Introducción a la farmacocinética de los Sistemas de Liberación Controlada
Dra. Mónica Millán Jiménez
Medicamentos de liberación modificada FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA • DOSIS ÚNICA • DOSIS MÚLTIPLE FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
Cinética de dosis únicas Modelo monocompartimental Admon iv bolus Aproximaciones:
Un único compartimento Distribución instantánea Distribución uniforme Modelo lineal: procesos de orden 1
Cinética de dosis únicas Modelo monocompartimental Admon iv bolus Q dQ = − K e ⋅ dt Q
ke
Vd
Qt
t
dQ ∫Qo Q = − K e ⋅ ∫0 dt
ln Q = −Ke ⋅ t + ln Q0 Para administración i.v.:
Q = Q0 ⋅ e Q0 = D = CVd
Q = C ⋅ Vd
dQ = −K e ⋅ Q dt lnQ − lnQ0 = −Ke ⋅ (t − 0)
− K e ⋅t
C = C0 ⋅ e
− K e ⋅t
Modelo monocompartimental Administración iv Cp
Ct = C 0 ⋅ e
i.v.
tiempo
t
− k e ⋅t
Modelo monocompartimental Administración iv ln Cp
lni.v.Ct = ln C0 − k e ⋅ t
t
Modelo monocompartimental Administración iv log Cp i.v.
ke log Ct = log C0 − ⋅t 2.303
t
Modelo monocompartimental Administración iv Cálculo Ke (constante de eliminación)
dQ = −K e ⋅ Q dt dQ
velocidad⋅ de ⋅ e limiación⋅ del ⋅ fa´rmaco dt Ke = = Q cantidad⋅ de ⋅ fármaco⋅ remanente⋅ en ⋅ organismo dQ Ke =
dt = Q
mg
min = 1 min mg
Parámetros Farmacocinéticos Volumen de Distribución Aparente V = d
D C0
Depuración plasmática (clearance o aclaramiento): cantidad de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo.
Cl p = K e ⋅ Vd
Semividad de eliminación (t1/2): Directamente del gráfico t ln 2 0.693
t1/ 2 =
ke
=
ke
Modelo monocompartimental Infusión iv Procesos de incorporación de orden cero: niveles de fármaco constante a lo largo del tiempo tras administración a velocidad constante
dA = −K o dt
Equipos de goteo con llaves de paso, bombas peristálticas, formas de dosificación sostenida.
Modelo monocompartimental Infusión iv Duración efecto, duración liberación Mejor control de efectos tóxicos C elevadas) (concentraciones iniciales menos K0 A
dA = −K o dt
Vd
ke C
Modelo monocompartimental Infusión iv Desaparición del fármaco del compartimento externo
dA = −K o dt Ko: cantidad de fármaco (A) que desaparece del compartimento externo por unidad de tiempo o cantidad de aparición del fármaco en el organismo A
dA = − K o ⋅ dt
t
∫ dA = − K ∫ dt o
Ao
t0
A = A0 − K o ⋅ t
A − A0 = − K o ⋅ t
Modelo monocompartimental Infusión iv Desaparición del fármaco del compartimento externo 100
Cantidad remanente (mg)
A = A0 − K o ⋅ t
A0 − A Ko = t
50
K0 k0 = Vd ko: constante de absorción (ganancia de concentración de fármaco en plasma)
5
10 Tiempo (h)
Modelo monocompartimental Infusión iv Curva de niveles plasmáticos
k0
Vd
ke C.P.
dC = k0 − K e ⋅ C dt - Fase de absorción (meseta terapéutica) - Fase de eliminación
Css i.i.v.
t
t
Modelo monocompartimental Infusión iv - Fase de absorción Meseta terapéutica: velocidad incorporación = velocidad desaparición o eliminación
dC = 0 = k0 − K e ⋅ C dt
k 0 = K e ⋅ C ss
C.P.
Css i.i.v.
t
t
Modelo monocompartimental Infusión iv - Fase de absorción dC K 0 = − K e ·C dt Vd integrando ,
dC = k0 − K e ⋅ C dt
D K0 = T
K0=velocidad de infusión (cte). D:dosis T:tiempo que dura la infusión
K0 C= (1− e −K e ·t ) K e ·Vd
C
T
dC →0 t→∞⇒ dt K dC ∞ K 0 = − K e ·C∞ = 0 ⇒ 0 = K e ·C∞ ⇒ t dt Vd Vd KK K 0K − k e ⋅t 0 0 = 0 ⇒ CC∞ == C = C ( 1 − e ) = t ss ss K ·Vd Cl ss e Cl V ·k d
e
Modelo monocompartimental Infusión iv - Fase de absorción
dC = k0 − K e ⋅ C dt
K0=velocidad de infusión (cte) T: tiempo que dura la infusión
C
T
Cf
Si no se alcanza la meseta cuando se interrumpe la infusión: C = Cf
t
t=T
(
K0 Cf = ⋅ 1 − e − K e ⋅T K e ⋅ Vd
)
K0 =
K el ⋅ Vd ⋅ C f
(1 − e ) − k e ⋅T
Modelo monocompartimental Infusión iv Curva de niveles plasmáticos
k0
Vd
ke C.P.
