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English Text Colorectal Cancer Survivorship: Cancer Screening for Patients with Inherited Colorectal Cancer VideoTranscript Professional Oncology Education Colorectal Cancer Survivorship: Cancer Screening for Patients with Inherited Colorectal Cancer Time: 26:13

Colorectal Cancer Survivorship: Cancer Screening for Patients with Inherited Colorectal Cancer

Patrick Lynch, J.D., M.D. Professor Gastroenterology, Hepatology, & Nutrition The University of Texas, MD Anderson Cancer Center Good day. I’m Pat Lynch from the Department of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition here at the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Today, I’ll be talking to you about colorectal cancer survivorship, specifically cancer screening for patients with inherited colorectal cancer susceptibility.

Spanish Translation Supervivencia al cáncer colorrectal: Exámenes de detección de cáncer para pacientes con cáncer colorrectal heredado Transcripción del video Educación Oncológica Profesional Supervivencia al cáncer colorrectal: Exámenes de detección de cáncer para pacientes con cáncer colorrectal heredado Duración: 26:13 Dr. Patrick Lynch, J.D. Profesor Gastroenterología, Hepatología y Nutrición MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas Buenos días. Soy Pat Lynch del Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, y el día de hoy hablaré de la supervivencia al cáncer colorrectal, específicamente de los estudios de detección de cáncer en pacientes con susceptibilidad heredada al cáncer colorrectal.

Patrick Lynch, J.D., M.D. Professor Gastroenterology, Hepatology, & Nutrition

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Objectives

At the conclusion of this lesson, the participant will be able to: • Recommend evidence-based enhanced colorectal cancer (CRC) screening for patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)

So the objectives, today, are to recommend evidencebased enhanced colorectal cancer screening for patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. It’s important for the viewer to understand the risks of extracolonic tumors in this condition with the screening options and limitations that exist for such tumors.

Los objetivos de hoy son recomendar mejores estudios de detección de cáncer colorrectal basados en evidencia a los pacientes con cáncer colorrectal no polipósico hereditario. Es importante comprender los riesgos de los tumores extracolónicos en esta condición, así como las opciones y limitaciones de detección relacionadas con estos tumores.

So we can start with a traditional disease that’s more familiar, perhaps, to many clinicians, namely managing colorectal cancer risk in familial adenomatous polyposis or FAP. In this condition, we start with a patient that has the malignancy in question or perhaps multiple polyps, as shown in the upper left. One performs mutational testing and if a mutation is detected, as indicated by the lightening bolt on the chromosome, one then has a framework for undertaking mutational testing in at risk members of the family. So, when a son or daughter or sibling of such an individual is tested and found to have a mutation, certain screening recommendations flow from this in consequence of it. So, for example, a patient found to have a mutation for familial adenomatous polyposis has a recommendation to undergo colonoscopic screening at intervals of about one to two years. When a cancer is identified, a resection of the colon is required, consisting of a subtotal colectomy or sometimes a proctocolectomy with an ilial J-pouch. Now, occasionally, endoscopic

Podemos comenzar con una enfermedad tradicional, más conocida para muchos médicos clínicos. Me refiero a controlar el riesgo de cáncer colorrectal en la poliposis adenomatosa familiar, o FAP. Empezamos con un paciente que tiene la malignidad en cuestión o quizás varios pólipos, como vemos en la parte superior izquierda. Se realizan pruebas de mutación y, si se detecta una en el cromosoma, como lo muestra el indicador amarillo, existe un marco para proceder a las pruebas de mutación en los familiares en riesgo. De esta manera, cuando un hijo, hija o hermano de esa persona es sometido a pruebas y se le detecta la mutación, se imponen en consecuencia ciertos estudios de detección. Por ejemplo, la recomendación para el paciente en quien se ha detectado una mutación de poliposis adenomatosa familiar es hacerse una colonoscopia a intervalos de uno a dos años. Cuando se identifica un cáncer, se requiere una resección del colon, que consiste en una colectomía subtotal o a veces una proctocolectomía con una bolsa ileoanal en J. La polipectomía

• Understand the risks of extracolonic tumors, with the screening options and limitations that exist for such tumors

Management of CRC Risk in FAP

Segmental resection vs. subtotal colectomy (controversial!)

Endoscopic polypectomy, but ?? threshold for prophylactic resection

Intensive surveillance (colonoscopy 1-2y intervals)

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Management of CRC Risk Based on Family History • Review family history to suggest need to evaluate further for HNPCC • If such HNPCC evaluation not justified, due to more modest risk, follow American Gastroenterological Association (AGA) guidelines for empiric screening

AGA Panel Guidelines 2003 Symptomatic

Men and women

Diagnostic work-up

Asymptomatic Age < 50 Years Negative family history

Age ≥ 50 years

Positive family history

Negative family history

No screening

Av. risk screening

HNPCC or FAP

2 or more first relatives affected or 1 first-degree relative affected at age < 60 years

1 first-degree relative affected at age ≥ 60 years

Genetic counseling & special screening

Colonoscopy beginning age 40 years, or 10 years earlier than the youngest diagnosis in the family, whichever comes first

