Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):31-37 ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

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Volumen 144 - Extraordinario 1 – Enero 2015

Tratamiento con heparinas en pacientes con cáncer Editora invitada: Purificación Martínez del Prado

Introducción. Enfermedad tromboembólica venosa en el paciente con cáncer P. Martínez del Prado

Genética de la trombosis en el cáncer J.M. Soria y S. López 1

Manejo de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes oncológicos: guías de práctica clínica española. Consenso SEACV-SEOM V. Pachón Olmos, M.J. Ramos Gallo, M. Antonio Rebollo, D. Ballesteros Ortega, L. Iglesias Docampo, A. Romera-Villegas, E. Gallardo Díaz y A. Muñoz Martín

www.elsevier.es/medicinaclinica

A. Romera-Villegas, X. Martí Mestre, R. Vila Coll y E. Colomé Nafría

26

31

Trombosis venosa de localización atípica en pacientes con cáncer B. Campos Balea, A. Sáenz de Miera Rodríguez, S. Antolín Novoa, M. Quindós Varela, F. Barón Duarte y R. López López

16

Marcadores biomoleculares en la tromboembolia asociada al cáncer P. Marco y A. Marco

Embolia pulmonar en el paciente oncológico: bases para el estudio EPIPHANY C. Font, A. Carmona-Bayonas, J.M. Plasencia, D. Calvo-Temprano, M. Sánchez, P. Jiménez-Fonseca, C. Beato, M. Biosca, V. Vicente y R. Otero, en representación de los Investigadores del Proyecto EPIPHANY

3

Tratamiento a largo plazo con una heparina de bajo peso molecular subcutánea comparado con un antagonista de la vitamina K: subanálisis de pacientes con cáncer

38

Trombosis venosa asociada a catéter venoso central en pacientes con cáncer L. Iglesias Rey, I. Fernández Pérez, C. Barbagelata López y A. Rivera Gallego

41

21

Embolia pulmonar en el paciente oncológico: bases para el estudio EPIPHANY Carme Fonta,*, Alberto Carmona-Bayonasb, Juana M. Plasenciac, David Calvo-Tempranod, Marcelo Sáncheze, Paula Jiménez-Fonsecaf, Carmen Beatog, Mercè Bioscah, Vicente Vicenteb y Remedios Oteroi, en representación de los Investigadores del Proyecto EPIPHANY◊ Departamento de Oncología Médica, Hospital Clínic, Barcelona, España Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia, España c Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia, España d Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España e Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Clínic, Barcelona, España f Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España g Departamento de Oncología Médica, Hospital Nisa Sevilla Aljarafe, Sevilla, España h Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España i Departamento de Neumología, Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR-IBiS), CIBERES, Sevilla, España a

b

RESUMEN

Palabras clave: Tromboembolia pulmonar Escalas pronósticas Embolia incidental

La tromboembolia pulmonar (TEP) constituye una causa frecuente de morbimortalidad en los pacientes oncológicos. Tener cáncer es un factor de riesgo de muerte independiente en las series generales de pacientes con TEP y se incluye como variable en las escalas pronósticas de TEP aguda sintomática. Este hecho limita el poder discriminatorio de estas escalas generales en los pacientes con cáncer y ha motivado el desarrollo de herramientas pronósticas específicas: POMPE-C y una escala derivada del registro RIETE. No está bien estudiado si el mayor riesgo de muerte por TEP en los pacientes con cáncer se debe a complicaciones relacionadas con la neoplasia o a una mayor gravedad del episodio tromboembólico en esta población. Por otro lado, la introducción de la tomografía computarizada multidetector en los últimos años ha comportado un diagnóstico creciente de TEP incidental, que en la actualidad representa hasta la mitad de las embolias pulmonares en los pacientes oncológicos. El estudio EPIPHANY pretende profundizar en las características propias de la embolia pulmonar en el paciente oncológico incluyendo TEP incidental y sintomática. Sus objetivos principales son: a) conocer los patrones clinicoepidemiológicos de la embolia pulmonar asociada al cáncer; b) desarrollar y validar un modelo pronóstico específico de TEP en esta población. Incluye el registro de variables de interés en oncología (tipo y extensión del cáncer, tratamientos oncoespecíficos, estado funcional del paciente, progresión del cáncer), variables radiológicas (carga trombótica, signos de sobrecarga ventricular y otros hallazgos adicionales), lugar de tratamiento (hospitalización o ambulatorio), complicaciones agudas y causas de muerte en los pacientes con TEP asociado al cáncer. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Pulmonary embolism in patients with cancer: foundations of the EPIPHANY study ABSTRACT

Keywords: Pulmonary thromboembolism Prognostic scales Incidental pulmonary embolism

Pulmonary thromboembolism (PE) is a common cause of morbidity and mortality in patients with cancer. Having cancer is an independent risk factor for death in the general series of patients with PE and is included as a variable in the prognostic scales of acute symptomatic PE. This fact limits the discriminatory power of these general scales for patients with cancer and has prompted the development of specific prognostic tools: POMPE-C and a scale derived from the RIETE registry. Whether the increased risk of death by PE in patients with cancer is due to complications related to the neoplasm or to a greater severity of the thromboembolic episode in this population has not been well studied. Moreover, the introduction of computed multidetector tomography in recent years has led to a

*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Font). Al final del artículo se relacionan los investigadores del estudio EPIPHANY.