dC = k0 − K e ⋅ C dt - Fase de absorción (meseta terapéutica) - Fase de eliminación
Css i.i.v.
t
t
Modelo monocompartimental Infusión iv - Fase de eliminación C
T
dC = −Ke ⋅ C dt´
integrando
C = C SS ⋅ e
C = Cf ⋅e
− K e ⋅t ´
− K e ⋅t ´
Cf: concentración final T: tiempo total de perfusión t´: tiempo medio de la fase de eliminación t
(
K0 − K e ⋅T C = ⋅ 1 − e C a un tiempo t, tras finalizar la infusión i.v. f K e ⋅ Vd
C = Cf ⋅e
− K e ⋅t´
Ct = C ss (1 − e
− k e ⋅t
)
(
)
K0 − K e ⋅T − k el ⋅t ´ C= ⋅ 1− e ⋅e K e ⋅ Vd
)
Modelo monocompartimental Infusión iv Dósis de Carga (DL) C.P. Css i.i.v. −ke ⋅t
Ct = Css (1− e
)
Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión
t
Modelo monocompartimental Infusión iv Dosis de Carga (DL)
inconveniente
• Si Ke baja ⇒ tarda en alcanzarse la meseta terapéutica K k Vd K0 = Ke ⋅ ASS D= 0 = 0 Ke Ke
• Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión
k0
ke
C=
Div Ctotal
C = C0 ⋅ e
(
K0 D − Ke⋅t = ⋅e + ⋅ 1 − e − K e ⋅t Vd K e ⋅ Vd
− K e ⋅t
(
C=
D − K e ⋅t ⋅e Vd
K0 ⋅ 1 − e − K e ⋅t K e ⋅ Vd
)
)
Modelo monocompartimental Infusión iv Dósis de Carga (DL)
Ctotal =
Cp Css
(
K0 K ⋅ e−Ke⋅t + 0 ⋅ 1− e−Ke ⋅t Ke ⋅Vd Ke ⋅Vd K0 K0 Css = = Cl Vd ·ke
i.i.v.
Ct = Css (1 − e − ke ⋅t ) + Css ·e − ke ⋅t = Css D = C ·V = K 0 t L ss d ke
)
Modelo monocompartimental. Administración extravasal Extravasal: hay proceso de absorción Aproximación: proceso absorción sigue cinética orden 1 Velocidad entrada
Vía administración Características fisicoquímicas del fármaco Formulación
Modelo monocompartimental. Administración extravasal D Ke
Valores A0 y C0 Se obtienen por extrapolación de las curvas de eliminación y absorción Papel semilogarítimico Fase terminal: sólo eliminación
Cálculo Cmax y tmax Cmax
14
(Absorción = Eliminación) La ganancia y pérdida de fármaco se equilibran
12 10 8 6 4
dA dC = t dt dt dA −K a ·t 0 = −K a ·A; A = A ·e dt dC −K e ·t 0 = −K e ·C; C = C ·e dt 2 0
0
5
max
10
TIME (hours) Tiempo
15
20
Cálculo Cmax y tmax Para tmax − K a ·A = −K e ·C ⇒ K a ·A 0 ·e −K a ·tmax = K e ·C0 ·e −K e ·tmax
- K a ·t max + lnK a + lnA = −K e ·t max + lnK e + lnC 0
Ka A0 + ln 0 ; t max (K a − K e ) = ln Ke C Ka A ln · 0 Ke C t max = Ka − Ke Para Cmax
0
Si no existe periodo de latencia A0 = C0 max
t
Cmax = C ·e 0
−K e ·t max
− A ·e 0
0
Ka ln Ke = Ka − Ke
−K a ·t max
Estimación Ka Directa: sólo animales experimentación Método de retroproyección o los residuales Método de Wagner y Nelson o de absorción acumulada
Estimación Ka Método de retroproyección o los residuales • Resta de los valores extrapolados-valores experimentales para la primera porción de la curva • Se diferencia de esta forma la fase de absorción
Método de retroproyección o los residuales A = C ·e 0
A = A 0 ·e−Ka ·t lnA = −K a ·t + lnA0 Ka logA = − ·t + logA0 2.303
−K e .t
− (C ·e 0
−K e .t
− A ·e 0
−K a .t
)
Método de retroproyección o los residuales
Cómo se hace: 1) Extrapolación fase eliminación 2) Resta valores de puntos extrapolados con los puntos experimentales de la curva en la fase de absorción 3) Representación de los puntos en la gráfica 4) Cálculo Ka
Ka logA = − ·t + logA0 2.303
Método de retroproyección o los residuales Con tiempo de latencia
t0
A0≠C0
Sin tiempo de latencia
A0=C0
Función de Bateman • Válida para modelo monocompartimental extravasal • Permite una predicción de niveles plasmáticos de fármaco tras administración extravasal • Si se absorbe el 100% de la dosis:
(
Ka −K e ·t −K a ·t C = C0 · ·e −e Ka − Ke
)
C0= concentración plasmática a tiempo cero si se administra la misma dosis de fármaco por vía iv