Average risk screening, but beginning at age 40 years

Winawer S et al., Gastroenterology 2003 124(2):544

polypectomy can be considered but in general, in the patient with familial polyposis, a colectomy is recommended shortly after the initial diagnosis of polyps. So, in general, when we think about managing colorectal cancer risk, it’s important to start with the family history. Not all patients have such a dramatic presentation as we saw in familial polyposis with a cancer and numerous polyps. So, the clinician more often needs to review the family history, such that we raise the possibility of the presence of an underlying hereditary nonpolyposis colorectal cancer. If evaluation for HNPCC is not justified, if the family history is not strong enough due to a more modest risk of cancer, one can always follow the American Gastroenterology Association or similar guidelines for empiric screening based on family history.

endoscópica puede considerarse ocasionalmente, pero en los pacientes con poliposis familiar por lo general se recomienda una colectomía poco después del diagnóstico inicial de pólipos. Usualmente, cuando pensamos en controlar el riesgo de cáncer colorrectal, es importante comenzar con el historial familiar. No todos los pacientes tienen una presentación tan radical como en el caso de la poliposis familiar, con cáncer y numerosos pólipos. Es más frecuente que el clínico deba revisar el historial familiar, en la medida que podamos plantear la posibilidad de que exista un cáncer colorrectal no polipósico hereditario, o HNPCC. Si no se justifica realizar la evaluación para descartar este tipo de cáncer pues el historial familiar no es suficientemente sólido debido a un riesgo de cáncer más reducido, siempre es posible seguir las pautas de la Asociación Americana de Gastroenterología, o AGA, o pautas similares para realizar exámenes empíricos en función del historial familiar.

So, these are those AGA guidelines, and this is a very comprehensive but simple to follow tool. We start with men or women who have either symptoms or no symptoms. Symptoms require a diagnostic workup, of course, and this is a very traditional undertaking. Asymptomatic individuals, whether men or women, are then segregated by age. Before age 50, risk of colorectal cancer and polyps is generally fairly low and so in the average risk population, screening is not recommended before age 50. After age 50, periodic colonoscopy or other tests intended to detec --- detect cancer are undertaken. Now, in individuals that have a negative family history, no special enhanced screening over and above the population screening is really appropriate. However, the positive family history category can get rather involved, as shown at the bottom of this slide. Patients and families that

Estas son las pautas de la AGA, una herramienta muy amplia, aunque de seguimiento muy simple. Comenzamos con hombres o mujeres con o sin síntomas. Por supuesto, los síntomas requieren pruebas de diagnóstico, una vía de acción muy tradicional. Las personas asintomáticas son segregadas por edad. Antes de los 50 años, el riesgo de cáncer colorrectal y pólipos generalmente es bastante bajo y, por lo tanto, en el promedio de la población de riesgo, los exámenes de detección no se recomiendan antes de esa edad. Después de esta edad, para detectar cáncer se realiza periódicamente una colonoscopia, o bien otras pruebas. En personas con historial familiar negativo realmente no es apropiado llevar a cabo exámenes de detección especiales o más específicos que en otras; sin embargo, un historial familiar positivo puede requerir

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clearly have hereditary nonpolyposis colorectal cancer or familiar polyposis always require genetic counseling and special screening that we’ll be talking more about later in this presentation. On the other hand, and this is often the case, a particular interval --- a particular individual will simply have one or more first degree relatives or second degree relatives with a particular cancer. Some of these individuals may be young. Some of them may be older. But we do not have strong data in support of any particular screening approach for individuals with a modest family history. When the family history is even softer, such as one first degree relative at an advanced age, we would generally follow an average risk screening approach but, perhaps, start the evaluation a bit younger. Now, one of the modern challenges is the question of whether we can identify from this middle category people with a moderate family history. Whether we can identify individuals, who through appropriate investigation, can be found to actually belong in the bin on the left, namely those with hereditary nonpolyposis colon cancer or familial polyposis.

mayor participación, como vemos en la parte inferior. Los pacientes y las familias que claramente tienen cáncer colorrectal no polipósico hereditario o poliposis familiar siempre requieren asesoría genética y exámenes de detección especiales, de los que hablaremos más adelante. Por otra pare, con frecuencia una persona simplemente tiene uno o más familiares de primer o segundo grado con un tipo de cáncer determinado. Es posible que algunas sean jóvenes y que otras tengan más edad, pero no tenemos datos sólidos que apoyen un examen de detección particular para historiales familiares sin demasiada relevancia. Cuando el historial es menos relevante, como un familiar en primer grado de edad avanzada, adoptamos el examen de detección para el riesgo promedio, pero comenzamos la evaluación a una edad menor. Uno de los desafíos modernos es determinar si es posible identificar en esta categoría intermedia a las personas con un historial familiar moderado. Tratamos de identificar a personas que, con la investigación apropiada, puedan encuadrarse en el sector izquierdo, es decir, en el grupo de cáncer de colon no polipósico hereditario o poliposis familiar.

