ESAME MBA Pharma Biotech

MEDICAMENTOS GENERICOS, SUPERGENERICOS Y BIOSIMILARES José Javier Muruzábal

Tipos  de  fármacos:   Tendencias   Biológicos  /   Biosimilares   Nuevas  formas   farmacéuticas:     vectorización  

Genéricos   Nuevos   medicamentos    

Nuevas   moléculas  de   síntesis  

Súper   genéricos   Huérfanos  

Índice     §  Definiciones  de  genérico,  biosimilar  y   § 

§  §  §  §  § 

supergenérico   Desarrollo  y  registro  de  genéricos,  biosimilares  y   supergenéricos:  diferencias  respecto  a  un  dossier   completo  y  consecuencias.   Aspectos  específicos  del  desarrollo  de  un  Genérico:   Bioequivalencia  y  perfiles  de  disolución   Mitos  respecto  a  los  genéricos   Biosimilar    vs  innovador  y  Marco  regulatorio   Biosimilares  EMA   Costes  del  desarrollo  y  precio  de  los  medicamentos   Medicamentos  veterinarios  

Medicamentos  genéricos.  Definición   §  Según  la  Ley  de  Garantías  y  Uso  Racional  de  los  

Medicamentos  y  Productos  Sanitarios  de  julio   2006  (LGURMPS),  un  genérico  es  “todo   medicamento  que  tenga  la  misma   composición  cualitativa  y  cuantitativa  en   principios  activos  y  la  misma  forma   farmacéutica,  y  cuya  bioequivalencia  con  el   medicamento  de  referencia  haya  sido   demostrada  por  estudios  adecuados  de   biodisponibilidad".    

Medicamentos  genéricos.  Definición   §   Las  diferentes  sales,  ésteres,  éteres,  

isómeros,  mezclas  de  isómeros,  complejos   o  derivados  de  un  principio  activo  se   considerarán  un  mismo  principio  activo,  a   menos  que  tengan  propiedades   considerablemente  diferentes  en  cuanto  a   seguridad  y/o  eficacia.  

Medicamentos  genéricos.  Definición   §  Las  diferentes  formas  farmacéuticas  orales  

de  liberación  inmediata  se  considerarán   una  misma  forma  farmacéutica.   §  En  resumen,  se  trata  de  un  medicamento   con  las  mismas  características   farmacocinéticas,  farmacodinámicas  y   terapéuticas  que  otro  medicamento  cuya   patente  ha  caducado  y  que  se  denomina   “medicamento  de  referencia”.  

Biosimilares.  Definición   §  Según  la  EMA  (European  Medicines  Agency)  :  

Un  medicamento  biológico  similar  o  “biosimilar”   es  un  producto  biológico  que  es  similar  a  otro   producto  biológico  ya  autorizado.   §  Según  la  FDA  (Food  and  Drug  Administration):     el  producto  biológico  es  altamente  similar  a  un   producto  biológico  autorizado  en  EEUU  no   obstante  con  pequeñas  diferencias  en  los   componentes  clínicamente  inactivos,  y  para  el   que  no  hay  diferencias  significativas  clínicas   comparando  el  producto  biológico  y  el  de   referencia  en  términos  de  seguridad,  pureza  y   potencia.  

Supergenérico:  Definición   §  Son  fármacos  desarrollados  a  partir  de  principios  

activos  conocidos,  pero  a  dosis  diferentes,  como   combinaciones  que  no  existen,  en  diferentes   formas  de  liberación  y  administración,  etc…   §  Posibles  Objetivos  del  supergenerico:   ú  Sinergia  del  efecto  entre  dos  principios  activos   ú  Aumento  de  la  eficacia  y/o  disminución  de  la   ú  ú  ú  ú 

toxicidad  del  principio  activo.   Prolongación  del  efecto  (ej.  liposomas,  depot…).   Mejor  absorción,  penetración  y  difusión.   Posibilidad  de  vías  de  administración  alternativas.   Estabilización  del  principio  activo.  