◊

1577-1512/$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados

32

C. Font et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):31-37

growing diagnosis of incidental PE, which currently represents up to half of pulmonary embolisms in patients with cancer. The EPIPHANY study attempts to further the understanding of the characteristics of pulmonary embolisms in patients with cancer by including incidental and symptomatic events. Its primary objectives are a) to understand the clinical and epidemiological patterns of pulmonary embolism associated with cancer and b) to develop and validate a specific prognosis model for PE in this population. The registry includes variables of interest to oncology (cancer type and extent, oncospecific treatments, patient’s functional condition, cancer progression), radiological variables (thrombotic burden, signs of ventricular overload and other findings), location of treatment (hospital or outpatient), acute complications and causes of death in patients with PE associated with cancer. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción El estado de hipercoagulabilidad asociado al cáncer es conocido como síndrome de Trousseau. Su manifestación clínica más frecuente es en forma de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), entidad clínica que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la tromboembolia pulmonar (TEP). La presencia de células malignas favorece un estado protrombótico por múltiples mecanismos biológicos. Además, en el paciente oncológico coinciden frecuentemente otros factores de riesgo de ETV como la cirugía, la inmovilidad, la presencia de catéter venoso central, los tratamientos oncoespecíficos (quimioterapia, hormonoterapia, terapia antiangiogénica), los ingresos hospitalarios, las transfusiones, la compresión mecánica del sistema vascular por la neoplasia y el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, entre otros1. Los pacientes con cáncer tienen entre 4 y 7 veces más riesgo de desarrollar ETV que la población general y la incidencia oscila entre el 4 y más del 20% de los pacientes con cáncer, según las series2. El diagnóstico de ETV está en aumento en los últimos años debido a múltiples factores: aumento de la edad, mayor supervivencia y comorbilidades en los pacientes con cáncer, mayor número de líneas de tratamiento oncoespecífico y progreso en las técnicas de imagen para el diagnóstico de ETV, entre otros. La incidencia real de ETV se desconoce, aunque se considera infraestimada, ya que el hallazgo de trombosis en series de autopsias en pacientes con cáncer puede llegar hasta el 50%3. El diagnóstico de ETV se correlaciona con peores curvas de supervivencia global en pacientes con cáncer4. Se desconoce si este peor pronóstico se debe a un incremento de la mortalidad debido al propio episodio trombótico o a una mayor agresividad tumoral en los pacientes que desarrollan ETV. La TEP es la forma de presentación clínica más grave de la ETV y, actualmente, se considera la segunda causa de muerte en el paciente oncológico. Por tanto, hay muchas razones para que la prevención y el tratamiento de la ETV, en general, y de la embolia pulmonar (EP), en concreto, se consideren temas de gran interés para el manejo actual de los pacientes con cáncer y ha motivado el desarrollo de guías específicas por parte de las principales sociedades científicas en el campo de la oncología5. A pesar de la relevancia clínica de la TEP en oncología, hay pocos estudios dirigidos a profundizar de manera específica en las características epidemiológicas, clínicas y el pronóstico de la EP desde una perspectiva oncológica. Aspectos clínicos y evaluación de la probabilidad diagnóstica La TEP se produce como consecuencia de la migración hasta el árbol arterial pulmonar de un trombo procedente del territorio venoso, generalmente del sistema venoso profundo de las extremidades inferiores. No existe un cuadro clínico específico de TEP. Según estudios en autopsias, en la mayoría de las muertes por TEP esta no se sospechaba antes del fallecimiento, lo que indica la dificultad en el diagnóstico clínico y su probable infradiagnóstico3. La forma de presentación clínica más característica de EP es la disnea de inicio

