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CONFERENCIA APLICACIÓN DE LA MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Relator: Profesor Doctor Russel J. Reiter (Universidad de Texas) Presidente: Prof. Doctor Daniel P. Cardinali (UBA) La melatonina fue identificada inicialmente en 1959 en la glándula pineal del ser humano y posteriormente se descubrió en la glándula pineal de todas las especies. Sin embargo, la glándula pineal no es la única productora de melatonina , se produce también en otros órganos.. La melatonina , como hormona muestra un patrón circadiano único. La luz actúa como inhibidor de la producción de melatonina en la glándula pineal y esto hace que se registren niveles bajos de melatonina durante el día y altos a la noche. Sus valores máximos se registran alrededor de las 2 o 3 de la madrugada. Estos son los niveles sanguíneos de melatonina que llegan exclusivamente desde la glándula pineal. Ya mencioné anteriormente que otros órganos también producen melatonina , pero por razones que hasta el momento se desconocen, no la liberan en abundantes cantidades. Lo que medimos en la sangre son los niveles que primariamente provienen de la glándula pineal. Debido al efecto que tiene sobre el sueño, la regulación del ritmo circadiano y su potencial participación en el envejecimiento, la melatonina ha sido ampliamente testeada como sustancia modificadora e inductora del sueño. De hecho se acepta que es beneficiosa para cierto tipo de deficiencias en el sueño como por ejemplo, las deficiencias del sueño asociadas con la edad. Las dosis más efectivas, todavía no se han definido. Algunas de las dosis que inducen el sueño son farmacológicas. Farmacológicas, en el sentido de que producen niveles más altos de melatonina en la sangre. Pero en algunos casos, los niveles fisiológicos de melatonina son ciertamente adecuados para inducir el sueño también. En términos de regulación del ritmo circadiano se ha testeado a la melatonina en una gran cantidad de paradigmas, descubriéndose que es muy efectiva en el jet-lag. La melatonina desempeña un papel muy importante en la atenuación de ciertas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, especialmente las enfermedades neurodegenerativas que discutiremos más adelante. Este efecto tiene posiblemente vínculo con la actividad que la melatonina tiene como neutralizador de radicales libres. Los radicales libres derivan del oxígeno. Por cierto, todos los organismos aeróbicos que se encuentran sobre la tierra tienen un metabolismo basado en la neutralización del oxígeno para la generación de ATP o energía. El oxígeno en la sangre se usa principalmente para el propósito de generación de energía, pero del 2 al 5 % del oxígeno se transforma en subproductos del oxígeno conocidos como especies reactivas del oxígeno o radicales libres.

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Varios de estos derivados comparten la propiedad de presentar dos electrones desapareados. Los electrones desapareados son los que diferencian a los radicales libres de otras moléculas. En verdad, a los electrones "les gusta" agruparse en pares, por lo que cuando están desapareados se mezclan y la molécula se torna extremadamente reactiva y, con frecuencia, dañina para el organismo. El oxígeno no es tan reactivo aunque tenga dos electrones desapareados, dado que todos los electrones tienen un spin similar en su órbita. Un 2 al 5% de las moléculas de oxígeno se reduce produciendo el radical superóxido el que si bien no es particularmente tóxico, se reduce posteriormente a peróxido de hidrógeno. Este peróxido de hidrógeno se convierte en el radical oxhidrilo, de gran toxicidad. En verdad entre todos los radicales generados se considera que el radical oxhidrilo produce varias reacciones que dañan indiscriminadamente cualquier molécula que se encuentra en áreas vecinas. Para ilustrar la reactividad del radical oxhidrilo, se estima que su vida media de 1 x 10-9 segundos. Sin embargo, una vez que se produce, reacciona inmediatamente con una molécula en la vecindad de donde se genera. Es decir, que una eficaz antioxidación requiere que la molécula antioxidante esté muy cerca de donde se produce, porque el radical oxhidrilo sólo viaja 2 a 5 A antes de que dañe a los lípidos, a las proteínas, etc. Este último es el daño resultante en términos de daño macromolecular, porque daña indiscriminadamente a todas las moléculas. Los antioxidantes tienen la función de neutralizar a estos radicales libres para evitar la degeneración de las moléculas. Para que sean eficaces en el caso del radical