Supergenéricos.  Ejemplos  de  diferentes   formas  de  liberación  y  administración:     ú  Comprimidos/cápsulas  liberación     prolongada.   ú  Sistemas  depot   ú  Oros  o  microbomba  osmótica   ú  Sistema  MUPS   ú  Liposomas   ú  Sistema  Flas   ú  Gel  Termoreversible  

Desarrollo  y  registro  de   medicamentos    genéricos,   supergenéricos  y  biosimilares  

Desarrollo  de  un  medicamento:   Genéricos,  supergenéricos  y  Biosimilares  

Registro:  Bases  legales  para  la  autorización   de  medicamentos  en  la  Unión  Europea   1.  Solicitud  completa  (de  acuerdo  con  el  artículo  8.3   de  la  Directiva  2001/83/CE)   a.  Principio  activo  nuevo  con  desarrollo  completo   b.  Principio  activo  conocido  (mixto:  con  datos   propios  y  bibliográficos)   c.  Principio  activo  de  uso  bien  establecido  (con   datos  bibliográficos  y  ningún  dato  propio;   Artículo  10.a)  de  la  Directiva)   2.  Solicitud  genérica  (artículo  10.1  de  la  Directiva)   cuando  se  demuestra  bioequivalencia  mediante   estudios  de  biodisponibilidad  

Registro:  Bases  legales  para  la  autorización   de  medicamentos  en  la  Unión  Europea  (2)   3.  Solicitud  híbrida  (Artículo  10.3  de  la  Directiva)  

cuando  no  se  cumpla  la  definición  de  genérico  o  se   demuestre  bioequivalencia  mediante  estudios   preclínicos  y/o  clínicos   4.  Solicitud  biosimilar  (Artículo  10.4  de  la  Directiva:   medicamentos  biológicos  que  no  cumplen  la   definición  de  genérico  debido  a  diferencias  en  las   materias  primas  o  en  su  proceso  de  obtención   5.  Combinación  fija  de  principios  activos  ya   comercializados  individualmente  (Artículo  10.b)  de  la   Directiva)   6.  Licencias  de  un  medicamento  previamente   autorizado  (Articulo  10.c)  de  la  Directiva).  

Diferencias    desarrollo  Genérico  y   Producto  de  referencia  

Diferencias  principales  dossier  genérico   §  Test  de  disolución  y  perfiles  comparativos:  

medios,  dosis  y  análisis  estadístico  de   similitud   §  Estudio  de  bioequivalencia:  

ú  Requerimientos    para  demostrar  BE  en  diferentes  

formas  farmacéuticas   ú  Biowaiver  basado  en  la  clasificación  BCS   ú  Parámetros,  diseño  y  criterios  para  evaluar   bioequivalencia  

§  Comparativa  de  perfil  de  impurezas  

Perfiles  de  disolución   §  ¿cuándo  se  utilizan?:   Herramienta  de  desarrollo  previa  a  BE   Herramienta  de  control  de  calidad     Comparar  con  producto  de  referencia   Variaciones  de  fabricante,  formulación,  forma   farmacéutica,  etc   -­‐  Comparativo  entre  diferentes  dosis   -­‐  -­‐  -­‐  -­‐ 

§  ¿en  qué  medios?:  normalmente  3  en  el  rango  

1    a  6.8.     §  Criterios  estadísticos:  f1  y  f2  (factor  de   similitud)  o  >  85%  en  15  minutos  

Genéricos:  BIODISPONIBILIDAD  Y   BIOEQUIVALENCIA  

§  Biodisponibilidad   es   la   proporción   de   principio  

activo   (fármaco   o   metabolito)   que   entra   en   la   circulación   general   y   que,   por   consiguiente,   llega   al   lugar   de   acción,   así   como   la   velocidad   con   que   ello  sucede.   §  La   palabra   bioequivalencia   se   aplica   a   los   equivalentes   químicos   que,   administrados   a   la   misma   persona   siguiendo   la   misma   pauta,   alcanzan   concentraciones   similares   en   el   plasma   y   en  los  tejidos.  Los  medicamentos  bioequivalentes   son  terapéuticamente  equivalentes   §  G U I D E L I N E   O N   T H E   I N V E S T I G AT I O N   O F  

BIOEQUIVALENCE:   CPMP/EWP/QWP/1401/98   Rev.   1/   Corr  **  

Exención  de  BE  y  Clasificación  BCS     §  Depende  de  la  forma  farmacéutica  y  de  los  

requerimientos  para  demostrar  Bioequivalencia:   clasificación  BCS  (solubilidad,  permeabilidad).  