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Cancer Risks in HNPCC

Percent with cancer

100

80

Colorectal 78%

60 Endometrial 43%

40

Stomach 19% Biliary tract 18%

20

Urinary tract 10% Ovarian 9%

0 0

20

40

60

80

Age (years) Aarnio M et al., Int J Cancer 1995 64(6):430

Cancer Risk: Published Risks for HNPCC Mutation Carriers

Site

Population Risk

MLH1/MSH2

MSH6

Colon

0.2% by age 50, 2.0% by age 70, 6% lifetime

>25% by age 50 70-82% by age 70

10-17% by age 50 Females: 30% by age 70 Males: 69% by age 70

Endometrium

0.2% by age 50, 1.5% by age 70, 3% lifetime

~20% by age 50 42-61% by age 70

13% by age 50 71% by age 70

Ovary

1% by age 70 1.8% lifetime

8-fold relative risk (MSH2 only) 12% by age 70

Likely lower risk than MLH1/MSH2, but still increased over the general population

http://www.myriad.com

Well, here we see the cancer risks in HNPCC. Colorectal cancer in individuals that have an underlying mutation for one of the genes responsible for HNPCC have a lifetime risk of developing colorectal cancer that is as high as 70 to 80 percent. Women have a risk of endometrial cancer, not cervical cancer, endometrial cancer, in the range of about 40 percent, and in some families, endometrial cancer is even more common than colorectal cancer. Shown at the bottom are a number of additional malignancies than can occur in hereditary nonpolyposis colon cancer, including stomach, biliary tract and pancreas, urinary tract, and ovarian cancer. While each of these is common enough to raise some concern about the need for screening, we simply do not have reliably effective screening measures for these conditions, and we certainly do not have a body of evidence based on any screening trials that would support any particular approach or frequency for such screening. Now this is a simply --- simply a different way of depicting some of these risks based on which of the particular HNPCC genes is mutated. It’s known that there are several genes that can cause hereditary nonpolyposis colon cancer. The most common of these are the so-called HM --- I’m sorry, the MLH1 or the MSH2 genes. These account for the vast majority of cases of HNPCC and here, for example, we see that the risk of colon cancer exceeds 25 percent by age 50 and as we saw on the previous slide, approaches 80 percent by age 70, with endometrial cancer risks, again in --- in the range of 20 percent by age 50, with lower risk of ovarian cancer. Now, we contrast this with the risk --- with the MSH6 gene, in which the risk of colon cancer is somewhat lower, only 10 to 15 percent by age 50, but with a somewhat higher risk of endometrial cancer, as shown in the column under MSH6. Also, note that the risk of

Aquí vemos los riesgos en el caso del HNPCC. Las personas con una mutación subyacente en uno de los genes del HNPCC tienen un riesgo de por vida de desarrollar cáncer colorrectal de hasta el 70% o el 80%. Las mujeres tienen un riesgo de sufrir cáncer de endometrio —y no cáncer cervical— que se ubica en el rango del 40%, y en algunas familias, este cáncer es más común que el colorrectal. En la parte inferior vemos una serie de neoplasias que pueden ocurrir en el cáncer de colon no polipósico hereditario, como cáncer de estómago, vías biliares y páncreas, vías urinarias y ovario. Cada uno es suficientemente común como para plantear la necesidad de exámenes de detección, pero no contamos con medidas preventivas eficaces para estas condiciones y, por cierto, tampoco tenemos un conjunto de evidencias basadas en ensayos que apoyen un enfoque o una frecuencia particular de los exámenes de diagnóstico. Esta es, simplemente, una forma diferente de representar estos riesgos, según la mutación de los genes particulares del HNPCC. Se sabe que hay varios genes que pueden causar cáncer de colon no polipósico hereditario. Los más comunes son los genes llamados MLH1 o MSH2, que representan la gran mayoría de los casos de este tipo de cáncer. Vemos que el riesgo de cáncer de colon supera el 25% a los 50 años y, como vimos en la diapositiva anterior, se acerca al 80 por ciento a los 70 años. Por su parte, los riesgos de cáncer de endometrio se ubican en el rango del 20 por ciento a los 50 años, en tanto que el riesgo de cáncer de ovario es menor. Hay una diferencia con el gen MSH6, donde el riesgo de cáncer de colon es algo menor —solo del 10% al 15% a los 50 años—, pero con un riesgo apenas más alto de cáncer de endometrio, según la columna del MSH6. El riesgo de cáncer de ovario es apenas más

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Cancer Risk: Published Risks for HNPCC Mutation Carriers

Urinary Tract (kidney and Ureter)

< 1% by age 70, 1% lifetime

75-fold relative risk (MSH2 only) 4% by age 70

Likely lower risk than MLH1/MSH2, but still increased over the general population

Small Intestine

< 1% by age 70 and lifetime

Greater than 100-fold relative risk MLH1: 7.2% by age 70 MSH2: 4.5% by age 70

Likely lower risk than MLH1/MSH2, but still increased over the general population

Stomach

< 1% by age 70 and lifetime

19-fold relative risk (MSH2 only) 13% by age 70

Likely lower risk than MLH1/MSH2, but still increased over the general population

Biliary Tract

< 1% by age 70 and lifetime

2% by age 70

Likely lower risk than MLH1/MSH2, but still increased over the general population

Brain

< 1% by age 70 and lifetime

3.7% by age 70

Likely lower risk than MLH1/MSH2, but still increased over the general population

ovarian cancer is slightly lower than in MLH1 and MSH2 mutation carriers but higher than in the general population. Now, we see here a very busy slide. But I’ll simply summarize it by saying that the risks for the various other sites that can be involved in HNPCC: urinary tract, small intestines, stomach, biliary tract, and brain – are sufficiently low that no regular screening can really be recommended based on any available data.

bajo en los portadores de la mutación MLH1 y MSH2, pero más alto que en la población general.

