Memòria justificativa de recerca de les beques predoctorals per a la formació de personal investigador (FI) La memòria justificativa consta de les dues parts que venen a continuació: 1.- Dades bàsiques i resums 2.- Memòria del treball (informe científic) Tots els camps són obligatoris

1.- Dades bàsiques i resums Títol del projecte ha de sintetitzar la temàtica científica del vostre document. EFECTE DE LA NUTRICIÓ PRECOÇ EN EL DESENVOLUPAMENT DE SIBILÀNCIES.

Dades de l'investigador (benficiari de l’ajut) Nom Esmeralda Correu electrònic [email protected]

Cognoms Perera Martínez

Dades del director del projecte Nom Ricardo Correu electrònic [email protected]

Cognoms Closa Monasterolo

Dades de la universitat / centre al que s’està vinculat Universitat Rovira i Virgili

Número d’expedient Paraules clau: cal que esmenteu cinc conceptes que defineixin el contingut de la vostra memòria. Asma, sibilncies, atòpia, lactància materna, lactància artificial.

Data de presentació de la justificació 27/06/2011

Resum en la llengua del projecte (màxim 300 paraules) OBJECTIU. Provar que, enfront de l’aparició de sibilàncies, l’alletament matern es comporta com a un factor protector i l’alletament artificial com a un factor inductor. MATERIAL I MÈTODES. Assaig clínic controlat, randomitzat, a doble cec amb grup control i seguiment de 8 anys, de la submostra espanyola, en el seu 5è any de seguiment, del treball multicèntric europeu EU CHILDHOOD OBESITY PROGRAMME (QLK1-2001-00389). La població es va dividir en 3 grups: nadons alimentats amb lactància artificial amb baix contingut proteic, nadons alimentats amb lactància artificial amb alt contingut proteic i un grup control de nadons alimentats amb llet materna. Per avaluar l’aparició de sibilàncies i la seva evolució en el temps es van realitzar entrevistes als pares a mesura que la població assolia els 6 anys de vida sobre qüestions referides als 3 i als 6 anys i s’havien de realitzar entrevistes als 8 anys de vida sobre qüestions referdies a aquesta mateixa edat. Per comprovar la repercussió en la funció pulmonar i valorar la base atòpica, es tenia previst realitzar, als 8 anys, espirometria, prik test amb aeroalergens, determinació de IgE sèrica total i quantificació dels eosinòfils en sang perifèrica. S’han valorat possibles factors de confusió com antecedents familiars de malalties de base al•lèrgica, nivell socioeconòmic familiar, factors, ambient epidemiològic i s’ha estudiat altra morbiditat associada com episodis de febre, vòmits, diarrea, dermatitis atòpica, refredat de vies respiratòries altes i prescripció mèdica d’antibiòtics. RESULTATS. Només un 20’8% van rebre alletament matern. No s’han trobat diferències estadísticament significatives entre la història d’episodis de sibilàncies i el tipus d’alletament rebut. Tampoc s’han trobat diferències estadísticament significatives entre l’alimentació rebuda i la història de dermatitis atòpica. La llet artificial es va associar, amb significació estadística, a una major prescripció d’antibiòtics i una major incidència de patir diarrees i, sense significació estadística, es va associar a un augment del risc de patir RVA. La lactància materna es va associar amb significació estadística a una menor prescripció d’antibiòtics. La presència de germans grans i un baix nivell d’educació de la mare van contribuir a augmentar la morbiditat durant el primer any de vida. El consum d’alcohol durant l’embaràs es va associar a més episodis de vòmits i el consum de tabac a més episodis de diarrea. CONCLUSIONS. L’alletament artificial no predisposa a patir més episodis de sibilàncies ni de dermatitis atòpica. La lactància materna exclusiva durant almenys 3 mesos disminueix el risc de diarrees en els primers 6 mesos de vida i retarda l’aparició d’infeccions aparentment bacterianes que requereixen tractament antibiòtic. L’alletament matern exclusiu durant un mínim de tres mesos no comporta una substancial disminució de la morbiditat durant els primers 12 mesos de vida.