oxhidrilo deben estar en inmediata proximidad molecular. La melatonina es única entre los antioxidantes conocidos para proteger al ADN nuclear ya que no existen otros antioxidantes que penetren en el núcleo celular. En nuestro laboratorio hemos examinado las reacciones entre la melatonina y algunos de sus análogos con el radical oxhidrilo bajo distintas circunstancias y con otros grupos también. La melatonina neutraliza al radical oxhidrilo con una velocidad de 2.7 x 10 10 mol por segundo muy alta en comparación con otros antioxidantes. La melatonina es así muy efectiva para neutralizar a este radical y lo más importante es que éste es el peor de todos los radicales que se generan. Se lo conoce como el "Radical de los Radicales" y se considera que bajo condiciones normales, el 50% del daño macromolecular es consecuencia del radical oxhidrilo y bajo ciertas condiciones de estrés accidental se estima que del 75% al 80% del daño de oxidación total lo produce este radical. Así cualquier antioxidante, que se encuentre bien ubicado en la célula y pueda neutralizar efectivamente al radical oxhidrilo, es considerado importante. Usando una serie de diferentes técnicas que incluyen resonancia protónica, nuclear y magnética y termodinámica hemos identificado las transformaciones que sufre la melatonina ante la acción de los radicales oxhidrilos y las moléculas 2 © 2001. Elisium S.A. Todos los derechos reservados

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resultantes. La acción de 2 radicales oxhidrilos por cada molécula de melatonina resulta en la formación de 3-melatonina cíclica. Este subproducto se excreta en la orina, se encuentra en la orina humana y es un biomarcador representativo de la cantidad de radicales oxhidrilos generados en vivo. En otras palabras, en casos de graves daños de oxidación en enfermedades en donde participan los radicales libres, anticipamos que este producto será determinante para evaluar el daño oxidativo. En otras palabras, podemos usar a la melatonina como un biomarcador del grado del estrés oxidativo en enfermedades específicas. Luego de la publicación de nuestros resultados en 1998 estamos recibiendo muchos pedidos de médicos quienes están interesados en administrar este medicamento a pacientes con alto grado de estrés oxidativo. El oxígeno como ya dijimos produce radicales libres entre los cuales el más tóxico es el radical oxhidrilo. Existen también otros productos tóxicos. Por ejemplo, el anión radical superóxido que se combina con NO (óxido nítrico) para producir peróxido de Nitrato. Este no es un radical libre, no tiene un electrón desapareado en sus varias órbitas, pero es también altamente tóxico. Tiene una toxicidad inherente y posteriormente se degrada en un oxhidrilo o en un producto similar a este último que también daña moléculas. Así, el peróxido de nitrato puede dañar al DNA y también a las proteínas. Durante los últimos tres años se han realizado estudios demostrando que la melatonina también neutraliza al peróxido de nitrato. De modo que la melatonina tiene muchos medios para neutralizar en forma efectiva a los radicales libres y/o prevenir su generación. En todo momento estamos produciendo radicales libres , es decir generando estos agentes tóxicos. Pero tenemos también un sistema defensivo complejo ante ellos, tenemos enzimas que metabolizan a los peróxidos y superóxidos. También existen vitaminas, como la vitamina E y vitamina C, el beta caroteno o el ácido úrico que desintoxican directamente a los radicales libres. Así que cuando somos jóvenes y estamos expuestos a niveles bajos de estrés oxidativo tenemos un daño relativamente pequeño ocasionado por los radicales libres, y el daño de oxidación es mínimo. Sin embargo, a medida que envejecemos, estamos expuestos en forma progresiva a más toxicidad por radicales libres. Ello proviene del medio ambiente, ya sea debido a la pérdida de la capa de ozono en el polo sur o debido al smog que nos penetra a través de la piel en cualquier gran ciudad.Asimismo, muchos fármacos generan radicales libres, como la aspirina. Todos estos fármacos tienen alguna toxicidad debido al hecho que ellos generan radicales libres. También el estrés, ya sea psicológico y/o físico genera radicales libres abrumando la capacidad del cuerpo para manejar la gran cantidad de radicales y aumentando de este modo el daño de oxidación. Esto se relaciona con el envejecimiento y con las enfermedades neurodegenerativas. Les recuerdo que, según la teoría básica del envejecimiento, la razón por la que nos volvemos viejos, se relaciona con el hecho de que existen muchas moléculas dañadas como consecuencia de los radicales libres y eso reduce la eficiencia de nuestra fisiología. Y eventualmente llegamos al punto en que tenemos tantas moléculas dañadas, que estamos al borde de la muerte. 3 © 2001. Elisium S.A. Todos los derechos reservados

