidos de adiponectina están mediados por la cascada de la señal PI3K/Akt. Además, uniendo la adiponectina a sus receptores se produce activación del AMPK, un regulador crítico de la proliferación en respuesta al estatus energético.162 La AMPK juega un role en la regulación de la detención del crecimiento y en la apoptosis por estimulación de las proteínas supresoras de tumores p21 y p53 162 y también como inhibidor del regulador del ciclo celular mTOR (en inglés mammalian target of rapamycin), suprimiendo así la proliferación celular.162 En este orden de ideas no es exagerado buscar drogas sinérgicas con la adiponectina para el tratamiento de la obesidad inductora de cáncer. Aunque los niveles de la adiponectina se correlacionan inversamente con el riesgo de varios tipos de cáncer, su efecto de protección puede ser específico a los tipos de cáncer y estadios de la progresión del tumor. Esto se demostró en un estudio en el que se compararon los rangos de crecimiento del tumor mamario MMTV-PyMT en el ratón. El ratón sin adiponectina tenía defectos en la angiogénesis y ritmos reducidos de crecimiento del tumor en los estadios tempranos del tumor.163) Además de los defectos en la angiogénesis el crecimiento del tumor en el ratón sin adiponectina persistió y se desarrolló hasta los últimos estadios del carcinoma, en este punto el estrés antiangiogénico en estadios tempranos condujo a un mecanismo adaptativo para la dependencia del angiogénesis dependiente de adiponectina. Este estudio sugiere una contribución pro angiogénica de la adiponectina para el crecimiento de los tumores de mama in vivo en los estadios tempranos de la tumorogénesis pero no en estadios tardíos. 165 Los niveles de adiponectina correlacionaron inversamente con la obesidad y hay estudios que sugieren un efecto protectivo de esta adipoquina en la tumorogénesis. No obstante, el análisis del modelo de tumor PyMT mostró un rol pro-angiogénico de la adiponectina en estadios iniciales del tumor, indicando el rol complejo de la adiponectina en la tumorogénesis y posiblemente un efecto bifásico de la adiponectina en estadios tempranos. 165 Los estudios mencionados vistos de conjunto sugieren que la leptina parece tener importancia en el desarrollo del tumor y en su progresión, así como que la adiponectina lo hace también, pero en cuanto a la inhibición del tumor. Pudieran formar un par controlador del crecimiento celular. Esto se ha sugerido en un modelo de cáncer de próstata. Los resultados mostraron que la adiponectina redujo la proliferación celular, siendo este efecto bloqueado por la