súbito. Sin embargo, no todos los pacientes presentan disnea y, en ocasiones, esta se instaura de forma progresiva, aparece solo con el esfuerzo o es autolimitada. La TEP se debe tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de otros síntomas y signos como: dolor torácico (pleurítico, anginoso o atípico), síncope, cuadro vagal, tos, hemoptisis, taquipnea, taquicardia, hipotensión, fiebre, palpitaciones con o sin arritmia cardíaca, desaturación de oxígeno con o sin sensación de disnea y presencia de crepitantes o semiología de broncospasmo6. El espectro clínico de la TEP, por tanto, es amplio y supone frecuentemente un reto diagnóstico para el clínico. Para apoyar la toma de decisiones en esta fase inicial de sospecha clínica de TEP se han desarrollado y validado varias escalas de estratificación de probabilidad. No se ha conseguido demostrar que graduar la probabilidad clínica mediante escalas de puntuación sea más seguro que la graduación empírica de profesionales con experiencia. Sin embargo, la dificultad para estandarizar ese juicio clínico ha llevado a aceptar la utilización de este tipo de escalas en los servicios de urgencias y en unidades sin profesionales específicamente formados. Las escalas de sospecha clínica más usadas son la canadiense de Wells y la escala suiza de Ginebra, ambas con versión original y versión simplificada (tabla 1), que han demostrado eficacia similar para excluir el diagnóstico de TEP en combinación con la determinación negativa de dímero-D7. Sin embargo hay escasa evidencia en la validación de estas escalas de predicción diagnóstica en el paciente exclusivamente oncológico, en el cual puede existir con frecuencia el solapamiento de síntomas debidos al tumor con síntomas debidos a la EP. Tampoco es útil la determinación de dímero-D, pues está frecuentemente elevado en pacientes con cáncer. Diagnóstico La confirmación diagnóstica de EP requiere su visualización mediante técnicas de imagen. La gammagrafía pulmonar de ventilación/ perfusión fue la técnica de elección durante años. Una gammagrafía normal descarta la presencia de EP mientras que un patrón gammagráfico de alta probabilidad combinado con probabilidad clínica alta confirma el diagnóstico de TEP8,9. La angiografía de arterias pulmonares mediante tomografía computarizada (TC) con contraste intravenoso (angio-TC) se ha desarrollado para el diagnóstico de EP a partir de la década de los noventa. El estudio mediante angio-TC ha desplazado paulatinamente a la gammagrafía pulmonar y se ha establecido como técnica de elección en la actualidad. Los avances técnicos de los últimos años permiten una mejor visualización de los vasos, también los de pequeño tamaño (TC multidetector), menor tiempo de adquisición de imagen, capacidad para secciones más finas y cobertura más extensa del tórax10. La angio-TC se ha comparado con la gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión en varios estudios prospectivos11, en los que ha demostrado tener una concordancia interobservador sustancialmente superior y mayor especificidad. En los pacientes con cáncer el diagnóstico de TEP mediante TC ofrece la ventaja adicional de poder diagnosticar otras complicaciones frecuentes y que pueden coexistir con la presencia de EP, como la pre-

C. Font et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):31-37 Tabla 1 Escalas clínicas de probabilidad de embolia pulmonar pretest7 Puntuación Escala de Wells

Versión original

Versión simplificada

Diagnóstico alternativo a la TEP menos probable

3

1

Signos de TVP

3

1

TEP o TVP previas

1,5

1

FC > 100 lpm

1,5

1

Cirugía o inmovilización en las 4 semanas previas

1,5

1

Cáncer activo

1

1

Hemoptisis

1

1

Poco probable

≤4

≤1

Probable

>4

>1

Probabilidad clínica de TEP

Escala de Ginebra revisada Cirugía o fractura en el último mes

2

1

TEP o TVP previas

3

1

75-94 lpm

3

1

≥ 95 lpm

5

2

Hemoptisis

2

1

FC

Cáncer activo

2

1

Edema unilateral en extremidad inferior

3

1

Dolor a la palpación y edema en extremidad inferior

4

1

Edad > 65 años

1

1

Poco probable

≤5

≤2

Probable

>5

>2

Probabilidad clínica de TEP

FC: frecuencia cardíaca; TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

sencia de derrame o taponamiento pericárdico, derrame pleural, atelectasia pulmonar y otros signos indicativos de progresión del cáncer. La confirmación diagnóstica de TEP mediante gammagrafía pulmonar se reserva actualmente para pacientes con insuficiencia renal grave o alergia al contraste yodado. Embolia pulmonar incidental La gravedad de los síntomas de TEP varía desde episodios agudos sintomáticos que amenazan la vida hasta hallazgos incidentales en pruebas de imagen realizadas por otro motivo en pacientes completamente asintomáticos12. Es bien conocido desde hace años que en pacientes con TEP sintomática se demuestra la presencia de TVP mediante flebografía de extremidades inferiores en alrededor del 80%, y es asintomática en más de la mitad de los casos13. A su vez, en hasta la mitad de los pacientes con TVP sintomática se objetiva TEP si se les practica estudios de imagen de forma sistemática, muchos de ellos clínicamente silentes14. Sin embargo, el interés clínico asistencial en el diagnóstico incidental de TEP es relativamente reciente y se debe fundamentalmente al desarrollo y generalización del uso de la TC15. La presencia de defectos de repleción en arterias pulmonares compatibles con EP se observa en un 1,5% de las TC realizadas en población general y entre un 2 y un 8% de las que se realizan en la actualidad en pacientes con cáncer16. En la práctica clínica, la gran mayoría de TEP incidentales se diagnostica a pacientes con cáncer. Esto se debe