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Nuestro cerebro, una herramienta valiosa, debería estar especialmente bien protegido contra los radicales libres, pero sucede justamente lo contrario. El cerebro es un órgano muy demandante de oxígeno. Constituye sólo del 2 al 3% del peso corporal pero demanda el 20% del ritmo cardiaco total y el 20% del oxígeno que respiramos. En tanto que el oxígeno es la fuente de la mayoría de los radicales libres, este gran consumo de oxígeno produce una gran generación de radicales libres en el sistema nervioso central. De modo que nos encontramos ante una alta exposición de oxidación todo el tiempo. El cerebro también contiene, al menos en ciertas áreas, una gran concentración de hierro y en la conversión del peróxido de hidrógeno en el radical oxhidrilo se requieren metales de transición con más frecuencia hierro y ocasionalmente cobre. En otras palabras, el hierro libre se torna muy tóxico porque genera muchos radicales libres en el cerebro. También en el cerebro hay grandes cantidades de ácido ascórbico y como consecuencia de su oxidación podemos tener generación de radicales libres. Así la vitamina C combinada con el hierro es sumamente tóxica y esto se usa experimentalmente para generar radicales libres. Por último, el cerebro tiene gran riqueza en grasas poliinsaturadas, moléculas que pueden oxidarse y dañarse con mucha facilidad. Las grasas saturadas son muy difíciles de oxidar pero las grasas poliinsaturadas no. Existe mucha cantidad de ellas en el cerebro, de modo que el cerebro y todos sus órganos tienen riesgo de daño de oxidación. Finalmente, la capacidad antioxidante que posee el cerebro no es particularmente buena ni efectiva. De modo que el cerebro se encuentra en una posición en donde puede recibir muchas "facturas" oxidativas. Como consecuencia se han identificado una gran variedad de trastornos neurológicos en los pueden estar involucrados los radicales libres. Si bien estas enfermedades no son exclusivamente una función del daño producido por los radicales libres (no es una cuestión tan simple) efectivamente los radicales libres se encuentran involucrados en la génesis de enfermedades neurodegenerativas tales como: el mal de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la corea de de Huntington, etc. Ahora bien, el interrogante es Àpuede cualquier antioxidante ya sea la melatonina u otros, ser beneficioso para demorar o detener el desarrollo de algunas de estas enfermedades? En la actualidad existe mucho interés en el uso de antioxidantes para estas enfermedades. Ultimamente se ha probado un nuevo tratamiento contra la esclerosis múltiple usando antioxidantes. Hablemos un poco sobre la enfermedad de Alzheimer. Obviamente esta enfermedad es un problema de gran importancia en todo el mundo y cada vez se tornará más grave en términos de la cantidad de personas que la padezcan. La razón de esto es obvia: actualmente, en Argentina, Europa y en los Estados Unidos 1 de cada 30 personas tiene más de 65 años. Dentro de 25 años 1 de 4 © 2001. Elisium S.A. Todos los derechos reservados

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cada 6 argentinos, norteamericanos y europeos tendrán más de 65 años de edad. Así, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson, la esclerosis múltiple serán absolutamente comunes. Debemos encontrar un modo de demorar estas enfermedades o estaremos ante una catástrofe médica y financiera. No seremos capaces de tratar a toda la gente que sufrirá estas enfermedades. En la enfermedad de Alzheimer se encontraron fuertes indicios de daño oxidativo por el depósito de beta-amiloide cerebral. La gente que padece la enfermedad de Alzheimer tiene las neuronas destruidas porque se originan especies de hidrógenos reactivos a partir de la acción del beta-amiloide. Esta pérdida de neuronas se produce durante la vejez y puede tener consecuencias graves en lo que respecta a las funciones motoras, las capacidades mentales y la memoria. En modelos experimentales y animales una de las cosas que pueden reducir las enfermedades neurodegenerativas es la reducción de la ingesta alimenticia en un 40%. Es posible que esto ocurra debido a que la reducción de los alimentos reduce la generación de los radicales libres. Pero este procedimiento no es de uso