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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 47, No. 1, pp. 33-50, enero-mayo, 2016. leptina.161 De esa manera la leptina y la adiponectina parecen tener roles opuestos en el desarrollo y progresión del cáncer ajustados a las funciones de las dos adipoquinas. El rol de la adiponectina puede decirse que en general presenta diferencias con el de la leptina. Si la leptina juega un rol protagónico en la malignización en obesos que desarrollan un síndrome de resistencia a la leptina, en el caso de la adiponectina esto no sucede así. Esta diferencia sugiere un balance entre la proliferación celular que conduce al cáncer o lo mantiene y la apoptosis que se opone al cáncer en que la proliferación celular incrementado en el cáncer sería favorecida por la leptina mientras que la adiponectina actuaría en sentido opuesto (Esquema B) Esquema B. Mecanismos del tránsito obesidad cáncer con evidencia científica: Obesidad → 1. Lípidos (energía y señales →cáncer oncogénicas (×) 2. Meta inflamación×× 3. Insulina, IGF1××× 4. Adipoquinas×××× (L↑, Adipo↓) (×) Los compuestos de lípidos pro-oncogénicos (ácido Lisofosfatídico (LPA), prostanglandinas (PGE2), esfingosina – 1 – fosfato (S1P), factor activador de la plaqueta (PAF); (××) factor inducido por la hipoxia (HIF- 1α) factor de necrosis tisular (TNF-α), Interleukina-6 (IL-6) (×××) la hormona insulina incrementada, el factor de crecimiento vinculado (IGF1); (××××) adipoquinas como la leptina (L) y adiponectina (Adipo). Todos ellos activan diversas cascadas de proliferación celular o anti apoptóticas descriptas en el texto. Pero el cuadro de los factores no parece completo aún. Existen otros candidatos que, aunque insuficientemente estudiados hasta el presente, se deben tener en cuenta para analizarlos e investigarlos. Uno de ellos muy importante es el estrés oxidativo. Cuando se rompe el equilibrio entre las especies reactivas de oxígeno (eros) y los agentes antioxidantes a favor del eros como sucede en los obesos se activan una serie de factores de transcripción, entre ellos NF-κB, p53, HIF-1α, βcatenin.166 La activación de estos elementos puede conducir a la expresión de 500 genes diferentes, incluyendo los de los factores de crecimiento, las citoquinas inflamatorias, las moléculas regulatorias del ciclo celular y antiinflamatorias. 166 Una pregunta clave que se analiza en la actualidad es la de ¿cómo el estrés oxidativo puede activar las vías inflamatorias que conducen a la transformación de una célula normal a una de un tumor y a la supervivencia de estas células, su proliferación, su resistencia e invasividad? Algunos autores han sugerido que en la obesidad el estrés oxidativo, la inflamación crónica y el cáncer se encuentran relacionados. 166 Pudiera tal vez sugerirse investigar en el futuro la integración de la inflamación crónica que provoca el estrés oxidativo con la meta inflamación del tejido graso en los obesos. El esquema d presenta otros posibles mecanismos que están siendo investigados como candidatos del tránsito de la obesidad al cáncer.

Esquema C. Mecanismos del tránsito obesidad cáncer con evidencia tentativa: 1. Estrés oxidativo Obesidad → 2. Interacción tumor→Cáncer adipocitos Migración del estroma 3. Genes alterados 4. Actividad inmune deficiente Se hipotetiza que estos factores actuarían también mediante cascadas enzimáticas como Ras-MAPK, (Ras) rat sarcoma viral oncogene, MAPK (mitogen activated –protein kinase); PI3K, (phosphatidylinositol 3-kinase) controla la proliferación, suoervivencia, diferenciación y metabolismo celular; ERK1/ERK2 ERK (extracellular signalregulated kinase) que controlan la supervivencia celular, la diferenciación, la proliferación, el metabolismo y la motilidad en respuesta a estímulos extracelulares. 167 Para terminar, tres consideraciones sirven de resumen final:  Reportes recientes de la Agencia Internacional para la Investigación en el Cáncer y la Fundación para la investigación mundial del cáncer (en inglés WCRF) muestran una evidencia fuerte de asociación de la obesidad con el cáncer de endometrio, esófago, colorectal, de mama post menopaúsico, de próstata y de riñón y menos común para la leucemia, linfomas no-Hodgkin, mieloma múltiple melanoma maligno y tumores de tiroides. 167

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En el nivel metabólico molecular los sistemas principales reportados del vínculo son: Insulina, IGF-1, Sexoesteroides y adipoquinas. Otros candidatos han sido propuestos como: la inflamación crónica, el estrés oxidativo, la interacción del tumor con los adipocitos circundantes, la migración de células del estroma, el estado de hipoxia inducida por la obesidad, la susceptibilidad genética y el defecto funcional de la actividad inmune.167 Un grupo de factores generales del posible vínculo obesidad-cáncer están siendo investigados como la dieta hipergrasa, los incrementos de peso en la adultez, la distribución de la grasa corporal hacia el abdomen, así como la pobre actividad física.167 Pueden tener impacto futuro en la prevención de los cánceres relacionados con la obesidad.

