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English Bone Health in Cancer Survivors Part1 Video Transcript Professional Oncology Education Bone Health in Cancer Survivors Part1 Time:35:46 Mimi Hu, M.D. Assistant Professor Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders The University of Texas MD Anderson Cancer Center Hello, my name is Mimi Hu. I’m an Assistant Professor with the Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders with the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Thank you for joining us today for this two-part series on Bone Health in Cancer Survivors.

Spanish Translation La salud ósea en los sobrevivientes de cáncer – Parte 1 Transcripción del video Educación Oncológica Profesional La salud ósea en los sobrevivientes de cáncer – Parte 1 Duración: 35:46 Dra. Mimi Hu Profesora Adjunta Neoplasias Endocrinas y Trastornos Hormonales MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas Hola. Mi nombre es Mimi Hu y soy profesora adjunta del Departamento de Neoplasias Endocrinas y Trastornos Hormonales en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Gracias por acompañarnos en esta serie de dos partes sobre la salud ósea en los sobrevivientes de cáncer.

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The objectives for this lecture will describe the manifestations of low bone density and osteoporosis. We will identify the risk factors for bone loss; understand the tools for evaluating low bone mass; understand the effects on bone health with cancer treatment. The second part will focus on evaluating treatments that are available for preventing and treating low bone density. And [we] will identify longterm surveillance programs for bone health in cancer survivors.

Los objetivos de esta disertación son describir las manifestaciones de la baja densidad ósea y la osteoporosis; identificar los factores de riesgo de la pérdida ósea; conocer las herramientas para evaluar la masa ósea; y conocer los efectos del tratamiento oncológico en la salud ósea. La segunda parte se centrará en evaluar los tratamientos disponibles para prevenir y tratar la baja densidad ósea, y en identificar programas de vigilancia a largo plazo para la salud ósea en los sobrevivientes de cáncer.

Let’s begin about --- talking about some basic facts about bone health. Naturally bone mass reeks --reaches a peak at around the age of 25 years of age. New data may be showing that it reaches around 30 years of age. The peak bone mass for any individual is determined by genetic factors, nutrition, endocrine status, physical activity, and health during growth. Bone remodeling is a continuous state of bone loss and formation throughout our lifetime with various changes and influences depending upon our stage in our life. Between the time of birth and adolescence we are in a state of bone formation. Between our second decade of life and menopause in women bone density is relatively stable. After menopause, that is when the state of bone loss occurs in women

Comencemos con algunos datos básicos sobre la salud ósea. Naturalmente, la masa ósea alcanza su pico alrededor de los 25 años. Los nuevos datos indican que ello ocurre alrededor de los 30 años. El pico de masa ósea está determinado por factores genéticos, la nutrición, el estado endocrino, la actividad física y el estado de salud durante el crecimiento. La remodelación ósea es un estado continuo de pérdida y formación de masa ósea a lo largo de la vida, con varios cambios e influencias según la etapa. Entre el nacimiento y la adolescencia hay un estado de formación ósea. Entre los 20 años y la menopausia en las mujeres, la densidad ósea es relativamente estable. La pérdida ósea ocurre en las mujeres después de la menopausia.

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Osteoporosis is defined as a silent disease. You don’t know about it or have any symptoms unless you actually fracture. But, bone --- osteoporosis is characterized by low bone mass, microarchitectural deterioration, bone fragility, and susceptibility to fractures.

La osteoporosis es una enfermedad silenciosa. Uno no sabe si la tiene ni presenta síntomas, a menos que se fracture. La osteoporosis acarrea baja masa ósea, deterioro de la microarquitectura, fragilidad ósea y susceptibilidad a las fracturas.

This cartoon identifies the three most common areas where we can sustain osteoporosis-related fractures. Typically we see them in the vertebral body, in the hip, and also in the distal radius. We know that these are associated with an increased morbidity and potentially mortality, especially with hip fractures

Esta ilustración identifica las tres áreas más comunes donde ocurren las fracturas relacionadas con la osteoporosis. Generalmente se observan en el cuerpo vertebral, la cadera y el radio distal, y sabemos que están asociadas con un aumento de morbilidad y una posible mortalidad, especialmente con las fracturas de cadera.

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This study shows that the incidence of osteoporotic fractures is estimated to be about 35 million --- I’m sorry, 1.5 million in --- per year. It’s estimated that 35 million American women will have either osteoporosis or low bone mass, and when you look at the incidence of fractures, it still outnumbers the cumulative incidence of heart attack, stroke, and breast cancer per year.

Este estudio muestra que la incidencia de fracturas osteoporóticas se estima en cerca de 1.5 millones por año. También se estima que 35 millones de mujeres estadounidenses tendrán osteoporosis o baja masa ósea. Si observamos la incidencia de fracturas, sigue superando la incidencia acumulativa anual de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y cáncer de mama.

Here, we see the fracture incidence with age in men and in women. And, as you can see in both genders, with increasing age, you see an increased risk of osteoporosis-related fractures. The difference that you see is that in women, they tend to develop insufficiency fractures at a younger age compared to men. The --- additionally, you see a higher incidence of Colles’ fractures or distal radius fractures in women than you do in men.

Aquí vemos la incidencia de fracturas según la edad tanto en hombres como en mujeres. En ambos sexos vemos que, a medida que aumenta la edad, existe un mayor riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis. La diferencia es que, en comparación con los hombres, las mujeres tienden a desarrollar fracturas por insuficiencia siendo más jóvenes. Además, observamos una mayor incidencia de fracturas de Colles, o fracturas del radio distal, en las mujeres que en los hombres.