práctico en los seres humanos: no hay muchos humanos que accedan voluntariamente a reducir su ingesta alimentaria en un 40 %, lo que implica una reducción muy severa en la alimentación. Cualquier tratamiento antioxidante es considerado hoy como un tratamiento potencial para la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, el mantenimiento de un alto nivel intelectual parece demorar la enfermedad. El ejercicio físico, debido a razones hasta ahora desconocidas, parece también ser beneficioso, así como también el reemplazo de estrógenos. Los estrógenos parecen ser también buenos antioxidantes y su efecto beneficioso puede relacionarse capacidad para neutralizar radicales. En relación con la melatonina, investigaciones "in vitro" en cultivos de neuronas tratadas con beta-amiloide han demostrado que luego de 24 horas de cultivo el 28 % de las neuronas estarán muertas. Mata a las neuronas a gran velocidad. El beta-amiloide se deposita en su cerebro y genera radicales libres que matan a las neuronas. Si se agrega melatonina a esta mezcla, las células no se verán afectadas dentro de las 24 horas. Están muy bien preservadas una vez que se agrega la melatonina. También en este estudio usamos como control adriamicina, que es un quimioterápico muy usado y extremadamente tóxico especialmente para el corazón porque causa cardiomiopatias. Esto se produce porque genera radicales libres. La toxicidad de la adriamicina para el corazón se atenúa cuando se la asocia con la melatonina, porque ésta penetra en el corazón del mismo modo que lo hace en el cerebro. Hemos realizado muchos estudios sobre cultivos de neuronas junto con otros colegas. Observamos la capacidad de supervivencia de estas células tratadas con beta amiloide usando la exclusión de azul tripano para ver cuántas células estaban vivas. La exposición al beta amioide por poco tiempo produce la muerte neuronal. 5 © 2001. Elisium S.A. Todos los derechos reservados

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Pero si la melatonina se encuentra presente en el cultivo, preserva y evita la muerte de estas células. Observando el daño progresivo del oxidante en neuronas , se midió malonildialdehido como indicador del daño por oxidación. Al aumentar la dosis del beta-amiloide aumenta este indicador, con daño de los lípidos de las membranas celulares. Si se tienen concentraciones aún más pequeñas de melatonina, se puede evitar el daño en las membranas de los lípidos. Hemos usado como control al "scrambled peptide" del beta amiloide, en comparación con el beta-amiloide y puede verse que el nivel de daño causado es relativamente bajo. La actividad del beta-amiloide es prevenida por la melatonina ÀCómo logra la melatonina esto? Pareciera ser de la siguiente manera: si esta es una neurona hipocámpica, el beta amiloide tiende a depositarse en su vecindad. Existe una cantidad de beta amiloide en todos los cerebros, pero especialmente en el de los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer. El daño primario producido por el beta amiloide es a través de la generación de radicales libres. Por ejemplo, la oxidación de ácidos poliinsaturados grasos produce una cantidad de radicales oxhidrilo libres que cambian la dinámica de la membrana permitiendo el influjo de calcio. Y éste a su vez genera intracelularmente radicales oxhidrilo que dañan irreversiblemente a la neurona. Si los radicales libres son neutralizados por la melatonina en este punto se evita el daño inicial. Además, un grupo de investigación en Alabama ha descrito la prevención por melatonina de la formación de las fibras de beta amiloide. Es decir, la melatonina tiene una cantidad de medios para proteger a las neuronas de los daños de oxidación debido a la toxicidad del beta amiloide, una característica clave en el cerebro de todos los pacientes que padecen de la enfermedad de Alhzeimer. Otro caso de protección neurológica, realizado en estudio "in vivo" en animales, demostró que el aminoácido neurotransmisor glutamato en exceso produce neurotoxicidad a través de la acción sobre receptores específicos. Durante el transcurso de la vida esto destruye a las neuronas a través del incremento en el influjo de calcio y la generación de radicales oxhidrilos. Es decir, aquí se tiene un neurotransmisor, que normalmente se encuentra en el cerebro, y que en su liberación durante el transcurso de la vida eventualmente va a matar a las neuronas. Esto es lo que hacen los radicalegs oxhidrilos: nosotros vivimos debido al oxigeno y morimos también por su causa. Los radicales oxhidrilos nos invaden, nos dañan lentamente, un poco cada día y esto es lo que se define como envejecimiento. Estas son células primarias del hipocampo. Estas células, en el cerebro humano, así como también en el animal, son muy importantes en lo que respecta a la consolidación de la memoria. El glutamato es fundamental para el fenómeno de potenciación de largo plazo, que es necesario para consolidar los recuerdos. Existen muchos casos de demencia asociado con la pérdida de estas neuronas. 6 © 2001. Elisium S.A. Todos los derechos reservados