Now, how do we think about the approach to genetic testing for HNPCC? If we have a patient whose mutation status is known, they have had a colon cancer, perhaps an endometrial cancer, they have undergone appropriate testing and have been found to have a mutation, once an individual has been found to have a mutation, they’re regarded as positive for that particular gene, we can then proceed to test the at-risk relatives shown in the box in green at the bottom. When we test those at-risk relatives, the findings are really fairly reliable at that point. They will either be positive or negative for the mutation found in the index member of the family. And, it’s important to emphasize this because a negative test in this circumstance places the patient at average risk and they require no enhanced screening despite the strong family history that’s present in their family. Conversely, individuals that are positive for the

¿Cuál es nuestra opinión sobre las pruebas genéticas para el HNPCC? Si tenemos un paciente con una mutación conocida —que tuvo cáncer de colon o endometrio, se le hicieron las pruebas correspondientes y se le detectó la mutación—, una vez que se le considera positivo para ese gen particular, podemos proceder a las pruebas en los familiares en riesgo, según se indica en el cuadro verde de la parte inferior. Los hallazgos de las pruebas en esos familiares en riesgo son realmente confiables y arrojarán un resultado positivo o negativo para la mutación detectada en el caso índice de la familia. Es importante destacarlo, porque una prueba negativa en esta circunstancia coloca al paciente en el riesgo promedio y no necesitará exámenes de detección más específicos, pese a un historial familiar convincente. Del mismo modo, las personas con un resultado positivo para la mutación de interés que, por

Aquí tenemos una diapositiva con mucha información, que resumiré diciendo que los riesgos para los otros órganos involucrados en el HNPCC —vías urinarias, intestino delgado, estómago, vías biliares y cerebro— son lo suficientemente bajos como para no recomendar ningún examen de detección en función de los datos disponibles.

http://www.myriad.com

HNPCC Genetic Testing Impact on Families No mutation found

Unknown

Variant of “uncertain significance”

Empiric screening

Mutation found MMR mutation status Not done Positive

Test at-risk relatives

Carrier screening Positive Negative

Avg. risk screening

Adapted from www.NCCN.org; NCCN GuidelinesTM Colorectal Cancer Screening Version 2.2011

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mutation of interest, where, who for one reason or another, choose not to be tested have to be regarded as at increased risk and undergo appropriate screening. Now, if we have an individual of uncertain mutation status, the unknown shown in the upper left, they can be found on testing to have a definite mutation, a pathologic mutation, that confirms the diagnosis that we’re suspecting in that patient, and also provides, as we’ve talked about, for the screening and mutational testing of other family members. Unfortunately, with the genes responsible for HNPCC, we commonly find variance that are of uncertain significance; variations in the sequence of DNA but that are not of proven pathologic significance. In addition, in up to 30, 40, 50 percent of patients tested, no mutation is found. And, it’s important to emphasize here that depending on how the patient is selected for testing, for example, on the basis of an informative immunohistochemistry or microsatellite testing of the tumor from such an individual, we can be fairly certain that the patient has HNPCC. But we may still fail to detect the specific chromosome abnormality that’s responsible for that. In that situation, empiric screening has to be recommended for the relatives, the children, and siblings of such individuals.

una u otra razón, opten por no hacerse las pruebas, deben ser consideradas con un mayor riesgo y hacerse exámenes de detección. Para las personas con una condición incierta respecto de la mutación, el recuadro “desconocido” en el extremo superior izquierdo, tal vez las pruebas muestren una mutación concreta y patológica que confirme el diagnóstico presunto. Como ya dijimos, se establecería así la necesidad de exámenes de detección y pruebas de mutación a otros familiares. Desafortunadamente, los genes responsables del HNPCC suelen variar con un significado incierto; son variaciones en la secuencia de ADN, pero sin relevancia patológica comprobada. Además, en el 30% al 50% de los pacientes, las pruebas genéticas no indican mutación. Es importante destacar que, dependiendo de cómo el paciente sea seleccionado para las pruebas —por ejemplo, en función de una prueba inmunohistoquímica informativa o de microsatélites del tumor—, podemos estar bastante seguros de que tiene HNPCC. También es posible que no logremos detectar la anormalidad cromosómica específicamente responsable. En tal caso, deben recomendarse exámenes empíricos para los familiares, hijos y hermanos de esas personas.

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Management of MMR Carriers

Known MMR mutation carrier

all

Colonoscopy start @ 20-25 or 10 yrs earlier than youngest affected Repeat q 1-2 y if normal “Consider periodic evaluation for associated intra-abdominal malignancies”

Adenocarcinoma

NCCN CRC guidelines

Adenoma

Polypectomy Repeat colonoscopy q 1-2 yrs

women

If endoscopically unresectable or high grade dysplasia, consider colectomy w IRA +/- TAH BSO

Consider transvaginal us, CA-125, endometrial aspirate @ 25-35 Adapted from www.NCCN.org; NCCN GuidelinesTM Colorectal Cancer Screening Version 2.2011

Now, “what about the screening approaches for the individual that is at risk as well as other members that are found to have a mutation?” So, in a patient that is found to have a mismatch repair mutation, whether they’ve had a previous cancer or not, all individuals carry a recommendation for colonoscopy beginning at age twe --- 20 to 25, or 10 years younger than the youngest affected member of that family, and repeated at intervals of one to two years. Now, it’s important to emphasize that both the age at which such screening is initiated and the frequency are much more aggressive than would be considered in the average risk individual where colonoscopy does not start until age 50 and is repeated only at intervals of, perhaps, 10 years if the baseline study is normal. So, assuming we go ahead and undertake colonoscopy screening, if we identify an adenocarcinoma, we can then follow appropriate guidelines for it’s management, depending on stage, and I have to say that there is still considerable controversy over the appropriate extent of initial surgery for patients with HNPCC and these range from a segmental or hemicolectomy which is very conservative, to some recommendations for a subtotal colectomy, which is more aggressive but may leave more compromised bowel function. We actually have less data regarding the appropriate management of adenomas in these individuals. In the general population, an endoscopist would be very aggressive in trying to remove any and all adenomas in the interest of avoiding resection surgically. However, in patients with HNPCC, particularly those that are very difficult to remove endoscopically or which show high grade dysplasia, it may be appropriate --- more appropriate than in the general population to consider these individuals for a colectomy, whether segmental or more extensive, and perhaps, at the time of such