33

a la elevada frecuencia con que se realiza TC a este colectivo de pacientes y al incremento progresivo de la supervivencia en oncología17. En la población oncológica, el patrón de presentación clínica de la TEP ha cambiado radicalmente en los últimos años, ya que el diagnóstico es a partir de hallazgos incidentales en hasta la mitad de los casos en series recientes18-21. Aún hay incertidumbre sobre aspectos clínicos (presencia o no de síntomas y gravedad clínica de estos), radiológicos (importancia de la carga trombótica y de la presencia de signos de repercusión hemodinámica en la TC) y pronóstico (a corto y largo plazo) de la TEP incidental22. Desde un punto de vista clínico, TEP incidental no es sinónimo de TEP asintomática, aunque solo el 15-23% de pacientes presentaba síntomas atribuibles a EP según datos prospectivos de nuestro grupo21,23. Otros autores describen la presencia de síntomas en pacientes con TEP incidental en un 44% de casos incluyendo dolor torácico, disnea, edema en extremidad, taquicardia o palpitaciones, y el porcentaje asciende al 75% si se incluye además el síntoma “fatiga” según datos de un estudio retrospectivo caso-control24. Estos mismos autores (O’Connell et al) observaron un peor pronóstico en las curvas de supervivencia de los pacientes con TEP incidental que presentaban síntomas comparado con la “TEP incidental asintomática” según el subanálisis de una pequeña serie de pacientes25. En cuanto al significado clínico y a la evolución natural de los pacientes con TEP incidental, los datos disponibles sugieren un pronóstico similar en cuanto a riesgo de muerte, trombosis recurrente y complicaciones hemorrágicas comparado con pacientes oncológicos que presentaron TEP aguda sintomática26. En la tabla 2 se resumen las características de los principales estudios clínicos en los que se ha estudiado la evolución de los pacientes con TEP incidental22,27. Debemos tener en cuenta que el nivel de evidencia clínica es limitado por el diseño de estos estudios (la mayoría retrospectivos), el escaso número de pacientes incluidos, el tiempo de seguimiento variable y la ausencia de datos controlados sobre el tratamiento anticoagulante administrado. En ausencia de mayor evidencia, las guías clínicas de las principales sociedades científicas internacionales recomiendan actualmente tratar la TEP incidental de manera similar a como trataríamos un episodio agudo sintomático28. Desde un punto de vista radiológico, una elevada proporción de TEP incidentales diagnosticadas por TC se observan en arterias centrales (24-64%), son bilaterales (23-46%) y menos frecuentemente afectan arterias subsegmentarias (6-24%). Con la información limitada disponible en la actualidad, y teniendo en cuenta que las técnicas radiológicas son diferentes en la angio-TC y la TC convencional, parece que la TEP incidental podría tener características radiológicas similares a la TEP aguda sintomática21,22,29. Con la salvedad de que la valoración de los pequeños vasos es más limitada en los estudios de TC en los que se diagnostica TEP incidental (TC no angiográficas) que en los diagnósticos de TEP sintomáticas (angio-TC de arterias pulmonares). Estratificación de riesgo La gravedad clínica en la forma de presentación de la TEP incluye también un amplio espectro, que va desde la detección casual en pacientes completamente asintomáticos hasta la muerte súbita del paciente. La mortalidad global por TEP a los 30 días es del 12%30-32. El principal predictor de muerte en fase aguda es la inestabilidad hemodinámica. Un 5% de las TEP se inicia en forma de shock refractario y, en este grupo de pacientes, la mortalidad precoz es de entre el 15 y el 60%. El 95% restante está formado por la TEP estable hemodinámicamente o TEP normotensiva, que se asocia a una mortalidad precoz del 2-10%. Con el fin de poder estratificar la TEP normotensiva en diferentes niveles de riesgo de muerte, en los últimos años se han desarrollado múltiples tests de laboratorio y radiológicos indicativos de sobrecarga/disfunción ventricular derecha y carga trombótica, entre los que destacamos33,34:

34

C. Font et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):31-37

Tabla 2 Estudios clínicos sobre evolución clínica durante el seguimiento de pacientes oncológicos diagnosticados de tromboembolia pulmonar (TEP) incidental Estudio

Diseño

TEP incidental (n)

Cáncer

Seguimiento

Mortalidad

Retrombosis

Hemorragia mayor

Cohorte retrospectiva

113

Pulmón

–

nd

nd

nd

Dentali et al, 201148

Retrospectivo TVP + TEP

51

Mixto

6 meses

Mayor que pacientes sin TEP. Similar a TEP sintomática

nd

nd

Font et al, 201121

Prospectivo observacional TVP + TEP

56

Mixto

Mediana de 447 días

Similar en trombosis sintomática e incidental

Menor retrombosis en trombosis incidental

Similar en trombosis sintomática e incidental

O’Connell et al, 201127

Caso-control

70

Mixto

48 meses

Mayor mortalidad en TEP incidental que pacientes con cáncer sin TEP

nd

nd

Den Exter et al, 201126

Cohorte retrospectiva

51

Mixto

12 meses

Similar a TEP sintomática

Similar a TEP sintomática

Similar a TEP sintomática

Shinagare et al, 201149

Cohorte retrospectiva

32

Pulmón

Mediana 6 meses

Similar a TEP sintomática

Similar a TEP sintomática

nd

Prospectivo observacional Registro RIETE

78

Mixto

≥ 3 meses

nd

Similar a TEP sintomática

Similar a TEP sintomática

Caso-control

66

Mixto

6 meses

Similar a TEP sintomática y a cáncer sin TEP

Similar a TEP sintomática

Similar a TEP sintomática

Sun et al, 2010

18

Soler et al, 201250

D’Izarn et al, 201251

nd: no hay datos; TVP: trombosis venosa profunda.

