MEDICAMENTOS HUÉRFANOS EN ESTADOS UNIDOS Y EN LA UNIÓN EUROPEA (2000-2008) 1 Se considera enfermedad rara aquella que afecta en la UE a no más de 5 personas entre 10.000 de la Unión Europea. La mayoría de ellas se manifiesta en menos de 1 caso por cada 100.000 habitantes. Asimismo, debe ser una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una incapacidad crónica o grave. Existen entre 5000 y 8000 enfermedades raras, un 80% de origen genético. Más del 50% de estas enfermedades se manifiestan durante la vida adulta, aunque aparecen también en el 34% de todos los nacimientos. A este respecto, cabe decir que cada semana de describen 5 nuevas enfermedades raras en la literatura científica. Se estima que afectan globalmente en la UE (27 países) entre el 6% y el 8% de la población de la Comunidad (27-36 millones), mientras que en Estados Unidos hay entre 10 y 20 millones de afectados, un tercio de los cuales requirieron entre 1 y 5 años para llegar a un diagnó stico correcto, y que el 15 % estuvo sin diagnosticar durante seis o más años 2 . Un medicamento huérfano es aquel destinado a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras o de enfermedades graves más comunes pero que difícilmente sería comercializado por falta de perspectivas de venta una vez en el mercado. Más del 90 % de los medicamentos comercializados provienen de la industria farmacéutica, la cual antes de inve rtir en la investigación y desarrollo (I+D) de una nueva terapia, debe calcular si podrán recuperar mediante ventas dicha inve rsión que puede llegar a ser del orden de unos 200 millones de euros. Regulación de los medicamentos huérfanos En la Unión Europea se ha afrontado el problema desde la perspectiva comunitaria para aunar esfuerzos en la recogida de información epidemiológica y científica, puesto que al haber pocos pacientes y muy diseminados por la Comunidad su control se hace más difícil si se hace por cada Estado miembro por separado. A finales de 1999 aprobó un Reglamento donde definió legalmente, entrando en vigor en 2000. Implica un registro centralizado obligatorio para todos los países de la Unión, a través de la EMEA. Entre los requisitos que debe cumplir un medicamento para obtener la calificación de huérfano se incluye el que presente ventajas respecto a otro tipo de medicamentos y específicame nte incentivos para la industria farmacéutica con el objetivo de despertar el interés en el I+D. El incentivo principal es la exclusividad de mercado, donde un laboratorio que comercialice un medicamento huérfano: Tendrá el monopolio durante 10 años del tratamiento para esa enfermedad rara, y sólo se aprobará otro medicamento huérfano para la misma indicación si aporta un beneficio considerable a quienes padecen la enfermedad. Además, se beneficiarán de asesoramiento científico durante la fase de desarrollo, exenciones de tasas oficiales por registro, asesoramiento e inspección, así como una reducción del 50% de las tasas de registro de nuevas aplicaciones y de actividades post-autorización. En Estados Unidos la exclusividad de mercado a un medicamento huérfano se está aplicando desde 1983 en Estados Unidos tras la aprobación de la Orphan Drug Act. El séptimo programa marco para la investigación y el desarrollo tecnológico 2007-2013 de la Unión Europea (FP7, Seventh Framework Programme for Research and Technological Development) incluye importantes aportaciones económicas para la investigación en enfermedades raras.

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Ponencia presentada en el IV Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras. Sevilla, 19-21 de febrerop de 2009. 2 Comisión Nacional de los Estados Unidos para las Enfermedades Huérfanas