¿Cómo enfocar los exámenes de detección para la persona que está en riesgo y para otros familiares en los que se comprueba una mutación? Si se detecta una mutación en los genes de reparación de desapareamiento en el ADN, con o sin cáncer previo, se recomienda a los involucrados una colonoscopia entre los 20 y 25 años, o cuando tengan 10 años menos que el miembro afectado más joven de esa familia, y repetirla cada uno o dos años. Ahora, es importante enfatizar que tanto la edad a la cual se inicia el examen de detección como la frecuencia son mucho más agresivas que en las personas con riesgo promedio, que comienzan con colonoscopias a los 50 años y luego a intervalos de 10 años, si el estudio de referencia es normal. Si hacemos una colonoscopia e identificamos un adenocarcinoma, podemos seguir las pautas de tratamiento de acuerdo con la etapa. Existe una controversia sobre el alcance apropiado de la cirugía inicial para los pacientes con HNPCC que oscila entre una colectomía segmentaria o hemicolectomía, un método muy conservador, hasta ciertas recomendaciones de colectomía subtotal, una opción más agresiva, pero que compromete más la función intestinal. Tenemos menos datos sobre el tratamiento adecuado de los adenomas en estos pacientes. En la población general, una endoscopia para eliminar todos los adenomas a fin de evitar la resección quirúrgica resultaría muy agresiva. En los pacientes con HNPCC, especialmente en casos de difícil extirpación por vía endoscópica o cuando hay displasia de alto grado, una colectomía segmentaria o más amplia puede ser más apropiada. Al momento de la operación, en las mujeres portadoras de estas mutaciones habría que considerar una histerectomía y una salpingo-ooforectomía bilateral. En las pacientes con adenocarcinoma que deben operarse del colon también se aplica la misma sugerencia de considerar

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operation, consideration of a hysterectomy and bis --bilateral salpingo-oophorectomy in women that are carriers of these mutations. And, it certainly would be the same suggestion for consideration of hysterectomy in patients that have an adenocarcinoma coming to colon surgery. Now, the gynecologic recommendations as shown at the bottom, transvaginal ultrasound, use of CA-125 and endometrial aspirate beginning at 20 to 25, have a somewhat less sturdy evidentiary base than colonoscopy screening. In fact, there are several studies involving transvaginal ultrasound that show a relatively poor sensitivity and specificity for detecting endometrial cancer. So, the future of this particular recommendation is --- has to be considered uncertain. Actually, even less certain is the role for CA-125 but as of the time of this report, this is still contained in the NCCN and other guidelines. Endometrial biopsy certainly is the gold standard as it provides pathologic sampling of --- the endometrium. Here, at MD Anderson, we try to combine endometrial sampling with performance of colonoscopy as a convenience for women who are undergoing both colonoscopy screening and endometrial sampling.

una histerectomía. Las recomendaciones ginecológicas indicadas en la parte inferior — ecografía transvaginal, uso del marcador CA-125 y aspiración endometrial a partir de los 20 a los 25 años— se basan en pruebas menos contundentes que la colonoscopia. De hecho, varios estudios con ecografía transvaginal muestran sensibilidad y especificidad relativamente deficientes para detectar el cáncer de endometrio. Por lo tanto, esta recomendación particular debe considerarse incierta. Aun más incierta es la función del marcador CA-125, actualmente incluido en las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer y otras. La biopsia de endometrio es el parámetro por excelencia, ya que ofrece una muestra patológica del endometrio. En el MD Anderson procuramos combinar la toma de la muestra de endometrio con la colonoscopia, para conveniencia de las mujeres que deben hacerse ambos estudios.

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Colonoscopy with Enhanced Imaging

• Enhanced imaging beneficial in doing colonoscopy in known and suspected HNPCC, in order to detect the typically small, flat adenomas

Chromocolonoscopy

Now, there is likely a role for enhanced imaging in performing colonoscopy. One of the factors that is driving current thinking in colonoscopy screening, even in the general population, is the question of what we can do to improve our detection of small, flat adenomas in the colon. This is particularly, in --- the case in HNPCC, where the typical lesion in the colon starts off as a small, flat adenoma commonly in the right colon.

Las imágenes de contraste aumentado son útiles en la colonoscopia. Uno de los factores detrás de los actuales criterios de colonoscopia, incluso en la población general, es qué podemos hacer para mejorar la detección de adenomas pequeños y planos en el colon. Esto ocurre en el cáncer colorrectal no polipósico hereditario, donde la típica lesión comienza como un adenoma pequeño y plano en el colon derecho.

So, what is actually supported by several clinical trials is the consideration of chromocolonoscopy. So, for example, here we have an image of a colon under white light.

Varios ensayos clínicos sustentan el uso de la cromocolonoscopia. Aquí tenemos una imagen de un colon bajo luz blanca,

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Chromocolonoscopy

Endometrium Screening

• Transvaginal ultrasound not sensitive or specific • Consider role of endometrial biopsy • “Combined” colon/endometrium (sedation)?