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When we evaluate a patient for osteoporosis, we analyze their risk factors when we interview them. We identify risks as either modifiable, things that we can counsel a patient to change, and then inmodif --unmodifiable. So with the modifiable risk, we can see low calcium intake or low vitamin D intake and this might just require some nutritional counseling. Additionally, they might have very limited exercise including weight-bearing exercises or limited sun exposure. As we all are trying to prevent skin cancers and damage from the sun, there’s a lot more SPF in our skin creams and sunscreen. And that can really decrease the vitamin D levels in our body. Hypoestrogenism is listed here as modifiable as we do have hormonal replacement that can be recommended to some patients. However, careful discussion of contraindications needs to be had with each individual patient before recommending hormonal replacement. Other modifiable risks are cigarette smoking and also high alcohol intake. Additionally, I list here medications that can lead to osteoporosis, including antiepileptics, anticoagulants, Depo-Provera, chronic steroid use greater than or equal to three months, various medications used in our cancer population, including tamoxifen, aromatase inhibitors, androgen deprivation therapy, and anti-androgen therapy in our prostate cancer However, patients, and also barbiturates. occasionally, these medications are medically necessary and may not be modifiable.

Al evaluar a un paciente por osteoporosis, analizamos sus factores de riesgo. Identificamos los riesgos como modificables —cosas que el paciente puede modificar con asesoramiento— o no modificables. Como riesgo modificable observamos una baja ingesta de calcio o vitamina D, y esto solo requiere asesoramiento nutricional. Además, es posible que hagan muy poco ejercicio, incluido el ejercicio con pesas, o que tengan poca exposición al sol. Debido a que todos intentamos prevenir el cáncer de piel y el daño del sol, ahora las cremas para la piel y el filtro solar contienen mucho más factor de protección solar, pero todo esto puede disminuir los niveles de vitamina D en nuestro cuerpo. El hipoestrogenismo es modificable porque existe el reemplazo hormonal, que puede recomendarse a algunas pacientes, pero, antes de recomendarlo, deben analizarse con cuidado las contraindicaciones con cada paciente. Otros factores de riesgo modificables son el tabaquismo y el consumo elevado de alcohol. Esta es una lista de medicamentos que pueden conducir a la osteoporosis. Incluye antiepilépticos, anticoagulantes, Depo-Provera, uso crónico de esteroides durante tres meses o más, antineoplásicos (como tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa, terapia de privación androgénica y terapia antiandrogénica para pacientes y barbitúricos. con cáncer de próstata) Ocasionalmente, estos medicamentos son médicamente necesarios y no son modificables.

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Under the non-modifiable risks for osteoporosis, we identify low body weight as a risk for low bone mass. Also patients who become menopausal and are unable to go onto hormonal replacement therapy, patients who had delayed menstruation onset, people who have had prior low trauma fractures, family history of hip fracture or loss of height, a history in the patient of kidney stones. Hyperparathyroidism, hyperthyroidism, and Cushing’s are endocrine causes of higher bone turnover and bone loss. And these may be modifiable if they can be medically treated or surgically treated but occasionally these are nonmodifiable if they are resistant to standard therapy. Rheumatard --- rheumatoid arthritis, even in the setting without steroid therapy can be a[n] independent risk for osteoporosis. This cartoon demonstrates the key cells and regulators of bone resorption and bone formation. As you see here, we have osteoblasts that are precursors and, under the influence of various hormonal factors and growth factors, such as parathyroid hormone, tumor necrosis factor, and stress or strain to the bones, it stimulates the osteoblastic precursors to produce RANK ligand, or receptor activator --- receptor activator of NF-kappa B as a ligand. And, when this ligand is produced, it binds to the RANK receptor that’s found on osteoclast pre --- precursors. And with this RANK ligand, RANK binding, it leads to osteoclast activation, differentiation, and maturation, and formation into a multinucleated cell so that it is a active osteoclast that mediates bone resorption. And as you can see here, there is a feedback mechanism here where the osteoblasts also produce osteoproter --- osteoprotegerin, OPG. This is a decoy receptor that’s produced by the osteoblast that is a natural binder to RANK ligand. So it’s a way to try to put a stop to this whole process of bone resorption.

Dentro de los riesgos no modificables de la osteoporosis, identificamos el bajo peso corporal como riesgo de baja masa ósea. También las pacientes menopáusicas que no pueden recibir terapia de reemplazo hormonal, pacientes con menstruación de aparición tardía, personas con antecedentes de fractura por traumatismo leve, antecedentes familiares de fractura de cadera o pérdida de altura, y antecedentes de cálculos renales en el paciente. El hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo y el síndrome de Cushing son causas endocrinas de mayor recambio y pérdida óseos. Pueden ser modificables si pueden ser médica o quirúrgicamente tratados, pero a veces son no modificables si son resistentes a la terapia estándar. La artritis reumatoide, aun sin tratamiento con esteroides, puede representar un riesgo independiente de osteoporosis. Esta ilustración muestra las células y los reguladores principales de la resorción y la formación óseas. Los osteoblastos son los precursores y, bajo la influencia de diversos factores hormonales y de crecimiento — como la hormona paratiroidea, el factor de necrosis tumoral y el estrés o tensión en los huesos—, se estimula a los precursores de osteoblastos para producir el ligando RANK, o ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B. Cuando se produce este ligando, se une al receptor RANK que se encuentra en los precursores de osteoclastos. Con el ligando RANK y la unión RANK se produce la activación, diferenciación y maduración de los osteoclastos, y la formación de una célula multinucleada, de modo que es un osteoclasto activo el que media la resorción ósea. Se observa aquí un mecanismo de retroalimentación donde los osteoblastos también producen osteoprotegerina u OPG. Se trata de un receptor señuelo producido por el osteoblasto, un aglutinante natural del ligando RANK. Esta es una manera de intentar detener el proceso de resorción ósea.

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So in a state of estrogen deficiency, we see that there is an increased activity of osteoclasts. And we have more RANK ligand that will bind to the RANK receptor, leading to osteoclast-mediated bone resorption and other factors, like I said in the earlier slide, parathyroid hormone, TGF-beta. Sheer stress can also stimulate osteoblastic activity. But in the state of estrogen deficiency this is --- increased in activity.

Con deficiencia estrogénica, observamos un aumento en la actividad de los osteoclastos. Tenemos más ligando RANK que se unirá al receptor RANK y de este modo producirá la resorción ósea mediada por osteoclastos. Otros factores, como la hormona paratiroidea, el TGF-beta o el estrés, también pueden estimular la actividad osteoblástica, pero en el estado de deficiencia estrogénica, esta actividad aumenta.