Bioequivalencia:       §  ¿cuándo  es  necesario  realizarlos?   §  Parámetros  que  se  determinan:  Cmax  ,  AUC,  

Tmax  

Bioequivalencia:    Diseño    y  criterios  de   cumplimiento  

 

Genericos  .  Algunos  hechos  y  mitos   A copy of a brand-name drug, which must have the: •  same quality •  same safety •  same strength

The drug company must show the generic drug is “bioequivalent” to the brand-name drug. •  active ingredient works in the same way •  active ingredient works in the same amount of time  

Mitos  sobre  los  genéricos   §  Generics…are not as safe §  Generics…are not as potent §  Generics…take longer to act in the

body §  Generics…are made in sub-standard facilities

Genericos.  Entorno  regulatorio:   denominación,  precios   EFG:  Equivalente  Farmacéutico  Genérico.   §  Nombre:  DOE  o  DCI  +  Nombre  o  marca  del   titular  +  EFG   §  Precios  de  referencia.   §  Conjunto:  incluirán  todas  las  

presentaciones  de  medicamentos   financiadas  que  tengan  el  mismo  principio   activo  e  idéntica  vía  de  administración    

§  Agrupaciones  homogéneas:  A  efectos  de  

aplicar  los  supuestos  de  dispensación  y   sustitución,  la  DGFPS  del  MSPSI,  publicará  en   su  página  web  la  información  relativa  a  las   agrupaciones  homogéneas  de  las   presentaciones  de  los  medicamentos  y  de  los   productos  sanitarios.   §  Sustitución  por  el  farmacéutico:  el   farmacéutico  dispensará  el  medicamento  de     precio  más  bajo  de  su  agrupación   homogénea  y,  en  el  caso  de  igualdad,  el   medicamento  genérico  o  el  medicamento   biosimilar  correspondiente  

BIOSIMILARES.  Definición   §  Según   la   EMA   (European   Medicines   Agency)   :  

Un   medicamento   biológico   similar   o   “biosimilar”   es   un   producto   biológico   que   es   similar   a   otro   producto  biológico  ya  autorizado.   §  Según   la   FDA   (Food   and   Drug  Administration):     el  producto  biológico  es  altamente  similar  a  un   producto   biológico   autorizado   en   EEUU,   no   obstante   con   pequeñas   diferencias   en   los   componentes   clínicamente   inactivos,   y   para   el   que   no   hay   diferencias   significativas   clínicas   comparando   el   producto   biológico   y   el   de   referencia   en   términos   de   seguridad,   pureza   y   potencia.  

Medicamentos  biosimilares   §  Se  definen  como  aquellos  productos  medicinales  

de  origen  biotecnológico  similares  a  otros  fármacos   innovadores,  la  patente  de  los  cuales  he  expirado,   producidos  por  un  fabricante  diferente,  en  nuevas   líneas  celulares,  nuevos  procesos  y  nuevos  métodos   analíticos.  Se  trata  así,  de  medicamentos  similares   pero  no  exactamente  idénticos,  a  los  productos  de   referencia  que  hasta  hace  poco  se  les  nombraba   también  con  el  término  biogenéricos,  por  analogía   a  los  fármacos  de  síntesis  tradicional.  

Medicamentos  biotecnológicos   §  Según  la  Agencia  Europea  del  Medicamento  

(EMEA),  los  medicamentos  biotecnológicos,   también  denominados  fármacos  biotec,  pueden   ser  proteínas  recombinantes,  anticuerpos   monoclonales,  vectores  para  el  transporte  de   material  genético,  fragmentos  de  anticuerpo,   ácidos  nucleicos,  oligonucleótidos  antisentido,   vacunas,  etc.  que  comparten  la  característica  de   ser  productos  medicinales  obtenidos  a  partir  de   técnicas  de  biotecnologia  (r-­‐DNA,  expresión   génica  controlada,  métodos  basados  en   anticuerpos,  etc.).      