And, here, we see the same colon following administration of indigo carmine, and as we see toward the upper right, we have several small adenomas. Now, in many cases, an adenoma is sufficiently small that overlooking such an adenoma may not seem terribly important clinically. However, it’s known that adenomas in HNPCC seem to experience a more rapid growth base than similar size adenomas in the general population, so we feel that it is important to try and identify even very, very small adenomas in patients with HNPCC and use of indigo carmine dye spray or similar contrast agents can be helpful in detecting such small lesions.

y otra imagen luego de administrar índigo carmín, donde podemos ver varios adenomas pequeños en la parte superior derecha. En muchos casos, un adenoma no extirpado y suficientemente pequeño no tendría demasiada relevancia clínica; sin embargo, sabemos que en el cáncer colorrectal no polipósico hereditario los adenomas crecen más rápido que los de tamaño similar en la población general. Por ello, en los pacientes con HNPCC es importante identificar aun los adenomas muy pequeños. A tal fin, el rocío de tinción índigo carmín y otros agentes de contraste permiten detectar esas pequeñas lesiones.

Now, as I’ve already mentioned with respect to endometrial screening, transvaginal ultrasound is neither terrible sensitive nor specific, and can be par -- particularly problematic in premenopausal women. So, the role of endometrial biopsy and perhaps the combined colonoscopy and endometrial sampling where the patient is sedated for both ph --- phases of this procedure, and is able to have both done at the same setting, is to be considered. Certainly, the logistics of coordinating this between the endoscopist and the gynecologist can be a bit challenging. But our studies in this area have suggested extraordinarily good patient satisfaction when this combined approach is offered.

Como ya mencioné con respecto a los exámenes de detección en el endometrio, la ecografía transvaginal no es sensible o específica y puede ser problemática en las mujeres premenopáusicas. Debe considerarse la función de la biopsia de endometrio y tal vez la colonoscopia combinada con muestras de endometrio. La paciente recibe sedación en ambas fases del procedimiento, que se pueden realizar en el mismo entorno. Por cierto, la logística de esta coordinación entre el endoscopista y el ginecólogo puede ser difícil, pero nuestros estudios indican una alta satisfacción de las pacientes cuando se les ofrece esta alternativa combinada.

Adapted from www.NCCN.org; NCCN GuidelinesTM Colorectal Cancer Screening Version 2.2011 Renkonen-Sinisalo L et al., Int J Cancer 2007 120(4):821

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Other Cancer Screening to Consider

• Stomach-EGD • Small bowel-capsule • Pancreas-EUS, MRI • Uroepithelium-IVP, cytology, FISH • Ovary-transvaginal ultrasound, CA-125

Now, as I really emphasized, we don’t really have good data in support of any particular screening measure for other organs that might be at risk in HNPCC. Certainly, the stomach is at risk of adenocarcinoma. It’s often very convenient for the endoscopist, when performing colonoscopy to go ahead and do an upper endoscopy at the same time. I must say my personal experience with this has been that the yield is relatively low. But, again, it’s a fairly easy thing for the endoscopist to do. Likewise, it is very easy in this same setting of performing a colonoscopy and upper endoscopy to go ahead and do a small bowel-capsule endoscopy at the same time, and these capsules to evaluate the small bowel, in principle, can simply be swallowed. But, if an upper endoscopy is being performed anyway, the capsule can be launched into the duodenum so as to conserve the battery life of the capsule. Tremendously controversial is the role of pancreas screening. Pancreatic cancer, of course, is highly lethal, very difficult to detect at an early stage and, as mentioned, is slightly increased in families with HNPCC. One can certainly consider performance of endoscopic ultrasound, and several small cooperative studies are being done to look at the yield of endoscopic ultrasound for detection of pancreatic cancer. But, this certainly is an invasive and expensive procedure that’s going to have to be repeated periodically during the patient’s life. Magnetic resonance imaging may have a role in evaluating the pancreas. Likewise, pancreas protocol CT, though here, we do have to worry about cumulative radiation exposure over time. And the strategy that seems most reasonable in clinical centers that focus on these high risk patients is a process of possibly alternating endoscopic ultrasound and MRI on an annual basis. Patients with HNPCC are at increased risk of uroepithelial tumors,

No tenemos datos adecuados que apoyen una medida particular en los exámenes de detección para otros órganos que podrían estar en riesgo en este tipo de cáncer. Sin duda, el estómago está en riesgo de adenocarcinoma. Suele ser muy conveniente que, al realizar la colonoscopia, se haga al mismo tiempo una endoscopia superior. Según mi experiencia personal, el resultado de este enfoque ha sido relativamente bajo; de todos modos, es un procedimiento bastante sencillo. En este mismo entorno, al realizar una colonoscopia y una endoscopia superior, es muy sencillo hacer al mismo tiempo una endoscopia con cápsulas del intestino delgado. Las cápsulas permiten evaluar el intestino delgado y deben simplemente ingerirse. Si de todos modos se lleva a cabo una endoscopia superior, la cápsula puede introducirse en el duodeno para conservar la duración de la batería. La función del examen de detección de páncreas es controvertida. El cáncer de páncreas es muy letal y bastante difícil de detectar en una etapa incipiente, y es levemente más frecuente en las familias con HNPCC. Sin duda, se puede considerar la ecografía endoscópica, dado que se están realizando varios estudios reducidos en colaboración para comprobar los resultados obtenidos en la detección del cáncer de páncreas. Es un procedimiento invasivo y costoso que debe repetirse periódicamente durante la vida del paciente. Las imágenes por resonancia magnética pueden evaluar el páncreas y, del mismo modo, la tomografía computarizada de páncreas, donde preocupa la exposición acumulativa a la radiación. La estrategia más razonable en los centros clínicos para los pacientes de alto riesgo posiblemente sea alternar de manera anual la ecografía endoscópica y la resonancia magnética. Los pacientes con HNPCC tienen mayor riesgo de tumores uroepiteliales, que comprometen el uréter, la pelvis renal y, a veces, la