– Signos de sobrecarga/disfunción del ventrículo derecho mediante datos del electrocardiograma (signos de sobrecarga ventricular derecha como inversión de la T en V1-V4, patrón S1Q3, o bloqueo de rama derecha), signos ecocardiográficos (aumento de la ratio ventrículo derecho [VD]/ ventrículo izquierdo [VI], disfunción ventricular derecha, dilatación y/o hipocinesia del VD, regurgitación tricuspídea) y angio-TC (dilatación de cavidades derechas, desviación del septo interventricular, aumento de la ratio VD/VI), y determinación de péptido natriurético cerebral (proBNP). – Marcadores de daño tisular, como el lactato, y marcadores de daño miocárdico, como la troponina y la proteína ligadora de ácidos grasos cardíacos. – Datos indicativos de carga trombótica en las imágenes del angio-TC (índices de oclusión arterial, como el índice de Qanadli, el de Miller y el de Mastora), TVP residual y valores de dímero-D.

las pronósticas específicas para esta población (tabla 4). El POMPEC39 es un modelo desarrollado recientemente que incluye 8 variables para predecir la probabilidad de muerte a los 30 días mediante un cálculo matemático disponible en la siguiente dirección electrónica: www.studymaker.com/projects/pompe/index.php. Incluye la variable “orden de no resucitar”, que es difícil de estandarizar en los diferentes centros. La otra escala validada disponible se ha obtenido a partir del registro RIETE40. Otorga a la variable “enfermedad metastásica” (muy frecuente en la población oncológica) una puntuación de 4 puntos y el punto de corte de edad puntuable es de más de 80 años (muy alto para la media de edad de los pacientes en tratamiento oncológico). Una limitación de estas escalas específicas de oncología es que no han sido validadas para pacientes con TEP incidental.

Ninguno de estos tests ha demostrado superioridad a escalas clínicas validadas para identificar a pacientes con bajo riesgo de muerte diagnosticados de TEP aguda sintomática. Entre los modelos clínicos predictivos disponibles destacamos: el Pulmonary Embolism Severity Index (PESI)35, el PESI simplificado36 y la escala pronóstica de Ginebra37 (tabla 3). Estas escalas tienen en común que incluyen la edad, las variables relacionadas con la gravedad clínica en fase aguda (constantes vitales y grado de hipoxemia) y los factores de riesgo crónico que indican una situación de vulnerabilidad preexistente, como la presencia de neumopatía, cardiopatía y cáncer. La inclusión del cáncer como uno de los predictores de mortalidad más relevantes compromete el poder discriminatorio de estas escalas clínicas entre la población oncológica en la que se sobreestima el riesgo. Prácticamente, ningún paciente oncológico queda clasificado en la categoría de bajo riesgo en estas escalas pronósticas generales. En un estudio multicéntrico español se diseñó otra escala pronóstica de riesgo de complicaciones a corto plazo, en la cual se otorga diferente puntuación si se trata de cáncer con o sin metástasis38. La limitación de las escalas pronósticas generales de TEP en los pacientes oncológicos ha llevado al desarrollo y validación de 2 esca-

La EP tradicionalmente se ha tratado en el hospital. En los pacientes con TEP masiva con inestabilidad hemodinámica se recomienda el tratamiento fibrinolítico. Los pacientes con TEP normotensiva con signos de disfunción/sobrecarga ventricular derecha se consideran de riesgo intermedio y estaría indicado el ingreso hospitalario para recibir tratamiento con heparina de bajo peso molecular, de eficacia similar a la heparina no fraccionada41. Actualmente se acepta en las principales guías clínicas internacionales28,34 el tratamiento ambulatorio de la TEP normotensiva sin signos de sobrecarga derecha para pacientes cuidadosamente seleccionados. Esta recomendación se basa en los datos de 2 ensayos clínicos aleatorizados con una clara infrarrepresentación de los pacientes con cáncer42,43 (tabla 5) y en los datos de múltiples estudios observacionales con proporciones variables de pacientes con cáncer44. Cada uno de estos estudios ha utilizado diferentes criterios de selección para el tratamiento ambulatorio y no hay consenso claro sobre qué combinación de variables, escalas pronósticas o criterios de exclusión, como el modelo validado de Hestia45, se debería utilizar para seleccionar a los pacientes tributarios de ser tratados ambulatoriamente en la práctica clínica28,31,34. Menos aún se conoce qué criterios de selección de bajo riesgo se de-