Resum en anglès(màxim 300 paraules) Objective To prove that breastfeeding acts as a protective factor against the onset of wheezing and formula fed (FF) as inducer. Materials and methods The Spanish subsample, in its 5th year of follow-up work of the multicenter European EU Childhood Obesity Programme (QLK1-2001-00389). Clinical controlled trial, randomized, double-blind control group and follow up of 8 years. The sample was divided into 3 groups: • Infants fed artificially with high protein content, • Infants fed artificially with low protein content • A control group of infants fed with breast milk. To evaluate the occurrence of wheezing and its evolution, parents were interviewed regarding information related to 3, 6 and 8 years. To check the effect on pulmonary function and to assess the atopic basis, it was planned to perform at the age of 8: spirometry, prik test, total serum IgE and quantification of eosinophils in blood sample. Possible confounding factors were taken into account: • Family history of allergic disease (atopic eczema, rhinitis, asthma, food allergies • Family socioeconomic status • Environmental factors (exposure to dust mites, animal allergens, humidity, tobacco), • Environmental epidemiology (attending kindergarten, school age siblings) has been described as a morbidity associated with episodes of fever, vomiting, diarrhea, atopic dermatitis, cold and upper respiratory prescription of antibiotics.

Results Only 20.8% of the sample was breastfeeding. No statistically significant differences were found between history of episodes of wheezing and type of feeding. Neither significant differences between food received nor the history of atopic dermatitis were found. The FF was associated with a statistically significant greater use of antibiotics and also a higher incidence of diarrhea and an increased risk of upper airways infections, but without statistical significance. Breastfeeding was associated significantly with a lower antibiotic prescribing. The presence of older brothers and a low level of education of the mother contributed to increased morbidity during the first year of life. Alcohol consumption during pregnancy was associated with more episodes of vomiting, smoking and increased episodes of diarrhea. Conclusions The artificial feeding does not predispose to suffer more episodes of wheezing or atopic dermatitis. Exclusive breastfeeding for at least 3 months reduces the risk of diarrhea in the first 6 months of life and apparently delays the onset of bacterial infections that require antibiotic treatment. According to these preliminary results, exclusive breastfeeding for at least three months does not lead to a substantial reduction in morbidity during the first 12 months of life.

2.- Memòria del treball (informe científic sense limitació de paraules). Pot incloure altres fitxers de qualsevol mena, no més grans de 10 MB cadascun d’ells.

EFECTE DE LA NUTRICIÓ PRECOÇ EN EL DESENVOLUPAMENT DE SIBILÀNCIES. Esmeralda Perera Martínez ÍNDEX. 1. INTRODUCCIÓ. 2. OBJECTIUS. 2.1. Objectius principals. 2.2. Objectius secundaris. 3. HIPÒTESIS DE L’ESTUDI. 3.1. Hipòtesis primària. 3.2. Hipòtesis secundàries. 4. MATERIAL I MÈTODES. 4.1. Disseny. 4.2. Àmbit. 4.3. Subjectes a estudi. 4.4. Intervenció dietètica en l’estudi EU CHILDHOOD OBESITY PROGRAMME. 4.5. Avaluació de les sibilàncies. 4.6. Paràmetres bioquímics. 4.7. Proves de funció pulmonar. 4.8. Avaluació d’atòpia. 4.9. Dades utilitzades. 4.10. Descripció de les variables estudiades fins a la data d’avui. 4.11. Anàlisi estadística. 5. RESULTATS. 5.1. Descripció de la mostra. 5.2. Factor d’estudi i morbiditat. 5.2.1. Tipus d’alletament i morbiditat dels 0 fins als 12 mesos. 5.2.2. Tipus d’alletament i morbiditat dels 0 fins als 6 mesos. 5.2.3 Tipus d’alletament i morbiditat dels 6 fins als 12 mesos. 5.3. Variables de confusió i/o modificadores de l’efecte morbiditat. 5.4. Anàlisis multivariant. 5.4.1 Associació entre variables de morbiditat. 6. DISCUSSIÓ. 7. CONCLUSIONS. 8. BIBLIOGRAFIA. 9. ANNEXES.