So one of the most important tools that we have on hand to evaluate a patient’s bone density is the Dual X-ray Absorptiometry, or the DXA scan, or we simplify as DXA. And here you have a patient’s spine and also their bilateral hips imaged with routine x-rays and the bone mineral density is calculated and referenced in comparison to standard reference populations. So for a DXA scan, we evaluate the T score, which is the amou --- the number of standard deviations away from a --- a gender-matched 30year-old population. So a T score that is minus 1 or above is actually considered to be normal bone density. When the T score is between minus 1 through minus 2.5, not including those two ends, it is considered osteopenia, or what we now call low bone mass. If the T score is less than or equal to minus 2.5 or 2.5 standard deviations away from that gender-matched 30-year-old population, it is considered osteoporosis. In pa --- the Z score is the number of standard deviation your patient’s bone density may be away from a gender- and agematched group. So a 55-year-old woman’s bone density will be compared to another 55-year-old population. Typically, though, we use the Z score to evaluate bone mass in premenopausal women or men who are less than 50 years of age or in children. And a Z score that is less than or equal to minus 2 is considered low bone mass. And this is when you

Una de las herramientas más importantes que tenemos para evaluar la densidad ósea del paciente es la absorciometría dual de rayos X, o estudio DXA o DXA. Aquí vemos la columna vertebral de un paciente y sus caderas bilaterales con radiografías de rutina. La densidad mineral ósea se calcula y describe en comparación con la población de referencia estándar. Para el estudio DXA evaluamos la puntuación T, que es el número de desviaciones estándar con respecto a la población pareada por sexo de 30 años de edad. Una puntuación T de -1 o superior se considera una densidad ósea normal. Cuando la puntuación T es de -1 a -2.5, sin incluir los dos extremos, se considera osteopenia o baja masa ósea. Si la puntuación T es inferior o igual a -2.5, o está a 2.5 desviaciones estándar con respecto a esa población pareada por sexo de 30 años de edad, se considera osteoporosis. En la puntuación Z se encuentra el número de la desviación estándar de la densidad ósea de su paciente con respecto a un grupo del mismo sexo y edad. Entonces, la densidad ósea de una mujer de 55 años se compara con otra población de 55 años de edad. Generalmente, utilizamos la puntuación Z para evaluar la masa ósea en las mujeres premenopáusicas, en los hombres menores de 50 años y en los niños. Una puntuación Z menor o igual que -2 se considera baja masa ósea. Aquí debemos considerar si existen causas secundarias 7

need to consider secondary causes for bone loss. Occasionally you might use the Z score in a postmenopausal woman to identify if there are any additional secondary causes for bone loss. This is a graphic showing along the Y axis the 10year probability of a fracture in percentage, comparing to the bone density as a T score. And as you see here, that with worsening T score, we see a[n] increase in the 10-year probability of fracture. Additionally, you see on these individual curves that with each increasing decade of age there is a higher increased risk of fracture. So what that means is, a patient who has a T score of minus 2.5 on his or her bone density but is 50 years of age will have a 2.5 percent risk of fracture in the next 10 years. Compare that to an 80-year-old woman who has the same T score of minus 2.5. She would have a 12.5 percent risk of a fracture over the next 10 years. So in summary this slide shows you that age and bone density are independent risk factors for fracture.

para la pérdida ósea. Ocasionalmente puede utilizarse la puntuación Z en las mujeres posmenopáusicas para identificar si hay causas secundarias adicionales para esa pérdida. En esta demostración gráfica, el eje Y representa el porcentaje de probabilidad de fractura a 10 años, comparada con la densidad ósea como puntuación T. A medida que se agrava la puntuación T, aumenta la probabilidad de fractura a 10 años. Las curvas individuales muestran que con cada década adicional, aumenta el riesgo de fractura. Esto significa que un paciente de 50 años con una puntuación T de -2.5 en su densidad ósea tendrá un riesgo del 2.5% de sufrir una fractura en los próximos 10 años. Comparemos esto con una mujer de 80 años que tiene la misma puntuación T de -2.5: tiene un riesgo de fractura del 12.5% en los próximos 10 años. Para resumir, la edad y la densidad ósea son factores de riesgo independientes para las fracturas.

Another tool that is relatively new to the bone health ® ® world is the FRAX . This FRAX is a online computer-generated model for --- as a calculation tool for fracture risk. It was developed by the WHO and it looked at various population data to identify risk factors that can lead to bone loss or fractures. And this is to be used in postmenopausal women or patients who are between the ages of 40 and 90 and have never been treated with medical therapy before for osteoporosis. The reason why, again, is that the population data that was used to develop this calculation tool did not take into account patients’ treatment therapy and they were treatment-naïve.

Otra herramienta bastante nueva en el mundo de la ® salud ósea es la FRAX . Se trata de un modelo generado por computadora disponible en Internet que se usa como herramienta para calcular el riesgo de fractura. Fue desarrollada por la OMS y analizó datos poblacionales diversos para identificar los factores de riesgo que pueden provocar pérdida ósea o fracturas. Se utiliza en las mujeres posmenopáusicas o en los pacientes de 40 a 90 años que nunca recibieron terapia médica por osteoporosis. Esto se debe a que los datos poblacionales utilizados para desarrollar esta herramienta de cálculo no tuvieron en cuenta las terapias de tratamiento de los pacientes, sino que se consideró que no habían recibido tratamiento previo.