Tratamiento individualizado de la embolia pulmonar

C. Font et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):31-37

35

Tabla 3 Escalas pronósticas para la evaluación de la tromboembolia pulmonar (TEP) aguda sintomática PESI35

PESI simplificado36

Ginebra37

Española38

Edad

1 punto por año

Más de 80 años, 1 punto

–

Más de 60 años, 1 punto

Sexo

Varón, + 10 puntos

–

–

–

Cáncer

Cáncer, + 30 puntos

Cáncer, + 1 punto

Cáncer, + 2 puntos

Cáncer con metástasis, + 4 puntos

Insuficiencia cardíaca, + 10 puntos

Enfermedad cardiopulmonar crónica, + 1 punto

Insuficiencia cardíaca, + 1 punto

Creatinina > 2 mg/dl, + 3 puntos

Sin metástasis, + 2 puntos  

Enfermedad pulmonar crónica, + 10 puntos

Inmovilidad, + 2 puntos

 

Ausencia de cirugía los últimos 2 meses, + 1 punto

 

Hemorragia reciente, + 4 puntos

PAS < 100 mmHg

+ 30 puntos

+ 1 punto

+ 2 puntos

–

Saturación arterial de oxígeno < 90%, + 20 puntos

Saturación arterial de oxígeno < 90%, + 1 punto

pO2 arterial < 60 mmHg, + 1 punto

–

≥ 30 resp/min, + 20 puntos

–

–

–

Frecuencia cardíaca ≥ 110 lpm

+ 20 puntos

+1

–

–

Temperatura < 36 ºC

+ 20 puntos

–

–

–

Síndrome confusional

+ 60 puntos

–

–

–

–

–

+ 1 punto

–

Hipoxemia

Frecuencia respiratoria

TVP concurrente Historia de TVP  

–

–

+ 1 punto

–

Bajo riesgo

Bajo riesgo

Bajo riesgo

Bajo riesgo

< 85 puntos

0 puntos

< 2 puntos

< 2 puntos

< 2% mortalidad a 30 días

1,1% muerte 1,5% riesgo de tromboembolia recurrente o hemorragia no mortal a los 30 días

2,2% riesgo de episodios graves a los 3 meses

2,7% de riesgo de episodios adversos (muertes, recidivas tromboembólicas, hemorragias mayores o menores) durante 10 días tras un episodio agudo de TEP

PAS: presión arterial sistólica; TVP: trombosis venosa profunda.

Tabla 4 Escalas pronósticas validadas para la tromboembolia pulmonar (TEP) aguda sintomática asociada al cáncer Modelo POMPE-C39

Escala RIETE40

FC > 100 lpm

Enfermedad metastásica, + 4 puntos

Distrés respiratorio

Inmovilización, + 2 puntos

Saturación de oxígeno

Edad mayor de 80 años, + 1 punto

Frecuencia respiratoria

Historia de ETV, + 1 punto

Síndrome confusional

FC ≥ 110 lpm, + 1 punto

Orden de no resucitar

PAS, + 1 punto

Edema unilateral en extremidades inferiores

Peso corporal < 60 kg, + 1 punto

IMC

 

Porcentaje de probabilidad de muerte a los 30 días. Cálculo con modelo matemático [consultado 5-10-2014]. Disponible en: www.studymaker.com/ projects/pompe/index.php

< 2 puntos, clase 1, bajo riesgo, muerte 0-4% a 30 días 2-4 puntos, clase 2, riesgo intermedio 5-7 puntos, clase 3, riesgo alto > 7 puntos, clase 4, riesgo muy alto, muerte 20-30% a los 30 días

ETV: enfermedad tromboembólica venosa; FC: frecuencia cardíaca; IMC: índice de masa corporal; PAS: presión arterial sistólica.

berían aplicar a los pacientes con cáncer. Algunos autores han propuesto utilizar de manera empírica criterios de exclusión para seleccionar a los pacientes con TEP oncológica (tabla 6)23,46,47. La experiencia de nuestro grupo es que casi la mitad de las TEP en pacientes con cáncer se trataron de manera efectiva en el domicilio, aunque la mayoría de ellas fue de diagnóstico incidental23. Las ventajas potenciales del tratamiento ambulatorio son la mejoría en la calidad de vida y un ahorro sustancial en el coste de los episodios. Sin embargo, una proporción elevada de pacientes que podrían ser anticoagulados ambulatoriamente, actualmente siguen tratándose en el hospital. En los pacientes con cáncer, la identificación de pacientes de bajo riesgo, además de existir una evidencia muy limitada, es particularmente compleja. Estudio EPIPHANY: características clínicas y análisis de factores pronósticos propios de la embolia pulmonar en el paciente oncológico A partir de esta problemática del diagnóstico y pronóstico de la TEP en el paciente neoplásico surge el estudio EPIPHANY, el cual parte de premisas como que el paciente oncológico tiene factores de riesgo propios y que las escalas a desarrollar en el paciente con cáncer deberían combinar tanto datos clínicos del episodio agudo como factores crónicos dependientes del sujeto, incluyendo tanto las comorbilidades crónicas como la situación concreta de la neoplasia.