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tumors involving the ureter, renal pelvis, and occasionally bladder. Approaches that have been considered for screening of the uroepithelium include intravenous pyelogram, urine cytology, and even fluorescent in situ hybridization. However, here at MD Anderson, we’ve adopted the simple strategy of performing a urinalysis with the key finding on urinalysis being microhematuria. And, when microhematuria is identified in an otherwise asymptomatic individual, this triggers a more aggressive search for an underlying tumor. Again, the yield for any of these measures has not been thoroughly tested and is not likely to be any time soon. For ovarian cancer, there may be a greater role for transvaginal ultrasound than for evaluation of the endometrium. However, the screening studies that have been done to date in patients with underlying familial breast cancer, the BRCA1 and BRCA2 studies, have been somewhat disappointing in terms of the yield for detecting early ovarian cancer, and one suspects that with the lower prevalence of ovarian cancer in HNPCC, that the yield of transvaginal ultrasound would be relatively unsatisfactory. However, ovarian cancer is also a very lethal tumor. And we re --- really do not have better screening measures to offer. And CA-125 continues to be used. Though again, its role in detecting early lesions really must be questioned.

vejiga. Los exámenes de detección uroepiteliales son el pielograma intravenoso, el examen citológico de orina y la hibridación fluorescente in situ. En el MD Anderson hemos adoptado la sencilla estrategia de hacer análisis de orina, donde el resultado clave es la microhematuria. Cuando se identifica microhematuria en un paciente de otro modo asintomático, se inicia una búsqueda más agresiva de un tumor subyacente. El resultado de estas medidas no ha sido probado exhaustivamente y es probable que no ocurra pronto. En el cáncer de ovario, la ecografía transvaginal posiblemente sea más útil que para evaluar el endometrio. Los exámenes de detección realizados en las pacientes con cáncer de mama familiar subyacente —los estudios genéticos BRCA1 y BRCA2— han sido decepcionantes en términos de resultados para detectar el cáncer de ovario incipiente. Creemos que con su baja prevalencia en el HNPCC, los resultados de la ecografía transvaginal serían poco satisfactorios. El cáncer de ovario es también un tumor muy letal y realmente no tenemos mejores alternativas de detección. Continúa utilizándose el marcador CA-125, pese a que su función para detectar lesiones incipientes es incierta.

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Key Concepts in HNPCC Management • Have low threshold for considering possibility of HNPCC • Obtain most informative FH that is reasonably available • Start evaluation with cancer affected patient, when possible • Begin with tumor evaluation • Involve genetic counselor, early in process

So, in general, the key concepts for management of HNPCC are number one, to have a very low threshold for considering the possibility of HNPCC. And to obtain from the patient in your clinic, the most informative family history that’s reasonably available. When evaluating a family for possible HNPCC, it’s always advisable to try starting the evaluation with the cancer affected patient, when possible, because the yield is highest in these individuals. And, although I’ve not really touched on it much in this talk, the current approach in most centers and in most of the algorithms that have been devised for evaluating HNPCC, begin with evaluating the tumor itself, testing the colon, or endometrial or other cancer, or perhaps even adenoma, for evidence of loss of expression of the protein associated with one of the various HNPCC genes, or so-called microsatellite testing of that tumor for evidence of microsatellite instability, which is a very strong clue to the presence of underlying HNPCC. A very practical matter that I can’t emphasize enough is the importance of involving a genetic counselor very, very early in the process. Appropriate counseling for patients with or at risk of HNPCC is a very time consuming process. A lot of educational work is required with the patient. And genetic counselors are ideally suited to the educational and information dissemination process and can certainly walk the patient through the particulars of both tumor testing and testing for underlying germline mutations.

Los conceptos clave para controlar el HNPCC son, en primer lugar, un umbral muy bajo para considerar la posibilidad de esta enfermedad, y recopilar el historial familiar más informativo del paciente que pueda obtenerse razonablemente. Cuando se evalúa la posibilidad de HNPCC en una familia, es recomendable iniciar la evaluación con el paciente afectado, porque el resultado obtenido es mayor en estas personas. Debo mencionar que en la mayoría de los centros y algoritmos ideados para evaluar el HNPCC, el enfoque comienza con la evaluación del tumor. Se hacen pruebas del cáncer de colon, de endometrio o de otro tipo, o incluso de adenoma, para detectar la pérdida de expresión de la proteína asociada con uno de los genes del HNPCC, o bien pruebas de microsatélites de ese tumor para detectar inestabilidad de las secuencias, que es un indicio categórico de la presencia de una enfermedad subyacente. Debo destacar la importancia de contar con la participación de un asesor genético desde una etapa muy temprana del proceso. Asesorar apropiadamente a los pacientes con HNPCC o en riesgo de contraerlo conlleva mucho tiempo y se requiere una amplia tarea educativa del paciente. Los asesores genéticos son ideales para educar y difundir información, y pueden orientar al paciente sobre las pruebas del tumor y determinar las mutaciones subyacentes de línea germinal.