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So this is an example of a patient where you put in the patient’s age, their gender, their weight and height, and also if they’ve had risk factors such as a previous fracture, parental fracture, if they’ve had --if they are currently smoking, if they’ve had a history of steroid use, rheumatoid arthritis presence, if they have secondary osteoporosis, and if they ingest alcohol more than three servings per day. And what’s validated is to place the femoral neck bone density or T score in here and when you pressure the calculate button, it will give you a 10-year probability of fracture for a major osteoporotic fracture and also for a hip fracture. What’s recommended is that patients who have low bone mass or a T score between minus 1 and minus 2.5, that --- to consider medical therapy if their 10-year probability for a hip fracture is greater than 3 percent or a major fracture that’s greater than 20 percent. I highlight two areas, the current smoking and also the glucocorticoids as two areas where it’s very difficult to really identify --to clarify these risk factors as there’s been no data to support duration or amount of smoking that is associated with osteoporotic fractures. So it’s left to the judgment of the clinician on whether this is checked or not. Glucocorticoids, it’s --- it’s estimated that if a patient is taking prednisone between 2.5 and 7.5 mg or its equivalent per day for longer than three months, then that would be a risk for osteoporosis. Patients who take lower doses or lower amounts, you might actually overestimate their risk for fracture. If they’re taking more steroids, you might be ® underestimating their risk for fracture with this FRAX tool.

Vemos en el ejemplo que se ingresan la edad, el sexo, el peso y la altura del paciente, si tienen factores de riesgo como fracturas previas, antecedentes de fracturas en los padres, tabaquismo, antecedentes de uso de esteroides, presencia de artritis reumatoide, si tienen osteoporosis secundaria y si consumen más de tres porciones de alcohol por día. Se indica la densidad ósea del cuello femoral o la puntuación T y, al oprimir el botón de cálculo, se obtiene la probabilidad a 10 años de sufrir una fractura osteoporótica grave y una fractura de cadera. Los pacientes con baja masa ósea o una puntuación T entre -1 y -2.5 deben considerar realizar terapia médica si su probabilidad a 10 años de fractura de cadera es superior al 3% y la de fractura grave es superior al 20%. Las opciones marcadas, el tabaquismo y los glucocorticoides, son dos áreas en las que es muy difícil aclarar estos factores de riesgo, ya que no hay datos que respalden la duración o el nivel de tabaquismo asociado con las fracturas osteoporóticas, de modo que queda a criterio del médico si esta opción debe marcarse o no. En el caso de los glucocorticoides, se estima que si un paciente toma entre 2.5 y 7.5 mg por día de prednisona o su equivalente durante más de tres meses, eso representa un riesgo de osteoporosis. En los pacientes que toman dosis más bajas o menores cantidades, tal vez se sobreestime el riesgo de fractura. Si toman más esteroides, se podría estar subestimando el riesgo de fractura con esta ® herramienta FRAX .

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Another tool that may be helpful in identifying patients’ risk for bone loss are evaluating their bone resorption or bone formation markers. And, what these are, are blood tests or urinary tests that can identify the collagen breakdown product in your patient. So we know that bone is made up of type 1 collagen crosslinks and it forms in this typical triple helix and it offers the strength of bone. And, each triple helix is bound to another collagen triple helix via these crosslinks called Pyr --- pyridinium or deoxypyridium crosslinks. So when bone is being resorbed, these collagen heli --- helices and also the crosslinks can be degraded and can be measured in the blood as the C-terminus of this telopeptide or the N-terminus. Additionally, you may be able to measure their crosslinks, the deoxypyridinoline or pyridinoline crosslinks and this can be checked in the blood or in the urine. When these levels are very high, indicates that patients have a high level of bone resorption. Bone formation markers are more reflective of what the osteoblasts are doing. And so bone-specific alkaline phosphatase is an enzyme that is anchored to the cell membrane of osteoblasts and it reflects osteoblastic cell activity. Osteocalcin is the protein that is produced by osteoblasts and it is deposited in the osteoid and forms the osteoid. So what happens with type 1 collagen when it’s being produced is, it’s produced in this procollagen form with these large propeptide ends on the N-terminus and the Cterminus. And when the collagen is being formed these large propeptide ends will be cleaved off to produce the mature type 1 collagen. And another test that you can do is to measure these N-propeptide and C-propeptide ends to evaluate for osteoblastic activity. But, typically, if you’re concerned about bone formation, the osteocalcin and bone-specific alkaline phosphatase are more clinically available.

Otra herramienta que puede ser útil para identificar el riesgo de los pacientes de perder masa ósea es evaluar la resorción ósea o los marcadores de formación ósea. Son análisis de sangre u orina que pueden identificar el producto de descomposición del colágeno en el paciente. Sabemos que el hueso se compone de enlaces cruzados de colágeno tipo 1, que tiene forma de triple hélice y proporciona resistencia al hueso. Cada triple hélice está unida a otra triple hélice de colágeno a través de estos enlaces cruzados de piridinio o deoxipiridinolina. Cuando el hueso es reabsorbido, estas hélices de colágeno y los enlaces cruzados pueden degradarse y medirse en la sangre como extremo C de este telopéptido o el extremo N. Además, es posible medir los enlaces de deoxipiridinolina o piridinolina, y esto se puede comprobar en la sangre o la orina. Cuando estos niveles son muy altos, indica que los pacientes tienen un alto nivel de resorción ósea. Los marcadores de formación ósea son un reflejo más fiel de lo que están haciendo los osteoblastos. La fosfatasa alcalina específica del hueso es una enzima que está anclada a la membrana celular de los osteoblastos y que refleja la actividad celular osteoblástica. La osteocalcina es la proteína producida por los osteoblastos, que se deposita y forma el osteoide. Lo que ocurre con el colágeno tipo 1 es que se produce en forma de procolágeno con propéptidos en los extremos N y C. Cuando el colágeno se forma, estos extremos propéptidos serán escindidos para producir el colágeno tipo 1 maduro. Otra prueba que se puede realizar es medir los extremos N-propéptido y C-propéptido para evaluar la actividad osteoblástica. Sin embargo, si le preocupa la formación ósea, la osteocalcina y la fosfatasa alcalina específica del hueso están más disponibles clínicamente.

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So, let’s move forward. Now that we’ve talked about the basics is to talk about bone loss in our cancer patients.

Continuemos. Mencionados los aspectos básicos, nos referiremos a la pérdida ósea en los pacientes con cáncer.