1. INTRODUCCIÓ. L’asma és una malaltia inflamatòria crònica de les vies aèries, caracteritzada per crisis de tos, sibilàncies i dificultat respiratòria. Es tracta de la malaltia crònica més prevalent a la infància (5-20%). Avui en dia es sap que en la majoria dels casos d’asma persistent, els símptomes comencen durant l’etapa preescolar i a partir d’aquest moment continuen evolucionant significativament amb l’edat. També s’ha vist que a la majoria d’aquests casos els dèficits en la funció pulmonar ja estan presents en nens asmàtics de 9-10 anys d’edat i que persisteixen fins a l’edat adulta. Un programador metabòlic és un estímul que durant un període crític de la vida, normalment el període prenatal i postnatal, pot tenir efectes a llarg termini sobre l’organisme. Diferents estudis han demostrat que el tipus de nutrició es comporta com a un programador metabòlic, doncs te influencia a llarg termini en l’aparició d’obesitat, diabetis, dislipèmies, aterosclerosis i en el neurodesenvolupament (1,2,3,4,5,6). Diferents estudis realitzats en humans conclouen que la lactància materna te un paper protector en l’aparició d’asma i altres malalties de base atòpica i que la lactància artificial derivada de les proteïnes de la llet de vaca te un paper inductor d’aquesta patologia en els nens amb historia familiar d’atòpia (7,8,9). Es postula que el tipus de lactància es comporta com a un programador metabòlic per al desenvolupament d’asma i altres malalties de base al·lèrgica (èczema atòpic, rinitis, al·lèrgia a les proteïnes de la llet de vaca i altres al·lèrgies alimentàries). La lactància materna es comportaria com a un factor protector i la lactància artificial derivada de la llet de vaca com a un factor inductor d’aquesta patologia. En la literatura trobem recents estudis, revisions i metanàlisis que estimen una significant reducció del risc d’asma i d’altres malalties de base al·lèrgica, d’infeccions respiratòries(10,11,12,13,14) que són considerades unes de la causes de desenvolupament d’asma, així com d’alteracions gastrointestinals(15,16) en els infants que prenen lactància materna exclusiva almenys durant 3 ó 4 mesos. Anys enrere, la lactància materna havia estat l’única manera d’alimentar els infants en els primers mesos de vida. En ella hi havia un important component cultural transmès de mares a filles, tant per la seva funció nutricional com per la seva vessant afectiva. Ara bé, durant el segle passat, diversos factors de caire cultural, econòmic i social van contribuir a alterar la imatge que es tenia de l’alletament matern. L’avanç de la industrialització, la incorporació de la dona al món laboral, la promoció activa i la comercialització de fórmules artificials van disminuir la incidència i durada d’aquest acte natural. La lactància materna, en alguns casos, es considerava una pràctica primitiva i l’alimentació amb llets substitutives era un símbol d’alt estatus social. Des de llavors, especialment en la l’última dècada, diferents estudis han demostrat els nombrosos beneficis de la lactància materna (17,18), cada vegada és major l’esforç per promoure’n la freqüència i la durada(19), i s’ha iniciat així un camí per recuperar la cultura de l’alletament. Recolzant-se en l’evidència científica(20), l’Organització Mundial de la Salut recomana24 la lactància materna exclusiva fins els 6 mesos de vida donat el seu efecte protector en la morbiditat i mortalitat infantil en comparació amb la lactància artificial(21), i garanteix un correcte creixement i desenvolupament del lactant (22,23,24,25)