Disposiciones legales de la UE: - Reglamento (CE) nº 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo de 16 de diciembre de 1999, DOCE L 18, de 22 de enero del 2000, sobre medicamentos huérfanos. - Reglamento (CE) nº 847/2000 de la Comisión, de 27 de abril, DOCE L 103, de 28 de abril del 2000, por el que se establecen las disposiciones de aplicación de los criterios de declaración de los medicamentos huérfanos y la definición de los conceptos de "medicamento similar" y "superioridad clínica". - Resolución del Consejo de 14 de diciembre de 2000, DOCE C 17, de 19 de enero de 2001, relativa a los medicamentos para usos pediátricos. - Propuesta de Reglamento del Parlamento Europeo y del Consejo, adoptada por la Comisión el 29 de septiembre de 2004, sobre medicamentos pediátricos y por el que se modifican el Reglamento (CEE) nº 1768/92 del Consejo y la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004 En la Unión Europea, se encarga el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP, Committee for Orphan Medicinal Products) es responsable de revisar las aplicaciones para personas o compañías que solicitan la designación de medicamento huérfano para aquellos productos que pretenden desarrollar para el diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades raras. También es responsable de asesorar a la Comisión Europea sobre el establecimiento y desarrollo de una política europea sobre medicamentos huérfanos, y asistir a la Comisión en el diseño de guías y comunicaciones internacionales sobre la materia. La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios sólo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada. Medicamentos Huérfanos en la UE y USA Desde 2000 hasta 2008, ambos inclusive, se hicieron 896 solicitudes de designación ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), habiendo alcanzado ese status un total de 614, lo que significa el 66%. Desde 2000 se han obtenido 50 autorizaciones de comercialización, que representa un 8,1% del número de designaciones. De ellos, 38 también lo están en Estados Unidos. En ese mismo periodo, el número de designaciones de por la FDA (USA) fue de 979, habiendo recibido la autorización de 102 medicamentos/indicaciones huérfanas. Esto supone un 10,4% del número de designaciones, un porcentaje superior al registrado por la EMEA (8,1%), fundamentalmente fruto de la mayor tradición del sistema de registro de indicaciones huérfanas y de la aplicación de criterios algo diferentes en la consideración de indicaciones terapéuticas huérfanas. Asimismo, es preciso indicar que algunos medicamentos y determinadas indicaciones tuvieron diferente calificación de huérfanos en la Unión Europea y Estados Unidos, por diversos motivos. Tabla 1. Estadísticas de medicamentos huérfanos en la UE (2000-2008) Año Solicitudes 3 Opiniones Solicitudes Opiniones Designaciones positivas retiradas negativas 2008 119 86 31 1 73 3

Autorizaciones 5

El número de aplicaciones enviadas al COMP no tiene por qué coincidir con la suma de opiniones positivas, aplicaciones retiradas u opiniones negativas, ya que algunos expedientes son estudiados entre dos años naturales.

2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 2000-2008

125 104 118 108 87 80 83 72 896

97 81 88 75 54 43 64 26 614

19 20 30 22 41 30 27 6 286

1 2 4 1 3 1 13

98 80 88 72 55 49 64 14 593 (66%)4

14 6 5 8 5 4 3 50 (8,1%)5

De las 50 autorizaciones de medicamentos huérfanos en la Unión Europea (Tabla 2) correspondieron a: ? 19 antineoplásicos o inmunomoduladores (L) ? 16 para el aparato digestivo y metabolismo (A) ? 7 para el aparato cardiovascular (C). Por otro lado, la progresiva incorporación de medicame ntos antineoplásicos dentro de las indicaciones huérfanas (imatinib está designado por la EMEA en 7 de ellas) corresponde también, en cierto sentido, en una estrategia de registro por parte de algunos laboratorios para muchos de estos medicamentos, en tanto que, atomizando las indicaciones terapéuticas, puede conseguirse un tratamiento prioritario, la exención o la reducción de tasas de la EMEA y la obtención de asesoramiento científico gratuito por la EMEA. Tabla 2. Lista de medicamentos huérfanos autorizados en la UE (2000/2008)6 Composición Nombre Comercial Laboratorio Año Indicación autorizada 5-Aminolevulínico, Gliolan Medac 2007 Diagnóstico glioma ácido* Alfaglucosidasa alfa* Myozyme Genzyme 2006 Enfermedad de Pompe Amb risentan* Volibris European Medical 2008 Hipertensión pulmonar Advisory Services Anagrelida* Xagrid Shire 2004 Trombocitemia esencial Betaína* Cystadane Orphan Europe 2007 Homocistinuria Bortezomib* Velcade Janssen Cilag 2004 Mieloma múltiple Bosentan* Tracleer Actelion 2002 Hipertensión pulmonar Busulfán* Busilvex Pierre Fabre 2003 Tratamiento acondicionador previo a transplante de células progenitoras hematopoyéticas. Carglúmico, ácido Carbaglu Orphan Europe 2003 Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) Celecoxib Onsenal Pharmacia Pfizer 2003 Poliposis adenomatosa familiar Cinacalcet* Mimpara Amgen 2004 Hiperparatiroidismo secundario Cladribina* Litak Lipomed 2004 Linfoma no-Hodgkin Clofarabina* Evoltra Bioenvision 2007 Leucemia linfoblástica aguda Dasatinib* Sprycel Bristol Myers 2006 Leucemia mieloide crónica Squibb Deferasirox* Exjade Novartis 2007 Sobrecarga crónica de hierro Desrazoxano Savene TopoTarget 2006 Extravasación antraciclinas Eculizumab* Soliris Alexion 2007 Hemoglobinuria paroxística nocturna Fenibultirato sódico Ammonaps Orphan Europe 2002 Enzimopatías del ciclo de la urea Galactosidasa A* Fabrazyme Genzyme 2001 Enfermedad de Fabry Galactosidasa A* Replagal TKT UK 2001 Enfermedad de Fabry Galsulfasa* Naglazyme BioMarin Europe 2006 Mucopolisacaridosis tipo 4 4