So as we’ve advanced in oncologic treatments we’ve had a significant improvement in cure and long-term survival rates. However, this is offset by the potential development of long-term complications such as bone loss.

A medida que avanzamos con los tratamientos oncológicos, también han mejorado las tasas de curación y supervivencia a largo plazo, pero esto se ve compensado por el desarrollo potencial de complicaciones a largo plazo, tales como la pérdida ósea.

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And when we look at various cancer populations, part of their treatments can either induce a[n] endocrine state that can lead to bone loss or they might have medical therapy that can stimulate bone turnover. So in our breast cancer patients who have estrogen receptor positivity or pro --- progesterin --progestin-positivity, part of their treatment will include estrogen deficiency or treatments that can lead to estrogen deficiency. In prostate cancer, as prostate cancer can be stimulated in its growth with testosterone stimulation, various treatments to induce testosterone deficiency is implemented as their treatment modality. In leukemia, lymphoma, and myeloma patients, these patients can just have tumor involvement in their bone. Additionally, many of their treatment regimens will include corticosteroids. I talk about thyroid carcinoma because I am an endocrinologist and here we do treat many patients with thyroid cancer. And, part of t --- their treatment for differentiated thyroid cancer is to suppress their TSH, or their thyroid- stimula --stimulating hormone which can lead to higher bone turnover. In bone marrow transplant patients, they are exposed to drugs that will prevent the rejection of their transplant. And this can lead to higher bone resorption and inhibit bone formation. Now, let’s look at our breast cancer patients specifically. So, as I said before, part of the treatment for the majority of breast cancer patients who are hormone receptor-positive is to induce a state of hypogonadism so that there’s less estrogenmediated stimulation of potential cancer growth. This can be done in various ways with bilateral oophorectomy. Patients can be treated with aromatase inhibitors or tamoxifen, gonadotropin releasing hormone agonist, such as goserelin. Chemotherapy for breast cancer itself can also induce amenorrhea and hypogonadism. Additionally, chemotherapy can lead to bone loss. And, steroids, as well, used to offset some of the side effects with chemotherapy can also induce bone loss.

Si analizamos varias poblaciones con cáncer, observamos que parte de sus tratamientos pueden inducir un estado endocrino conducente a pérdida ósea, o pueden recibir terapia médica que estimula el recambio óseo. En nuestras pacientes con cáncer de mama con receptores estrogénicos o progestina, parte del tratamiento incluirá deficiencia estrogénica o tratamientos conducentes a esa deficiencia. En el cáncer de próstata, debido a que su crecimiento puede estimularse con testosterona, varios tratamientos inducen su deficiencia. Los pacientes con leucemia, linfoma y mieloma pueden tener compromiso tumoral en los huesos. Además, muchos de sus tratamientos incluyen corticoesteroides. Mencionamos el carcinoma de tiroides porque soy endocrinóloga y aquí tratamos a muchos pacientes con ese tipo de cáncer. Parte del tratamiento para el cáncer de tiroides diferenciado es suprimir la TSH, la hormona estimulante de la tiroides, lo que puede conducir a una mayor renovación ósea. Los pacientes con trasplante de médula ósea están expuestos a fármacos que evitarán el rechazo de su trasplante, y esto puede generar mayor resorción ósea e inhibir la formación ósea.

Analicemos a las pacientes con cáncer de mama. Parte del tratamiento para la mayoría de las pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales consiste en inducir un estado de hipogonadismo para que haya una menor estimulación del crecimiento potencial del cáncer mediada por el estrógeno. Esto puede realizarse de diversas maneras con una ooforectomía bilateral. Las pacientes pueden ser tratadas con inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno, o un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina, como la goserelina. La quimioterapia para el cáncer de mama en sí también puede inducir amenorrea e hipogonadismo, y provocar pérdida ósea. Los esteroides utilizados para compensar algunos de los efectos secundarios de la quimioterapia también pueden inducir la pérdida ósea.

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So when we look at adjuvant chemotherapy in breast cancer patients the risk of ovarian failure is quite high. Menopause can be induced at an earlier age by an average of about five to ten years in these patients. So patients who receive cyclophosphamide, methotrexate, or 5-FU, they can have ovarian failure in 63 to 85 percent of the time. ® Patients who get FAC, which is 5-FU, Adriamycin , and cyclophosphamide, greater than or equal to 50 percent overall can have ovarian failure. But what you see is that with increasing age of the patient, there is a higher risk of ovarian failure. Thus, a younger patient has a 33 percent chance of developing ovarian failure. Compare that to a woman who is over 50, they have almost 100 percent chance of developing ovarian failure. And, this is just due to the fact that as we age, we are closer to our natural menopausal years and are just more prone for developing treatment-related ovarian failure. I highlight that fact that in women, if they’re less than 40 years of age and they develop amenorrhea for greater than or equal to six months, 40 percent of them can resume menstruation after their chemotherapy is given. So these women have the ability to re-initiate their menstrual cycles afterward. Here we see that chemotherapy certainly does induce a significant amount of bone loss just due to the menopause that’s produced by the chemotherapy. So what we see here is that patients who develop ovarian failure in the blue are compared to the patients who --- I’m sorry, let me say that again ----. The patients who do not develop ovarian failure, noted in the blue bars, comparing them to the patients who do develop ovarian failure, in the green bars, you see that the patients who become amenorrheic can have significant bone loss within six and 12 months in the spine and in the femoral neck, as compared to the patients who maintain their menstrual cycles.