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En otras palabras, si Ud. tiene esta alteración puede ser interrogado y puede no recordar nada de lo que hizo hace unos minutos, pero puede recordar cosas de su niñez. Estas células hipocámpicas son parte de este proceso de memoria . Estas células contienen una gran cantidad de receptores de glutamato y existe una gran cantidad de éstos en el hipocampo. Si inyectamos a las ratas un agonista glutamérgico (ácido kaínico) veremos como mueren las células porque se generan radicales libres en ellas. La administración de melatonina previene esta acción. Estos animales también reciben ácido kaínico y simultáneamente melatonina y puede verse que la imagen es de normalidad. En otras palabras, la inyección de melatonina protege a las neuronas y también preserva la capacidad de aprendizaje de los animales. Si observamos una célula normal amplificada y en otro caso, el de una célula en apoptosis por acción del agonista glutamérgico. Si comparamos una neurona de un animal tratado con esta toxina y también con melatonina, ésta parece totalmente normal. Existe una gran variedad de agentes farmacológicos que desafortunadamente provocan daños en los tejidos al aumentar la generación de los radicales libres. Ya mencioné alguno de ellos como la adriamicina. El exceso de ejercicio, la isquemia por reperfusión, la hiperoxia, la radiación o los traumatismos producen generación de radicales libres con daño en el tejido y aumentan la generación de radicales libres. En cada uno de estos casos, sin excepción, la melatonina protege. Un fármaco denominado MPTP destruye neuronas dopaminérgicas al generar radicales libres en estas neuronas y es un modelo experimental de mal de Parkinson. Estos animales desarrollan la enfermedad a menos que se administre conjuntamente melatonina. Los procesos neurodegenerativos son probablemente inevitables y todos exhibimos algún cambio neurodegenerativo con la edad. Los tratamientos actuales de la enfermedad de Parkinson incluyen el reemplazo de dopamina mediante LDopa. Sin embargo, lo que debiéramos hacer es brindar una protección de la neurodegeneración. La melatonina y otros antioxidantes parecen tener algunas de estas capacidades. Lo que hace la melatonina es reducir el "precio alto" de producir radicales libres. Uno paga un precio, un precio fisiológico, morfológico y funcional, pero muy alto por el uso de oxigeno. Especialmente el cerebro paga un precio muy alto. Cuando somos jóvenes producimos una gran cantidad de melatonina y a medida que envejecemos la cantidad que producimos es cada vez menor. La pregunta es: Àes la pérdida de melatonina con el envejecimiento un factor en el comienzo y/o agravamiento de la enfermedad de Alzheimer? Ya sabemos que en los estudios llevados a cabo con animales, al suprimir la fuente de melatonina circulante 7 © 2001. Elisium S.A. Todos los derechos reservados

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mediante una pinealectomía la cantidad de daño oxidativo es mayor que en los animales con una glándula pineal y melatonina normal. En otras palabras, sabemos que en los animales, los niveles fisiológicos de melatonina son de importancia y los ayuda a resistir los daños de oxigenación y las consecuencias neurologicas. Esta es la razón por la que hay tantos interesados en la melatonina y otros antioxidantes para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. También existe una cantidad de drogas que interfieren con la producción de melatonina (por ejemplo, los bloqueantes beta-adrenérgicos o los antiinflamatorios no esteroideos). Podemos estar tomando drogas que disminuyen nuestra producción endógena de melatonina, agravando y aumentando la probabilidad de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa más grave a temprana edad. Además otro factor es la luz: encender la la luz en la noche, Yo les dije que el nivel de melatonina es alto de noche y bajo de día. Si encendemos la luz durante la noche y esta es lo suficientemente brillante, el nivel de melatonina cae. Si Uds. viajan a Europa, los husos horarios