2. OBJECTIUS. 2.1. Objectius principals: -

Provar que la lactància materna es comporta com a un factor de protecció enfront de l’aparició de sibilàncies. Provar que la llet artificial derivada de les proteïnes de la llet de vaca es comporta com a un factor inductor de sibilàncies. Investigar si existeix alguna diferència, en quant a l’aparició de sibilàncies, segons l’aport de proteïnes durant el primer any de vida. Investigar si cap paràmetre bioquímic estudiat (eix IGF 1, glucosa, pèptid C en orina, aminoàcids de cadena ramificada, leptina ,així com, funció renal i hepàtica) es relaciona amb l’aparició de sibilàncies. Determinar si l’aparició de sibilàncies es relaciona amb alteracions de la funció pulmonar i la seva associació amb l’atòpia.

2.2. Objectius secundaris: -

Avaluar la influència del tipus de lactància en la incidència d’infeccions respiratòries, d’alteracions gastrointestinals, episodis febrils. Establir la influència de factors socio-familiars (tòxics durant l’embaràs, antecedents familiars d’al·lèrgia, nivell d’educació dels pares, nombre de persones que conviuen al mateix domicili, nombre de germans i sexe) sobre la incidència d’aquests processos.

3. HIPÒTESIS DE L’ESTUDI. 3.1. Hipòtesis primària: La lactància materna exclusiva almenys durant els tres primers mesos de vida disminueix el risc de desenvolupar asma i altres malalties de base al·lèrgica com la dermatitis atòpica, al·lèrgia a les proteïnes de la llet de vaca i altres al·lèrgies alimentàries. 3.2. Hipòtesis secundàries: -

-

La lactància materna exclusiva almenys durant els 3 primers mesos de vida comporta una menor morbiditat en el primer any: - Menor nombre d’infeccions i alteracions gastrointestinals. - Menor incidència d’infeccions respiratòries de vies altes i menor administració de tractament amb antibiòtic. El tenir germans i l’amuntegament familiar s’associen a un major nombre d’infeccions en els primers 12 mesos de vida. Els tòxics durant l’embaràs (tabac i alcohol) i el baix nivell d’educació dels pares comporten un augment en la morbiditat dels fills en el primer any de vida.

4. MATERIAL I MÈTODES. 4.1. Disseny: assaig clínic controlat, randomitzat, a doble cec amb grup control i seguiment de 8 anys. S’utilitza la submostra espanyola, en el seu 5è any de seguiment, del treball multicèntric europeu EU CHILDHOOD OBESITY PROGRAMME (QLK1-2001-00389), pertanyent al 5è programa Marco, que a la seva vegada està inclòs en el “The early nutrition programming Project” (FOOD-CT-2005-007036). Aquest és un gran projecte a nivell europeu i pertanyent al 6è programa Marco, que pretén estudiar les conseqüències a llarg termini de la nutrició precoç sobre la programació metabòlica. Reuneix un equip multidisciplinari de científics de 38 institucions en 16 països europeus. El projecte s’inicia el 2005 fins al 2010 i està coordinat pel professor Koletzo del The Children’s Hospital, University of Munich, Alemanya. A diferència d’altres projectes que han tractat aquest tema, el EARNEST és un estudi prospectiu de llarga durada. Fins ara disposem d’estudis en animals, estudis observacionals retrospectius en humans i poca quantitat de dades procedents d’estudis prospectius i assaigs clínics en humans. La programació nutricional precoç implica que les diferències en l’alimentació en els períodes crítics de la vida precoç, tan prenatal com postnatal, poden programar el desenvolupament, el metabolisme i la salut d’una persona en el seu futur. La programació nutricional precoç està implicada en el desenvolupament de malaltia cardiovascular, diabetis, obesitat , alteracions immunitàries, risc d’al·lèrgia, problemes ossis, alteracions en el desenvolupament cognoscitiu i neuromotor i del comportament. De manera que el potencial per a millorar la salut en les futures generacions és enorme. 4.2. Àmbit: nadons nascuts a l’Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona i Hospital Universitari Sant Joan de Reus. 4.3. Subjectes a estudi: 400 nens nascuts a Reus i Tarragona entre l’1 d’Octubre del 2002 i el 31 de Juliol del 2004, tots participants de l’estudi EU CHILDHOOD OBESITY PROGRAMME. En el moment de l’inici d’aquest projecte ens trobàvem en el 5è any de seguiment i la mostra constava d’un total de 288 individus com a conseqüència de les pèrdues. Criteris d’inclusió: - Edat gestacional superior a 37 setmanes. - Pes adequat per l’edat gestacional, por damunt del percentil 10 i per sota o igual al percentil 90 (Lubchenco LO, 1963). - Edat materna de 18 anys o més. - Absència de diabetis gestacional. - Embaràs únic. - Residència dins l’ària de l’estudi. - Domini matern dels idiomes locals. - Aabsència de malformacions majors que poguessin interferir amb la nutrició i/o el creixement. - Mare sense malalties metabòliques o hormonals. - Mares sense adicions a drogues durant l’embaràs. - Mares que no participessin en cap altre assaig clínic. - Signar el consentiment informat. Criteris d’exclusió: - Absència de dades antropomètriques del nen. - Absència de dades antropomètriques dels pares. - Qüestionari mal complimentat o complimentat de manera parcial. - Absència de dades socioeconòmiques familiars.