Si observamos la quimioterapia complementaria en las pacientes con cáncer de mama, el riesgo de cáncer de ovario es bastante alto. En estas pacientes, la menopausia puede ser inducida a una edad más temprana con un promedio de cinco a diez años. Las pacientes que reciben ciclofosfamida, metotrexato o 5-fluorouracilo pueden tener insuficiencia ovárica del 63% al 85% de las veces. Las pacientes que reciben ® FAC —5-FU, Adriamycin y ciclofosfamida—, mayor o igual al 50%, pueden tener insuficiencia ovárica. Observamos que a medida que aumenta la edad de la paciente, existe un mayor riesgo de insuficiencia ovárica. Por lo tanto, una paciente más joven tiene una probabilidad del 33% de desarrollar insuficiencia ovárica. En una mujer de más de 50 años, la probabilidad de desarrollarla es casi del 100%. Esto solo se debe a que, a medida que envejecemos, nos acercamos a nuestros años de menopausia natural y somos más propensas a desarrollar insuficiencia ovárica relacionada con el tratamiento. Destaco el hecho de que las mujeres, si tienen menos de 40 años y desarrollan amenorrea durante seis meses o más, el 40% de ellas reanudará su menstruación después de la quimioterapia, de modo que tienen esa capacidad. Debido a la menopausia que produce, la quimioterapia provoca una considerable pérdida ósea. Al comparar a las pacientes que no desarrollan insuficiencia ovárica —representadas por las barras azules— con las que sí la desarrollan — representadas por las barras verdes—, vemos que las pacientes que se vuelven amenorreicas pueden tener una pérdida ósea significativa en la columna y el cuello femoral dentro de los 6 y 12 meses, a diferencia de aquellas que mantienen sus ciclos menstruales.

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This is showing you their bone turnover is also increased in the patients who develop ovarian failure, seen here in the green, compared to those patients who do not develop ovarian failure.

Esto demuestra que el recambio óseo también aumenta en las pacientes con insuficiencia ovárica — señaladas en verde—, en comparación con aquellas que no la desarrollan.

This slide shows you four pivotal studies that looked at bone loss in patients who were treated with chemotherapy in breast cancer. And you’ll see that these studies are relatively small, between 49, 53, 23 or 172 patients. And you see that there is a significant amount of bone loss at the spine or in the trochanter within about one to two years after chemotherapy.

Esta diapositiva muestra cuatro estudios concluyentes que analizaron la pérdida ósea en pacientes que recibieron quimioterapia para el cáncer de mama. Los estudios son reducidos, de 49, 53, 23 o 172 pacientes. Entre uno y dos años después de la quimioterapia se observa una significativa pérdida ósea en la columna vertebral o el trocánter.

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But the important thing is not just bone loss. The important thing is whether these patients have a higher risk for fracture. And the results from the large Women’s Health Initiative show that, yes, overall, patients who are breast cancer survivors, as seen here in the blue, have a statistically significant higher cumulative fracture risk compared to control patients, so patients who have never had breast cancer. And this is seen at the spine, the distal forearm, and at other sites. It was not seen with hip fractures, though.

Esto es importante, pero también lo es determinar si estas pacientes tienen un mayor riesgo de fractura. Los resultados de la Iniciativa de Salud de las Mujeres revelan que, en general, las sobrevivientes de cáncer de mama —indicadas en azul— tienen un mayor riesgo acumulativo de fractura estadísticamente significativo, en comparación con las pacientes de control. Y esto se ve en la columna vertebral, la parte distal del antebrazo y otros sitios, pero no es el caso de las fracturas de cadera.

So besides chemotherapy, hormonal therapy is often used for patients with breast cancer and this is where we see a significant amount of bone loss as well.

Además de la quimioterapia, la terapia hormonal suele utilizarse en las pacientes con cáncer de mama y también se observa una significativa pérdida ósea.

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And we’ll start off with talking about tamoxifen. Tamoxifen is a selective estrogen receptor modulator and it is typically used in premenopausal women for breast cancer. And what it does is, it has estrogen at --- antagonist effect on estrogen receptors in the breast tissue, thus validating its use in breast cancer control. But it also has estrogen agonist effect in the bone. And, so, what we see with tamoxifen, these two panels, is that it affects the bone mass differently depending upon the patient’s menopausal status. So in a premenopausal woman, you see that patients who get treated with tamoxifen, seen here in the blue, can have a statistically significant decrease in lumbar bone density compared to those patients who did not receive tamoxifen. And the thought is that in the premenopausal state, the tamoxifen still has some antagonist effect against the endogenous estrogen that’s produced in these women, so that you’re actually decreasing the exposure of estrogen onto the bone cells and leading to bone loss. Compare that to the postmenopausal population, where if a woman gets tamoxifen, you actually see a increase in bone density from baseline after three years of therapy, comparing that to the patients who did not get tamoxifen. And in this setting, in a postmenopausal women with very low endogenous estrogen levels, the tamoxifen’s agonist effects on bone is actually protective for the bone. And, this was a large study which evaluated patients who got tamoxifen about six months after getting chemotherapy for their breast cancer. And what you see here are patients who received tamoxi --- who did not get tamoxifen but were still menstruating. These patients not --- by having still normal menstrual cycles, they maintained their bone density over the course of this three-year study. However, the patients who were menstruating and got tamoxifen, you see a 4.6 percent loss of bone density over three years. However, in the patients who became amenorrheic and had no further endogenous estrogen, you see a significantly greater decline in bone density over three years. However, when they get tamoxifen that loss is blunted, so that you get 6.8 percent loss over three years. Comparing it to the patients who did not get tamoxifen, they lost 9.5