cambian y el ritmo de la melatonina es confuso. El 15% de la mano de obra en la Argentina trabaja de noche a la luz, ellos están reduciendo su capacidad de producción endogena de melatonina por un periodo de tiempo. No conocemos todavía la importancia de la melatonina para las enfermedades neurodegenerativas, pero basándonos en los estudios con animales puede ser un factor importante. En relación con la toxicidad de la melatonina es importante destacar que es sorprendentemente baja. No puede definirse la dosis letal 50. Es decir, la dosis que mata al 50% de los animales dentro de un período determinado de tiempo, pues ningún animal ha muerto por administración de melatonina aun con dosis tan altas como 2000 mg por kg de peso corporal. La melatonina parece ser una droga no tóxica. No se han registrado cambios hematológicos o metabólicos en humanos que han ingerido 1g por varios meses. En general los humanos toman de 1 a 3 mg por día. Tampoco se detectó alteración patológica en humanos a los que se les suministró 75 a 300 mg por día durante 2 años. Sin embargo existe la posibilidad de acciones idiosincráticas de la melatonina, ya que cada droga tiene acciones de idiosincracia, aún no identificadas para la melatonina. Como verán existe una serie de antioxidantes disponibles en el mercado: beta caroteno, glutation, la vitamina C, la vitamina E y ahora la melatonina. Todos tienen propiedades únicas. La vitamina E es un conocido antioxidante lípido. Es exclusivamente soluble en lípidos y protege las membranas celulares pero no entra a la célula y no hará nada para proteger directamente al ADN nuclear. La Vitamina C se encuentra en el interior celular. No trabaja en el mismo lugar en que lo hace la vitamina E. La melatonina parece estar en todos los lugares. 8 © 2001. Elisium S.A. Todos los derechos reservados

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Protege muy bien al ADN y es un buen antioxidante de lípidos de membrana. Además la vitamina E es un buen antioxidante lípido periférico, pero no entra en el cerebro. La melatonina penetra en el cerebro en forma rápida. La vitamina E tampoco atraviesa la placenta para proteger el feto. La melatonina se equilibra con el feto rápidamente. La melatonina va a donde quiere ir. Parece que no tiene barreras. Hay diferentes magnitudes de ritmos de la melatonina que se determinan genéticamente. Cuando se tiene esta edad (25 años) se puede tener un ritmo de amplitud robusta, intermedia o baja de melatonina. Si suponemos que la reducción de esta amplitud por la edad es al mismo ritmo, habrá personas de 45-50 años de edad que no tienen ritmo de melatonina (porque empezaron desde valores muy bajos) y otras de 80 años que todavía tienen ritmo de melatonina. ÀEs eso importante en términos de enfermedades relacionadas con los radicales libres? No sabemos. Pensamos que esta pérdida de melatonina sí es importante, pero no tenemos pruebas todavía. En los estudios efectuados con animales sin glándula pineal, ellos sufren mucho daño de oxidación. Si la melatonina tiene el mismo efecto sobre los animales que en los seres humanos, podemos suponer que un ritmo de melatonina robusto protege de enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, no existe estudio clínico que pruebe esto, sólo tenemos un estudio realizado en animales que lo está sugiriendo. Como consecuencia de la declinación de producción de melatonina relacionada con el envejecimiento, existe insuficiencia del sueño, y les dije anteriormente que la melatonina es ampliamente usada como agente inductor del sueño y en la regulación del ritmo circadiano. A medida que envejecemos, no dormimos de noche y estamos somnolientos de día, el ritmo circadiano se altera, esto a veces se debe al jet-lag, reducción de la protección de antioxidantes reducidos y otros cambios. Esta es la conclusión. ÀQué tan buena es la melatonina como antioxidante? Experimentalmente con animales parece ser muy buena. ÀCuán importante es para la salud humana y las enfermedades relacionadas con los radicales libres en la vejez, de las cuales hay muchas?. El público estadounidense está tomando este asunto en sus propias manos. La melatonina se encuentra ampliamente disponible en USA e Internet le brindó acceso a la gente del resultado de las investigaciones sobre melatonina y muchos están tomando el medicamento por su cuenta. Yo creo que en relativamente muy poco tiempo sabremos que tan buena es la melatonina. Mientras tanto la información obtenida de los experimentos con animales es muy sugestiva.

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