4.4. Intervenció dietètica en l’estudi EU CHILDHOOD OBESITY PROGRAMME. A 150 nounats se’ls administrà llet artificial amb alt contingut proteic (llet d’inici amb 2,9 g proteïnes/100 Kcal i llet de continuació amb 4,4 g proteïnes/100 kcal) i a 150 nounats se’ls administrà llet artificial amb baix contingut proteic (llet d’inici amb 1,77 g proteïnes/100 Kcal i llet de continuació amb 2,2 g proteïnes/100 kcal). Taula 1. Composició de les fórmules d’estudi, la llet materna i les fórmules comercials. Formulas used during the study in all countries

Study formulas (cow milk–based) Follow-on formulas Lower Higher Lower Higher protein protein protein protein 1:4 1:4 1:4 1:4 69.9 69.8 72.7 72.5 1.25 2.05 1.6 3.2 1.77 2.9 2.2 4.4 7.1 11.7 8.8 17.6 3.9 3.5 4.0 3.27

70 ± 6.7 1.2 ± 0.2 — — 3.6 ± 0.7

68 (65–74) 1.5 (1.2–1.9) 2.2 (1.8–2.6) 8.9 (7.2–10.6) 3.6 (3.1–4.0)

72 (64–80) 1.9 (1.6–2.7) 2.7 (2.2–4.0) 10.7 (8.9–15.9) 3.3 (2.6–4.4)

7.5

7.5

7.6

7.6

7.4 ± 0.2

7.5 (6.8–8.9)

8.5 (6.6–10.2)

100

100

100

100

27 84 0.8 0.5

25 78 0.9 0.5

40 117 1.3 0.6

47 120 1.4 0.7

55 1 0.7 0.05 0.26 9

55 1 0.7 0.05 0.26 9

64 1.5 0.8 0.12 0.3 17

64 1.5 0.8 0.12 0.3 17

Infant formulas

Whey:casein ratio Energy (g/100 mL) Proteins (g/100 mL) Proteins (g/100 kcal) Proteins (% of energy) Lipids (g/100 mL) Carbohydrates (g/100 mL) Lactose (%) Minerals Sodium (mg/100 mL) Calcium (mg/100 mL) Iron (mg/100 mL) Zinc (mg/100 mL) Vitamins A (μg/100 mL) D (μg/100 mL) E (μg/100 mL) B-6 (mg/100 mL) B-12 (μg/100 mL) Folic acid (μg/100 mL)

Human milk (n = 58)

Infant formulas (n = 45)

Follow-on formulas (n = 94)