Comencemos refiriéndonos al tamoxifeno. Es un modulador selectivo de receptores estrogénicos y suele utilizarse para tratar el cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas. Esto tiene un efecto antagonista del estrógeno en los receptores estrogénicos del tejido mamario, que valida su uso en el control del cáncer de mama, pero también tiene un efecto antagonista del estrógeno en el hueso. El tamoxifeno afecta la masa ósea de manera diferente, en función del estado menopáusico de la paciente. Las mujeres premenopáusicas tratadas con tamoxifeno —señaladas en azul— tienen una disminución estadísticamente significativa de la densidad ósea lumbar en comparación con aquellas que no recibieron tamoxifeno. Se cree que, en el estado premenopáusico, el tamoxifeno tiene un efecto antagonista del estrógeno producido por el cuerpo; es decir, se disminuye la exposición de las células óseas al estrógeno, lo cual provoca una pérdida ósea. Comparemos la población posmenopáusica donde, si una mujer recibe tamoxifeno, vemos un aumento en la densidad ósea desde el comienzo del estudio hasta que han transcurrido tres años de tratamiento, con las pacientes que no recibieron tamoxifeno. En este contexto de mujeres posmenopáusicas con muy bajos niveles de estrógeno endógeno, el efecto agonista del tamoxifeno sobre el hueso en realidad lo protege. Este fue un importante estudio que evaluó a pacientes que recibieron tamoxifeno unos seis meses después de recibir quimioterapia para su cáncer de mama. Vemos aquí a pacientes que no recibieron tamoxifeno, pero que continuaban menstruando. Al seguir teniendo ciclos menstruales normales, estas pacientes mantuvieron la densidad ósea durante el estudio de tres años; sin embargo, las pacientes que estaban menstruando y recibieron tamoxifeno tuvieron una disminución de la densidad ósea del 4.6% al cabo de tres años. No obstante, en las pacientes que se volvieron amenorreicas y no tenían estrógeno endógeno, se observó una reducción mayor de la densidad ósea en tres años, pero al recibir tamoxifeno, esa disminución fue mitigada, y solo tuvieron una pérdida ósea del 6.8% al cabo de tres años. Si comparamos esto con las pacientes que 16

percent over three years. So this panel again shows you that endogenous estrogen is still the most protective way of maintaining bone loss --- bone density. But in a postmenopausal setting, tamoxifen is actually protective against significant bone loss. Now let’s move on to aromatase inhibitors. We --there’re three aromatase inhibitors – anastrozole, letrozole, and exemestane, and these are currently approved for patients who are postmenopausal and have breast cancer.

And what this --- these drugs do is they inhibit the aromatase that is necessary to convert adrenal androgens, androstenedione, and testosterone, into either estrone or estradiol. And by --- in a postmenopausal woman, by shutting off this process, you’re further decreasing the levels of estrone and estradiol that can be produced in them, and improving their --- their response to therapy in terms of their breast cancer.

no recibieron tamoxifeno, se observa una disminución del 9.5% en tres años. Este panel muestra que el estrógeno endógeno continúa siendo el mayor protector de la densidad ósea, pero, en las pacientes posmenopáusicas, el tamoxifeno brinda protección contra la pérdida ósea. Pasemos a los inhibidores de la aromatasa, que son tres: anastrozol, letrozol y exemestano, y están aprobados para las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama.

Estos medicamentos inhiben la aromatasa, que es necesaria para convertir los andrógenos suprarrenales —la androstenediona y la testosterona— en estrona o estradiol. Al suprimir este proceso en las mujeres posmenopáusicas, se disminuyen aún más los niveles de estrona y estradiol que pueden producir y mejora su respuesta al tratamiento contra el cáncer de mama.

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This was a large study that’s called the ATAC trial. And you see here that what ha --- they did here was, it is a aro --- anastrozole or tamoxifen alone or in combination. So here you see on the top panel patients’ lumbar bone density and the bottom panel is the total hip bone density. And what you’re seeing here is that the patients who received tamoxifen, as seen here in the yellow, had a[n] increase of bone density over this five-year study, comparing that to the patients who got anastrozole alone. And they had a significant bone loss over the course of the three years of treatment and it continued even beyond into the fifth year. And again, you see that similar protection of the bone with tamoxifen in the hip, but loss in the hip with anastrozole.

Este fue un importante ensayo llamado ATAC, donde administraban anastrozol o tamoxifeno solos o combinados. En el panel superior observamos la densidad ósea lumbar de la paciente, y en el inferior, la densidad ósea total de la cadera. Las pacientes que recibieron tamoxifeno —señalado en amarillo— aumentaron su densidad ósea a lo largo de este estudio de 5 años, en comparación con las que recibieron anastrozol solo. Estas últimas experimentaron una importante disminución de la densidad ósea en tres años de tratamiento, que incluso continuó luego del quinto año. En la cadera, nuevamente observamos una protección similar del hueso con el tamoxifeno, pero una disminución en su densidad con el anastrozol.

This is a breakdown of those patients. And you see here that in the anastrozole group who had 3,125 patients, there was a significantly increased risk of all fractures comparing to the patients who only received tamoxifen. And this was statistically significant and thi --- this is the data at the median follow up of 33 months. But when they looked at the five-year follow up anastrozole patients continued to have a statistically significant increased risk of fractures of 11 point --- 11 percent comparing to the patients who got tamoxifen alone.

Analicemos a estas pacientes. En el grupo que recibió anastrozol, compuesto por 3,125 pacientes, se observó un aumento considerable del riesgo de fracturas en relación con el grupo de pacientes que solo recibió tamoxifeno. Esto fue estadísticamente significativo, y son los datos recogidos en la mediana de seguimiento de 33 meses. Sin embargo, cuando analizaron el seguimiento de cinco años de las pacientes que recibieron anastrozol, estas continuaban teniendo un mayor riesgo estadísticamente significativo de fracturas del 11%, en comparación con aquellas que recibieron tamoxifeno solo.

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This table shows you the three different trials that have evaluated various aromatase inhibitors and these are just examples of some pivotal trials. The ATAC trial was anastrozole versus tamoxifen. The MA.17 was letrozole versus placebo, and the IES study evaluated exemestane versus tamoxifen. And you here --- see here that regardless of which aromatase inhibitor that is used there is a significant loss of bone density in the spine or in the hip in all these studies. Follow up ranged between one year up to five years. Additionally they saw that the clinical fracture rate was higher in the patients who received aromatase inhibitors.

Esta tabla muestra los tres ensayos que han evaluado diferentes inhibidores de la aromatasa, y estos son solo algunos ejemplos de ensayos concluyentes. El ensayo ATAC comparó el anastrozol con el tamoxifeno. El ensayo MA.17 comparó el letrozol con placebo, y el estudio IES evaluó el exemestano con el tamoxifeno. Sin importar el inhibidor de la aromatasa utilizado, en todos estos estudios observamos una disminución considerable de la densidad ósea en la columna vertebral o la cadera. El seguimiento se realizó de 1 a 5 años. Además, se observó que la tasa de fractura clínica fue superior en las pacientes que recibieron inhibidores de la aromatasa.