36

C. Font et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):31-37

Tabla 5 Ensayos clínicos aleatorizados para evaluar la seguridad del tratamiento ambulatorio de la tromboembolia pulmonar (TEP) aguda sintomática Aujesky et al, 201143

Otero et al, 201042

Diseño

Aleatorizado 1:1

Aleatorizado 1:1

Criterio de estratificación

Escala PESI

Escala española Troponinas Ecocardiografía transtorácica

País

Multicéntrico. Suiza, Francia, Bélgica, Estados Unidos

Multicéntrico. España

Año

2007-2010

2005-2007

Momento del alta

Menos de 24 h

Alta precoz menos de 72 h

Pacientes Total

n = 171

n = 168

n = 72

n = 60

Ambulatorios

Ingresados

Alta precoz

Hospitalización

1 (1%)

3 (2%)

3 (5%)

3 (4,2%)

Recurrencia de tromboembolia, n

1 (0,6%)

0

2,8%

3,3%

Hemorragia mayor, n

3 (1,8%)

0

5,5%

5%

Muerte, n

1 (0,6%)

1 (0,6%) (90 días)

2,8%

0 (30 días)

Pacientes con cáncer, n Evolución

Tabla 6 Escala de Hestia validada para seleccionar pacientes con embolia pulmonar tributarios de manejo ambulatorio y otros criterios de exclusión propuestos por otros autores Criterios de selección

Tributario de manejo ambulatorio si la respuesta es “no” para todas las preguntas formuladas

Criterios de Hestia45

1. ¿Se encuentra hemodinámicamente inestable? 2. ¿Es necesaria la fibrinolisis? 3. ¿Presenta hemorragia activa o elevado riesgo de hemorragia? 4. ¿Necesita más de 24 h de oxigenoterapia para mantener SatO2 > 90%? 5. ¿La TEP se ha diagnosticado mientras recibía tratamiento anticoagulante? 6. ¿Presenta dolor grave que requiere medicación analgésica intravenosa? 7. ¿Hay una razón médica o social que requiera tratamiento hospitalario durante más de 24 h? (infección, cáncer, insuficiente soporte social, etc.) 8. ¿Tiene el paciente un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min? 9. ¿Tiene el paciente insuficiencia hepática grave? 10. ¿Está la paciente embarazada? 11. ¿El paciente tiene historia previa documentada de trombocitopenia inducida por heparina?

Para pacientes con cáncer TVP y TEP (Siragusa et al46)

1. Deterioro clínico debido a condiciones médicas concomitantes 2. Enfermedades que requieren hospitalización 3. Mal cumplimiento 4. Hemorragia activa o alto riesgo de sangrado 5. Insuficiencia renal 6. Anemia aguda 7. Dolor que requiere administración parenteral de opiáceos

Para pacientes con TEP oncológica (sintomática e incidental) (Font et al23)

1. Presión arterial < 100 mmHg 2. SatO2 < 90% o pO2 < 60 mmHg 3. Hemorragia activa 4. Plaquetopenia < 50.000/l 5. Insuficiencia renal 6. Insuficiente soporte social 7. Mal cumplimiento terapéutico 8. Hay otro criterio de ingreso hospitalario de acuerdo con la valoración del médico tratante

TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

EPIPHANY es un estudio de factores pronósticos que tiene 2 objetivos primarios secuenciales:

– Conocer la incidencia de complicaciones graves asociadas a la TEP del paciente oncológico, al menos hasta los 3 meses de seguimiento. – La segunda fase del estudio tiene como objetivo principal el desarrollo y validación de un modelo pronóstico específico del paciente oncológico con TEP hemodinámicamente estable, considerando tanto episodios incidentales como sintomáticos. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Investigadores del estudio EPIPHANY • Mariana Benegas. Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Clínic, Barcelona. • M. Ángeles Vicente. Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia. • Ángel Domínguez. Departamento de Radiología, Hospital Virgen del Rocío, Sevilla. • Eduardo Castañón. Departamento de Oncología Médica, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona. • Jesús Pueyo. Departamento de Radiodiagnóstico, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona. • Laura Fáez. Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo. • Pilar Solís. Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo. • M. José Martínez. Departamento de Oncología Médica, Hospital Santa Lucía, Cartagena, Murcia. • Lourdes Martínez Encarnación. Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Santa Lucía, Cartagena, Murcia. • Irma de la Haba. Departamento de Oncología Médica, Hospital Duran i Reinals, Institut Català d’Oncologia, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona. • Maite Antonio. Departamento de Oncología Médica, Hospital Duran i Reinals, Institut Català d’Oncologia, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona. • David Martínez de la Haza. Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona. • Olga Madridano. Departamento de Medicina Interna, Hospital Reina Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid.