El grup control són els 100 nadons alimentats amb lactància materna exclusiva. Els fills de les mares que van abandonar la lactància materna abans de les 8 setmanes també van ser inclosos al grup de lactància artificial. Es van considerar alimentats al pit només aquells que van rebre lactància materna exclusiva (que menys del 10% de la ingesta energètica diària provingués de llet artificial) fins l’edat de 3 mesos, essent exclosos de l’estudi tots aquells nens alimentats al pit més de 8 setmanes però menys de 3 mesos. Encara que en tots els grups es va registrar la ingesta alimentaria, després de l’afiliació a un dels grups d’estudi, no es va donar cap indicació als pares per tal que seguissin un règim d’alimentació determinat. No es van modificar els hàbits locals en relació a la introducció d’aliments sòlids en la dieta del nen, però s’intentà estandarditzar-ne el moment de la introducció. Es va recomanar als pares iniciar la introducció dels aliments sòlids als 6 mesos de vida, i es va desaconsellar la introducció de qualsevol altre aliment abans dels 4 mesos. Es va permetre una interrupció de 5 dies en l’alimentació al pit, en cas de produir-se alguna complicació com la mastitis. En presència d’alguna malaltia greu s’havia de contactar amb el centre d’estudi i el nen era exclòs en cas que la malaltia pogués produir alguna interferència en el creixement.

Les raons de l’abandó havien de ser registrades, i tant els que van abandonar com la resta de participants tenien disponible un número de telèfon on poder informar de qualsevol tipus de problema. 4.5. Avaluació de les sibilàncies. Es vol avaluar l’aparició de sibilàncies durant els primers 8 anys de vida, l’evolució en el temps, si s’acompanyen d’alteracions de la funció pulmonar i la seva associació amb atòpia. A mesura que la població assolia els 6 anys de vida es realitzaven entrevistes als pares per tal d’omplir un qüestionari amb preguntes referides als 3 anys de vida i als 6 anys. Es tenia previst realitzar entrevistes als 8 anys d’edat sobre qüestions referides a aquesta mateixa edat. El qüestionari inclou episodis de sibilàncies, número d’aquests episodis, durada, necessitat de tractament, tractament administrat i durada, necessitat d’ingrés hospitalari, característiques de l’ingrés i durada i si hi ha relació amb simptomatologia catarral. Els episodis de sibilàncies havien d’estar diagnosticats per un metge. S’han valorat possibles factors de confusió com antecedents familiars de malalties de base al·lèrgica (èczema atòpic, rinitis, asma, al·lèrgies alimentàries), nivell socioeconòmic familiar, factors ambientals (exposició a àcars, al·lèrgens animals, humitat, tabac), ambient epidemiològic (assistència a llar d’infants, germans en edat escolar). 4.6. Paràmetres bioquímics. Per tal de relacionar diferents paràmetres bioquímics amb l’aparició de sibilàncies s’han realitzat controls analítics en sang i orina als 6 mesos i als 8 anys, per a determinar l’eix IGF 1, glucosa, pèptid C en orina, aminoàcids de cadena ramificada, leptina ,així com, funció renal i hepàtica. 4.7. Proves de funció pulmonar. Es tenia previst realitzar proves de funció pulmonar mitjançant espirometria convencional als 8 anys, per a valorar la capacitat vital forçada (FVC, ml), el volum espiratori forçat en el primer segon (FEV1, ml) i el flux espiratori forçat entre el 25% i el 75% de la FVC (FEF25-75, ml per segon). Degut a la interrupció de l’estudi, aquestes proves no s’han dut a terme. 4.8. Avaluació d’atòpia. També als 8 anys, es volia valorar la base atòpica mitjançant un prik test amb aeroalergens, la determinació de IgE sèrica total i la quantificació dels eosinòfils en sang perifèrica. Aquestes intervencions tampoc s’han pogut realitzar donada la interrupció de l’estudi. 4.9. Dades utilitzades. S’han fet servir les dades obtingudes dels qüestionaris de sibilàncies i les dades demogràfiques, antecedents familiars, història mèdica i alimentació rebuda de l’estudi EU CHILDHOOD OBESITY PROGRAMME (QLK1-2001-00389).