Porcentaje sobre el total de solicitudes. Porcentaje sobre el total de designaciones. 6 Se indica con un asterisco (*) aquellos medicamentos autorizados en la Unión Europea que también lo están en Estados Unidos. 5

Hemina Hidroxicarbamida Histamina Ibuprofeno* Icatibant Idursulfasa* Iloprost* Imatinib* Laronidasa* Lenalidomida* Mercaptamina* Miglustat* Mitotano* Nelarabina* Nilotinib* Nitisinona* Oxibato sódico* Pegvisomant* Pemetrexed* Porfimero* Rufinamida Sapropterina Sildenafilo* Sitaxentan Sorafenib* Stiripentol Talidomida* Temserolimús* Trabectedina Trióxido de arsénico* Ziconotida* Zinc, acetato

Normosang Siklos Ceplene Pedea Firazyr Elaprase Ventavis Glivec Aldurazyme Revlimid Cystagon Zavesca Lysodren Atriance Tasigna Orfadin Xyrem Somavert Alimta PhotoBarr Inovelon Kuvan Revatio Thelin Nexavar Diacomit Talidomida Torisel Yondelis Trisenox Prialt Wilzin

Orphan Europe Addmedica EpiCept Orphan Europe Jerini Shire Schering AG Novarttis Genzyme Celgene Orphan Europe Actelion HRA Pharma GlaxoSmithKline Novartis Swedich Orphan UCB Pfize r Lilly Axcan Eisai Merck Pfize r Encysive Bayer Biocodex Pharmion Wyeth PharmaMar Cephalon Elan Orphan Europe

2001 2007 2008 2004 2008 2007 2003 2001 2003 2007 2000 2002 2004 2007 2007 2005 2005 2002 2005 2004 2007 2008 2005 2006 2006 2007 2008 2007 2007 2002 2005 2004

Porfiria hepática Síndrome falciforme Leucemia mieloide crónica Ductus arterioso patente Angioedema Mucopolisacaridosis tipo 2 Hipertensión pulmonar Leucemia mieloide crónica Mucopolisacaridosis tipo 1 Mieloma múltiple Cistinosis nefropática Enfermedad de Gaucher tipo 1 Carcinoma adrenocortical Leucemia linfoblástica aguda GIST Tirosinemia tipo 1 Narcolepsia Acromegalia Mesotelioma pleural Esófago de Barret Síndrome Lennox-Gastaut Hiperfenilalaninemia Hipertensión pulmonar Hipertensión pulmonar Carcinoma hepatocelular Epilepsia mioclónica Mieloma multiple Carcinoma células renales Sarcoma tejidos blandos Leucemia promielocítica aguda Dolor crónico (anestesia intraespinal) Enfermedad de Wilson