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Key Concepts in HNPCC Management (continued)

• Know pitfalls/shortcomings of tumor and germline testing • Have clinical strategies in mind, whether test + or – • Colon surveillance with enhanced mucosal imaging • Endometrial surveillance plan • Threshold for other organ screening

Summary

• When HNPCC present (carrier, proven or imputed): – Colonoscopy at early age (20-25) warranted, and repeated at 1-2 year intervals, ideally with enhanced imaging such as indigo carmine – Endometrial screening recommended – Insufficient evidence for any definite screening recommendations for other at-risk organs

It is important for the clinician to know the pitfalls and shortcomings of both tumor and germline testing. I’ve already touched on the fact that when conducting germline testing in HNPCC, many of the patients who should have a positive germline test for HNPCC will have a nondiagnostic evaluation or a variant of uncertain significance, notwithstanding the strong positive predictor of an informative tumor study. It’s important for the clinician to have a strategy in mind for clinical evaluation, whether the genetic test is positive or nondiagnostic. Colon surveillance is required early and often, when possible, enhanced by mucosal imaging techniques that include, for example, a dye spray. Endometrial surveillance is important and should be thought about in conjunction with colonoscopy screening, if possible. And the threshold for screening of other organs must often be tailored to the particular situation of the patient, reflecting their concerns and the strength of their immediate family history for tumors involving those other organs. So, just to summarize the screening recommendations that we have, when HNPCC is present in a carrier, whether this is proven or imputed by the findings from the tumor studies, colonoscopy at an early age, 20 to 25, or five or ten years younger than the youngest in the family, and repeated at one- to two-year intervals, ideally with enhanced imaging such as indigo carmine. Endometrial screening is recommended and currently the gold standard is endometrial biopsy, but there are ---- really are insufficient evidence for any specific screening of other at-risk organs.

Es importante que el clínico conozca los inconvenientes y las deficiencias de las pruebas de tumor y de línea germinal. Ya he mencionado que, en las pruebas de línea germinal del HNPCC, muchos de los pacientes que deberían tener una prueba positiva de línea germinal reciben una evaluación no diagnóstica, o una variable de significado incierto, pese al categórico factor predictivo positivo de un estudio informativo del tumor. El clínico debe tener una estrategia de evaluación clínica, ya sea que la prueba genética dé positiva o no sea diagnóstica. Es preciso vigilar el colon de manera temprana y con frecuencia, si es posible con imágenes de mucosas que incluyan rocío de tinción. La vigilancia del endometrio es importante y debe ser considerada, si es posible, en conjunto con la colonoscopia. El umbral de exámenes de detección en otros órganos debe adecuarse a la situación del paciente, a sus inquietudes y a la contundencia de su historial familiar inmediato en cuanto a tumores que comprometen esos otros órganos. Para resumir las recomendaciones de exámenes de detección, cuando el HNPCC está presente en un portador, ya sea comprobado o que se presuma de los hallazgos, se precisa una colonoscopia a una edad temprana de 20 a 25 años, o al cumplir cinco o diez años menos que el familiar afectado más joven, y repetirla cada uno o dos años, idealmente con imágenes de contraste ampliado, como el índigo carmín. Se recomienda examinar el endometrio, y el parámetro por excelencia es la biopsia. Respecto de los exámenes de detección específicos para otros órganos en riesgo, la evidencia es aún insuficiente.

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Summary

(continued)

• When HNPCC can’t be proven: – Colonoscopy screening may be warranted at relatively early age (age 40, or 10 years younger than youngest affected in family) – Interval of surveillance uncertain, perhaps 3-5 years – Whenever CRC (or possibly adenoma) is identified, reassess HNPCC potential (tumor studies - MSI/IHC for MMR)

When HNPCC cannot be proven, colonoscopy screening may be warranted anyway at a relatively early age, perhaps at age 40 or ten years younger than the youngest in the family. The interval for such surveillance is unknown because the risks are very heterogenous in this category. Intervals of perhaps three to five years are --- are appropriate. Whenever colorectal cancer or an adenoma is identified in a young individual who is being screened because of their family history, that’s always an appropriate time to reassess the possibility of HNPCC, based initially on tumor studies, as I mentioned, microsatellite testing or immunohistochemistry for mismatch repair proteins. Thank you for giving me the opportunity to present this material this afternoon. And we certainly invite and encourage feedback about these materials. Thank you.

Si no es posible comprobar el HNPCC, tal vez se justifique hacer una colonoscopia a una edad relativamente temprana, quizá 40 años o al cumplir diez años menos que el familiar afectado más joven. El intervalo para esta vigilancia se desconoce porque los riesgos en esta categoría son muy heterogéneos. Son apropiados los intervalos de unos tres a cinco años. Cuando se identifica cáncer colorrectal o un adenoma en una persona joven examinada por su historial familiar, es oportuno reevaluar la posibilidad de que exista HNPCC, realizando inicialmente estudios del tumor, como pruebas de microsatélites o inmunohistoquímicas para verificar el desapareamiento de las proteínas reparadoras del ADN. Gracias por brindarme la oportunidad de presentar este material. Desde luego, le invitamos a enviar sus comentarios sobre estos materiales. Muchas gracias.

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