C. Font et al / Med Clin (Barc). 2015;144(Supl 1):31-37

• Susana Hernández. Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Reina Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid. • Mar Marín. Departamento de Medicina Interna, Hospital Reina Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid. • Avi Ramchandani. Departamento de Oncología Médica, Hospital Insular de Gran Canaria, Las Palmas. • Diego Varona. Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona. • Ángela Fernández Plaza. Departamento de Radiodiagnóstico, Hospital Santa Lucía, Cartagena, Murcia. • Pablo Marchena Iglesias. Hospital Sant Joan de Déu, Sant Boi de Llobregat, Barcelona. Bibliografía 1. Noble S, Pasi J. Epidemiology and pathophysiology of cáncer-associated thrombosis. Br J Cancer. 2010;102 Suppl 1:S2-9. 2. Moore RA, Adel N, Riedel E, Bhutani M, Feldman DR, Tabbara NE, et al. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a large retrospective analysis. J Clin Oncol. 2011;29:3466-73. 3. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest. 1995;108:978-81. 4. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:1846-50. 5. Kuderer NM, Lyman GH. Guidelines for treatment and prevention of venous thromboembolism among patients with cáncer. Thromb Res. 2014;133 Suppl 2:S122-7. 6. Stein PD, Beemath A, Matta F, Weg JG, Yusen RD, Hales CA, et al. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism: data from PIOPED II. Am J Med. 2007;120:871-9. 7. Douma RA, Mos ICM, Erkens PME, Nizet TAC, Durian MF, Hovens MM, et al. Performance of 4 clinical decisión rules in the diagnostic management of acute pulmonary embolism: a prospective cohort study. Ann Intern Med. 2011;154:709-18. 8. PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). The PIOPED Investigators. JAMA. 1990;263:2753-9. 9. Den Exter PL, Van der Hulle T, KloK FA, Huisman MV. Advances in the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Thromb Res. 2014;133:S10-6. 10. Schoepf UJ, Goldhaber SZ, Costello P. Spiral computed tomography for acute pulmonary embolism. Circulation. 2004;109:2160-7. 11. Powell T, Muller NL. Imaging of acute pulmonary thromboembolism: should spiral computed tomography replace the ventilation-perfusion scan? Clin Chest Med. 2003;24:29-38. 12. Tapson VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2008;358:1037-52. 13. Girard P, Musset D, Parent F, Maitre S, Philppoteau C, Simonneau G. High prevalence of detectable deep vein thrombosis in patients with acute pulmonary embolism. Chest. 1999;116:903-8. 14. Monreal M, Ruiz J, Fraile M, Bonet M, Davant E, Muchart J, et al. Prospective study on the usefulness of lung scan in patients with deep vein thrombosis of the lower limbs. Thromb Haemost. 2001;85:771-4. 15. Desai SR. Unsuspected pulmonary embolismo in CT scanning: yet another headache for clinicians? Thorax. 2007;62:470-2. 16. Dentali F, Ageno W, Becattini C, Galli L, Gianni M, Riva N, et al. Prevalence and clinical history of incidental, asymptomatic pulmonary embolism: a metaanalysis. Thromb Res. 2010;125:518-22. 17. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer Statistics 2013. Cancer J Clin. 2013;63:11-30. 18. Sun JM, Kim TS, Lee J, Park YH, Ahn JS, Kim H, et al. Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy. Lung Cancer. 2010;69:330-6. 19. Singh R, Sousou T, Mohile S, Khorana AA. High rates of symptomatic and incidental thromboembolic events in gastrointestinal cancer patients. J Thromb Haemost. 2010;8:1879-81. 20. Di Nisio M, Ferrante N, De Tursi M, Iacobelli S, Cuccurullo F, Büller HR, et al. Incidental venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Thromb Haemost. 2010;104:1049-54. 21. Font C, Farrús B, Vidal L, Caralt TM, Visa L, Mellado B, et al. Incidental versus symptomatic venous thrombosis in cancer patients. Analysis of a prospective observational series with 340 consecutive patients. Ann Oncol. 2011;23:2101-6. 22. Van Es N, Bleker SM, Di Nisio M. Cancer-associated unsuspected pulmonary embolism. Thromb Res. 2014;133:S172-8. 23. Font C, Carmona-Bayonas A, Fernández-Martínez A, Beato C, Vargas A, Gascón P, et al. Outpatient management of pulmonary embolism in cancer: data on a prospective cohort of 138 consecutive patients. J Natl Compr Canc Netw. 2014;12:365-73. 24. O’Connell CL, Boswell WD, Duddalwar V, Caton A, Mark LS, Vigen C, et al. Unsuspected pulmonary emboli in cancer patients: clinical correlates and relevance. J Clin Oncol. 2006;24:4928-32. 25. O’Connell CL, Razavi PA, Liebman HA. Symptoms adversely impact survival among patients with cáncer and unsuspected pulmonary embolism. J Clin Oncol. 2011;29:4208-9.

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