Tabla 3. Comparativa de designaciones y autorizaciones de medicamentos huérfanos en la UE y USA Estados Unidos (FDA) Unión Europea (EMEA) Año Designaciones Autorizaciones Designaciones Autorizaciones 2008 161 16 73 5 2007 119 6 98 14 2006 142 12 80 6 2005 122 14 88 5 2004 131 12 72 8 2003 95 13 55 5 2002 64 12 49 4 2001 76 6 64 3 2000 69 11 14 2000-2008 979 102 (10,4%) 593 50 (8,1%)

En el periodo analizado se autorizaron 17 medicamentos con indicaciones huérfanas en Estados Unidos (FDA), que no lo han sido en la Unión Europea (EMEA) hasta el momento (Tabla 4). Mayoritariamente, consisten en indicaciones antineoplásicas y para cuadros de intoxicación. Algunos de ellos han sido ya designados por la EMEA, pero aún no tienen la autorización de comercialización. Tabla 4. Medicamentos en indicaciones huérfanas autorizados en USA (FDA), pero no en la UE (EMEA) Composición Nombre Laboratorio Año Indicación autorizada Comercial Biocarbonato Normocarab Diálisis Solutions 2006 Terapia de restauración renal continua

Eltromobopag Fomepizol Fracción innmu ne crotálidos Glutamina (L) Hexacianoferrato Histrelina Inmunoglobulina anti-botulismo Nitazoxamida Pentetato Ca/Na

Promacta Antizol CroFab

GlaxoSmithKline Jazz Protherics

2008 2000 2000

Púrpura trombocitopénica idiopática Intoxicación etilenglicol Mordedura serpientes crótalos

NutreStore Radiagardase Suprelin BabyBIG

Nutricional Restart Heyl Indevus California Dep Health Romark Hameln

2004 2003 2007 2003

Síndrome de intestino corto Intoxicación por elementos radiactivos Pubertad precoz Botulismo infantil

2002 2004

Giardiasis/Criptosporidiosis Intoxicación por elementos radiactivos

Hameln

2004

Intoxicación por elementos radiactivos

Genzyme

2008

QOL MEDCL Serono Prestwick GlaxoSmithKline United Therapeutics

2006 2003 2008 2003 2002

Movilización de células precursoras sanguíneas Deficiencia de sacrosidasa-isomaltasa Síndrome de intestino corto Enfermedad de Huntington Linfoma de células B Hipertensión pulmonar

Pleraxifor

Alinia Pentetato Ca/Na Pentetato Zn/Na Mozobil

Sacrosidasa Somatropina Tetrabenacina Tositumomab Treprostinil

Sucraid Zorbtive Xenazine Bexxar Remodulin

Pentetato Zn/Na

Por su parte, 14 medicamentos huérfa nos autorizados por la UE no lo están aún en Estados Unidos (Tabla 5). La mayoría también han sido designados por la FDA. En cualquier caso, se aprecia una convergencia creciente entre la UE y USA en el registro de medicamentos hué rfanos, si bien sigue habiendo una mayor dinámica de registro por parte de la FDA (USA), frente a la EMEA (UE). Tabla 5. Medicamentos en indicaciones huérfanas autorizados en la UE (EMEA), pero no en US A (FDA) Composición Nombre Laboratorio Año Indicación autorizada Comercial Acetato de zinc Wilzin Orphan Europe 2004 Enfermedad de Wilson Carglúmico, ácido Carbaglu Orphan Europe 2003 Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) Celecoxib Onsenal Pharmacia Pfizer 2003 Poliposis adenomatosa familiar Desrazoxano Savene TopoTarget 2006 Extravasación antraciclinas Fenibultirato sódico Ammonaps Orphan Europe 2002 Enzimopatías del ciclo de la urea Hemina Normosang Orphan Europe 2001 Porfiria hepática Hidroxicarbamida Siklos Addmedica 2007 Síndrome falciforme Histamina Ceplene EpiCept 2008 Leucemia mieloide crónica Icatibant Firazyr Jerini 2008 Angioedema Rufinamida Inovelon Eisai 2007 Síndrome Lennox-Gastaut Sapropterina Kuvan Merck 2008 Hiperfenilalaninemia Sitaxentan Thelin Encysive 2006 Hipertensión pulmonar Stiripentol Diacomit Biocodex 2007 Epilepsia mioclónica Trabectedina Yondelis PharmaMar 2007 Sarcoma tejidos blandos