4.10. Descripció de les variables estudiades fins a la data d’avui. Factor d’estudi: Els participants es van dividir en tres grups segons el tipus d’alletament: - Pacients alimentats amb llet artificial amb alt contingut proteic. - Pacients alimentats amb llet artificial amb baix contingut proteic. - Pacients alimentats amb alletament matern exclusiu durant 3 mesos o més. Variables dependents o de morbiditat: La morbiditat durant el primer any de vida es va calcular amb les següents variables: - Episodis de sibilàncies: necessàriament diagnosticats per un metge i que van requerir tractament broncodilatador inhalat o nebulitzat. Variable dicotòmica. - Presència de dermatitis atòpica: haver estat diagnosticat de dermatitis atòpica en el primer any de vida. Variable dicotòmica. - Episodis de febre: sumatori del tots els episodis de febre termometrada de més de 38’5ºC rectal durant el primer any de vida. - Episodis de vòmits: sumatori de tots els episodis de vòmits de repetició durant el primer any de vida, excloent els episodis de regurgitació. - Episodis de diarrea: sumatori de tots els episodis de deposicions líquides amb o sense productes patològics durant el primer any de vida. - Presència de refredat de vies respiratòries altes (RVA): prescripció mèdica en algun moment del primer any de vida d’un mucolític o antitussigen. Variable dicotòmica. - Haver rebut tractament antibiòtic: prescripció mèdica d’un antibiòtic en algun moment del primer any de vida. Variable dicotòmica. Potencials variables de confusió i/o modificadors de l’efecte: - Sexe dels participants en l’estudi. - Germans: tenir germans més grans. Variable dicotòmica (si/no). - Amuntegament familiar: conviure cinc o més persones al mateix domicili. Variable dicotòmica (si/no). - Mare fumadora durant l’embaràs: variable recodificada de la mare que ha fumat en algun moment de la gestació. Variable qualitativa (si/no). - Mare bevedora durant l’embaràs: variable recodificada de la mare que ha consumit begudes alcohòliques en algun moment de la gestació. Variable qualitativa (si/no). - Antecedents familiars d’al·lèrgia: antecedents en el pare o la mare de reacció al·lèrgica, èczema atòpic, rinitis, asma, al·lèrgies alimentàries o altres processos al·lèrgics, recollides com a variables dicotòmiques (si/no). Almenys tenir un progenitor amb antecedents personals positius. Variable dicotòmica (si/no). - Nivell d’educació dels pares segons la Classificació Internacional Estàndard d’Educació ISCED-97 (annex 1). Variable recodificada en primària (ISCED 0-1-2), secundària (ISCED 3-4) o estudis superiors (ISCED 5-6).

4.11. Anàlisi estadística: Es va analitzar la influència del factor d’estudi i de les potencials variables de confusió sobre cadascuna de les variables dependents així com l’associació de les diferents variables dependents entre elles. L’associació entre variables categòriques es va estudiar mitjançant l’anàlisi de les taules de contingència i el test de probabilitat exacta de Fisher. La magnitud de l’associació es va expressar en forma de Raó d’Avantatge (“Odds Ratio” [OR]), calculat mitjançant regressió logística no condicional, amb el seu interval de confiança del 95% de probabilitat (IC95%). L’assumpció de normalitat de les variables contínues es va rebutjar mitjançant el test de Shapiro-Wilk. L’associació entre una variable nominal dicotòmica i una de contínua o ordinal es va analitzar amb el test de la “U” de Mann-Whitney. L’associació entre variables ordinals o contínues es va estudiar mitjançant el coeficient de correlació d’Spearman. S’utilitza bàsicament estadística no paramètrica, excepte per al model multivariant amb variable dependent contínua on es va fa servir l’anàlisi de variança. L’anàlisi estadística es va realitzar amb el programa estadístic SPSS v.12. El nivell de significació estadística es va fixar al d’una p