This is a summary slide looking at bone loss after breast cancer therapy. We see here along the X axis the percent lumbar spine bone density loss at one year and thi --- this is a percentage of 0, 2, 4, 6, and 8 percent. And when you look at patients who have early menopause, that we average around 2 percent loss per --- for that first year or the --- the patients who receive --- who are late menopausal and they lose about 1 percent per year, and compare that to our breast cancer patients who receive aromatase inhibitors, or aromatase inhibitors plus a gonadotropin-releasing hormone agonist, or ovarian failure due to chemotherapy, you see a much greater risk of bone loss of up --- between 2.6 percent to 7.7 percent in this population.

Esta diapositiva de resumen analiza la pérdida ósea después del tratamiento del cáncer de mama. En el eje X se observa el porcentaje de disminución de la densidad ósea de la columna lumbar al cabo de un año, que es del 0%, 2%, 4%, 6% y 8%. Las pacientes con menopausia temprana tienen una disminución cercana al 2% durante el primer año, y aquellas con menopausia tardía tienen una disminución de alrededor del 1% por año. Si comparamos esto con nuestras pacientes con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa o inhibidores de la aromatasa con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina, o que tienen insuficiencia ovárica debido a la quimioterapia, esta población tiene un mayor riesgo de pérdida ósea, del 2.6% al 7.7%.

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Now, let’s move on to our prostate cancer patients.

Analicemos ahora a los pacientes con cáncer de próstata

Very similar slide to our breast cancer patients. Part of the medical therapy for prostate cancer is to induce hypogonadism or testosterone deficiency to decrease the hormonal regulation of prostate cells. And this can be done by bilateral orchiectomy, androgen deprivation therapy with drug therapy such as leuprolide and goserelin, antiandrogen therapy which include a flutamide or bicalutamide. And what these do is they actually inhibit the action of our Also other medical endogenous androgens. therapies such as abiraterone can be used as well. Additionally, chemotherapy and steroids which can be used in some prostate cancer patients can also induce hypogonadism and directly affect bone loss. Radiation therapy can also lead to hypogonadism due to damage to the testicular function and also lead to foc --- focal bone loss in the area of the radiation therapy.

en esta diapositiva similar a la de las pacientes con cáncer de mama. Parte de la terapia médica para el cáncer de próstata es inducir el hipogonadismo o la deficiencia de testosterona para reducir la regulación hormonal de las células prostáticas. Esto puede realizarse con orquiectomía bilateral, terapia de privación androgénica junto con terapia farmacológica, tales como leuprolide y goserelina, o terapia antiandrogénica, que incluye flutamida o bicalutamida, los cuales inhiben la acción de los andrógenos endógenos. También pueden utilizarse otros tratamientos médicos, como la abiraterona. Además, la quimioterapia y los esteroides que se utilizan en algunos pacientes con cáncer de próstata también pueden producir hipogonadismo y afectar directamente la pérdida ósea. Asimismo, la radioterapia puede provocar hipogonadismo debido al daño que causa en la función testicular, y puede producir una disminución focalizada de la masa ósea en el área radiada.

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The data in prostate cancer patients are not nearly as robust as we see in pros --- in the breast cancer population. However, this table summarizes some key studies that were evaluating bone density losses in patients who receive androgen deprivation therapy in various modalities. So patients either had orchiectomy, GnRH agonists. And you see that these are sm --- relatively small studies but within a year you see loss in either the hip, distal radius, or spine within that one year.

Los datos en pacientes con cáncer de próstata no son tan abundantes como en la población con cáncer de mama; sin embargo, esta tabla resume algunos estudios clave que evalúan la pérdida ósea en los pacientes que reciben terapia de privación androgénica en sus diversas modalidades. Los pacientes se hicieron orquiectomías o recibieron agonistas de GnRH. Estos son estudios relativamente reducidos, pero al cabo de un año se observa pérdida en la cadera, el radio distal o la columna vertebral.

GnRH-analogs are used to help induce testosterone deficiency and this is a graph that shows that the patients who received androgen deprivation therapy, in the green, compared to those who did not, in the yellow, had a statistically significant drop in their bone density in the spine and the hip.

Los análogos de GnRH se utilizan para ayudar a inducir la deficiencia de testosterona y vemos que los pacientes que recibieron terapia de privación androgénica —señalados en verde—, en comparación con aquellos que no la recibieron — señalados en amarillo—, presentaron una disminución estadísticamente significativa de la densidad ósea en la columna vertebral y la cadera.

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So again, the most relevant question is, ‘Does that correlate with increased fracture?” And although these studies are not prospective studies, they’re retrospective, we do believe that these are relatively good retrospective studies. And you see that between --- in patients of tri --- these trials have patients between 59 and 429 enrolled. And what you see here is that with increasing duration of androgen deprivation therapy, there is an increased risk of fracture prevalence. So in this population we see that fracture increases with androgen deprivation therapy and it certainly is higher as they get more prolonged duration of exposure. Unfortunately, there is no long-term or large prospective studies to look at fracture risk in prostate cancer patients, and thus, we are limited in fully counseling our patients. Thus, this completes Part 1 of this series and we welcome your feedback. I thank you for your attention.

Entonces, lo más importante es: “¿se correlaciona esto con el aumento de fracturas?”. Si bien no son prospectivos, sino retrospectivos, estos son estudios relativamente buenos. Estos ensayos tienen entre 59 y 429 pacientes inscritos. Podemos observar que a medida que aumenta la duración de la terapia de privación androgénica, hay un mayor riesgo de fracturas debido a la terapia de privación androgénica, y sin duda aumenta a medida que se prolonga el tiempo de exposición. No hay estudios prospectivos importantes o a largo plazo que analicen el riesgo de fractura en los pacientes con cáncer de próstata, por lo cual nuestro asesoramiento es limitado. Así completamos la Parte 1 de esta serie. Agradeceremos sus comentarios. Le doy gracias por su atención.

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