CONCLUSIONES Las investigaciones epidemiológicas, los experimentos clínicos y los modelos desarrollados con animales de laboratorio muestran como la obesidad se relaciona con el 20 % de los cánceres; siendo la evidencia más fuerte de asociación con el cáncer de endometrio, de esófago, colo-rectal, de mama post menopaúsico, de próstata y de riñón y menos común para la leucemia, linfomas no-Hodgkin, mieloma múltiple melanoma maligno y tumores de tiroides.Los mecanismos del tránsito obesidad-cáncer más estudiados y potentes son: a) los lípidos como fuente de energía y de formación de moléculas de lípidos señalizadoras del cáncer; b) la meta inflamación del tejido graso con el aporte de citoquinas pro-oncogénicas; c) la resistencia a la insulina y el factor de crecimiento IGF1: d) el síndrome de resistencia a la leptina acoplado con la actividad reducida de la adiponectina. Aunque todavía faltan datos para la interacción de los 4 mecanismos, estos convergen en la reducción de la apoptosis, incrementos de la proliferación celular y la angiogénesis condición necesaria para las metástasis. Otros candidatos tentativos han sido propuestos como: la inflamación crónica, el estrés oxidativo, la interacción del tumor con los adipocitos circundantes, la migración de células del estroma, el estado de hipoxia inducido por la obesidad, la susceptibilidad genética y el defecto funcional de la actividad inmune. Aunque han sido investigados se requieren datos más sólidos. Una tarea del futuro importante para la prevención del cáncer sería la integración de los mecanismos básicos establecidos y tentativos con algunos factores generales conductuales que están siendo investigados y se proponen como promotores posibles del cáncer. Entre estos se pueden listar: las dietas hipercalóricas e hipergrasas, los incrementos de peso en la adultez por encima de un cierto nivel umbral, la distribución de la grasa corporal hacia el abdomen, el nivel de distrés neuroendocrino y la pobre actividad física, REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Flegal KM, Carrol MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults, 1999-2010. JAMA 2012; 307 (5): 491-497 2. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin J.K, Paciorek C.J, et al. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants, Lancet 2011; 377: 557-567. 3. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat. Rev. Cancer 2004; 4: 579-591. 4. Renehan A.G, Tyson M, Egger M, Heller R.F, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies, Lancet 2008; 371: 569-578. 5. Jemal F, Bray M.M, Center J, Ferlay E. Ward D. Global cancer statistics, CA Cancer J. Clin 2011; 61: 69-90. 6. Lichtman M.A. Obesity and the risk for a hematological malignancy: leukemia, lymphoma, or myeloma. Oncologist 2010; 15: 1083-1101. 7. Li D, Morris J.S, Liu J, Hassan M.M, Day R.S, Bondy M.L, et al. Body mass index and risk, age of onset, and survival in patients with pancreatic cancer, JAMA 2009; 301: 2553-2562. 8. MacInnis R.J, English D.R. Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and metaregression analysis. Cancer Causes Control 2006;17: 989-1003. 9. Key T.J, Appleby P.N, Reeves G.K, Roddam A, Dorgan J.F, Longcope C, et al. Body mass index, serum sex hormones, and breast cancer risk in post-menopausal women. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1218-1226. 10. Vucenik J.P, Stains R. Obesity and cancer risk: evidence, mechanisms, and recommendations, Ann. N. Y. Acad. Sci 2012; 1271: 37- 43. 11. Rocchini A.P. Childhood obesity and a diabetes epidemic. N. Engl. J. Med 2002; 346: 854-855. 12. Biro F.M, Wien M. Childhood obesity and adult morbidities, Am. J. Clin. Nutr 2010; 91: 1499-1505. 13. Lew E. A, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750,000 men and women. J Chronic Dis 1979; 32 (8): 563-76. 14. Bergstrom P, Pisani V, Tenet A, Wolk H,Adami O. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001; 91(3): 421-30 15. Larsson S. C, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2007; 86(3): 556-565

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