Biosimilar:  Características  específicas   §  Los  biosimilares  no  son  genéricos   §  Procesos   de   desarrollo   y   fabricación   de   calidad  

§  §  §  § 

contrastada,   muy   complejos   que   pueden   ser   diferentes   (y   diferentes   líneas   celulares)   a   los   de   los   productos   biotecnológicos   originales.   El   proceso   es   el   producto.   No   pueden   ser   completamente   caracterizados   mediante  técnicas  analíticas  solamente     Se  necesitan  datos  de  calidad,  pre-­‐clínicos  y  clínicos   Inmunogenicidad:   La   respuesta   inmune   a   los   productos  biológicos  es  específica  de  cada  producto     Farmacovigilancia  activa  post  Comercialización  

Marco  regulatorio     §  Muy  complejo  para  este  tipo  de  productos:     ú  Numerosas  guías  de  FDA,  EMA  e  ICH  para  el  desarrollo  

y  elaboración   ú  Seguridad  y  Eficacia  (ICH  S6  y  guías  de  la  EMA)  

§  Se   aprueban   en   base   a   programas   de   desarrollo  

clínico  y  no  clínico  abreviados,  dependiendo  de  la   similitud   con   un   Producto   Biológico   de   referencia.   §  La  Unión   Europea   (UE)   es   la   primera   región   con   un  marco  regulatorio  global   §  ¿Dónde    y  cómo  se  registra?:  CENTRALIZADO  

Evolución  de  los  biosimilares  en  la  UE  

Diferencias    desarrollo  y  registro   Biosimilar  y    Producto  de  Referencia  

Marco  regulatorio  EMA   §  Biosimilar  Guidelines:  

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=pages/regulation/general/ general_content_000408.jsp&murl=menus/ regulations/ regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958c  

§  Directive  2001/83/EC,  as  amended:   §  http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-­‐1/

dir_2001_83_cons/ dir2001_83_cons_20081230_en.pdf  

Costes  del  desarrollo  de  un  medicamento    

§  Nueva  molécula  “innovadora”   §  3.000  -­‐  10.000  millones  €   §  Molécula  de  una  familia  

§  Cientos  de  millones  de  €  

§  Genérico  

§  0.5-­‐1.5  millones  de  €  

§  Supergenérico  

§  <  50  millones  de  €  ?  

§  Biosimilar  

§  50-­‐100  millones  de  €  

§  Plazos  de  desarrollo  (nueva  molécula)  >  10  años   §  Patente  de  principio  activo:  20  años   §  Exclusividad:  10  años  en  el  mercado    

Factores  que  afectan  al  coste  y  a  la   rentabilidad  del  desarrollo  de   Rentabilizar  desarrollo:   medicamentos   patentes    (y  licencias)  

Aumento   inversión  

Coste  del   fracaso?  

Rentabili dad     I  +D  

Menor   precio?  

Realmente   innovador?  

200000   180000   160000   140000   120000   100000   80000   60000   40000   20000   0  

España    Italia   Francia   Alemania   Japón     Numero  de   patentes  en   2010  

Usa  

Precio  de  los  Genéricos:  Consecuencias  de   las  diferencias  en  el  desarrollo  y  el  registro   Los  medicamentos  genéricos  son  más  baratos   debido  a  que  no  es  necesario  repetir:   §  Descubrimiento  del  activo   §  Estudios  preclínicos   §  Estudios  clínicos  (No  sería  ético  repetirlos)     Las  compañías  de  genéricos  generalmente  no   invierten  en  promoción  y  publicidad  

Mercado  de  genéricos  en  España  

MEDICAMENTOS  VETERINARIOS.   §  Los  requerimientos  de  desarrollo,  registro,  

inspecciones,  fabricación  de  medicamentos,   comunicación  de  variaciones  a  la   administración,  etc  son  muy  similares  a  los   medicamentos  de  uso  humano.   §  Hay  fármacos  que  requieren  prescripción  (por   el  veterinario)   §  Se  debe  reseñar  la  importancia  especial  en   este  caso  de  los  residuos  de  los  fármacos.  

Medicamentos  veterinarios   §  Real  Decreto  109/1995,  del  27  de  enero,  sobre  

medicamentos  veterinarios.   §  Ley  29/2006,  de  26  de  julio,  de  garantías  y  uso   racional  de  los  medicamentos  y  productos   sanitarios.   §  Real  Decreto  1246/2008,  sobre  el   procedimiento  de  autorización,  registro  y   farmacovigilancia  de  los  medicamentos   veterinarios  fabricados  industrialmente.   §  Real  Decreto  488/2010,  de  23  de  abril,  por  el   que  se  regulan  los  productos  zoosanitarios.