METABOLISMO DE AMINOACIDOS Y SU RELACION CON OTRAS VIAS METABOLICAS.

DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS

∆G > 0 De la dieta o de los tejidos

ATP

Citosol ∆G > 0

∆G < 0

Nexo entre procesos dadores de energía y procesos biológicos consumidores de Energía ATP portador universal de energía que une las ruta catabólicas y anabólicas

ORIGEN

UTILIZACION Síntesis de nuevas proteínas

Degradación de proteínas intracelulares

Absorción en intestino Síntesis de aminoácidos

Síntesis de Compuestos no proteicos de importancia fisiológica

AMINOACIDOS

Degradación con la finalidad de Producción de Energía

N

NH3

C α−cetoácidos

Urea Orin a glucosa Cuerpos cetónicos

Constantemente las células sintetizan proteínas a partir de aa y las degradan a estos Las funciones de este proceso son: • almacenar nutrientes bajo la forma de proteínas y degradarlas en momentos de necesidad metabólica • eliminar proteínas anormales, cuya acumulación sería perjudicial para la célula • permitir la regulación del metabolismo mediante la eliminación de enzimas y proteínas reguladoras que resultan superfluas El control de la velocidad de degradación de una proteína es tan importante para la economía celular y del organismo como el control de su velocidad de síntesis

Enzimas

Semivida (h)

Ornitina descarboxilasa

0,2

Serina deshidratasa

4,0

PEP carboxilasa

5,0

Aldolasa

118

LDH

130

Citocromo C

150

Degradación de Proteínas • 1-Lisosomal • 2-Ubiquitina Ubiquitina--Proteosoma

1-Lisosomal: • • • • • • • • •

Proteasas ácidas llamadas Catepsinas Más de 50 enzimas hidrolíticas distintas. -pH óptimo aproximadamente 5 Vía no-selectiva Implicadas en la “digestión” del contenido transportado en vesículas endocíticas Vía selectiva. Ayuno. Degradación de determinadas proteínas (secuencia KFERQ, lys-phe-glu-arg-gln) Presentes en hígado, riñón, músculo. Músculo, debido a la inactividad, denervación, degradación de proteínas vía lisosoma

2-UbiquitinaUbiquitina-Proteosoma • Proteína pequeña de 8.5 kDa(76 aa). • Presente en todas las células eucarióticas. • Proteína altamente conservada (3 aa diferentes entre levaduras y mamíferos). • Generalmente sirve como señal para la degradación de proteínas. • Regular la función, la localización y las interacciones proteínas-proteínas

Ubicuitinación de proteínas E1: Enzima activadora de Ubq E2: Proteína transportadora de Ubq: unos 30 (Cys) E3: Ubq ligasa específica de proteína(s): Hay unos 100 complejos E3. en humanos (E amino Lys) Enlace isopeptidico entre la lisina 48 de la ubicuitina y el grupo carbonilo C terminal de la ubicuitina siguiente

Enlace isopeptidico

La Ubiquitina se recicla Las proteínas “marcadas” con Ubq y su degradación en el proteasoma 26 S ATP

Péptidos de 7-9 AA

Señales para la proteolisis. En todas las ocasiones, la célula debe reconocer a aquellas proteínas que por una causa u otra han de ser degradadas. Se han encontrado distintas señales proteolíticas: 1. La regla del extremo amino ('N-end rule). Aa estabilizantes: Ala, Gly, Me, Ser, Thr, Val semivida mayor de 10 hs procariotas Semivida mayor de 20 hs eucariotas AA desestabilizantes : Asp, Arg,Leu,Ly, Phe Semivida de 2 a 3 minutos 2. Secuencias PEST. (prolina, glutamato/aspartato, Serina y treonina) están en enzimas claves de control metabólico 3. Ciclinas (Cajas de destrucción o secuencia señal de 9 aa entre los residuos 13 y 66 de la secuencia proteica). 4. Motivos KFERQ: se encuentran en proteinas citosolicas para la proteólisis lisosomal

Proteínas de la ingesta ENZIMAS PROTEOLÍTICA S: hidrólisis de proteínas hasta sus aa.

Se confunden con los sintetizados en las células, son transportados por la sangre a los tejidos pueden ser usados o formar otros comp. o ser degradados.

Degradación abarca tres etapas: 1- Desaminación (grupo amino es convertido en amonio) 2-Icorporacion del amonio en urea 3-conversion de las cadenas carbonadas a intermediarios comunes

Los aa (de proteínas de la dieta o degradación de proteínas intracelulares) constituyen la última clase de biomoléculas cuya oxidación contribuye de manera significativa a la generación de energía metabólica

Fundamentalmente se usan CUANDO LAS SUSTANCIAS NITROGENADAS SON OFRECIDAS EN EXCESO

SE ALMACENAN LOS aa?

Los aa sufren degradación oxidativa en tres situaciones metabólicas diferentes: 1- Durante la síntesis y degradación normal de proteinas 2- Cuando en una dieta normal rica en proteinas los aa ingeridos exceden las necesidades corporales para la sintesis de proteinas, el excedente se cataboliza ya que los aa no pueden almacenarse 3- En la inanición o en la diabetes mellitus , en las que no hay glúcidos suficientes o son usados inadecuadamente, se recurre a las proteinas celulares como combustible

TRANSAMINACIÓN SE TRANSFIERE EL GRUPO AMINO AL CETO ÁCIDO (cetoglutarato y oxalacetato que actúan como segundos sustratos) FORMANDO GLUTAMATO y el correspondiente α-CETOÁCIDO

Aspartato + ceto glutarato

oxalacetato+ Glutamato

Hay transaminasas para todos los aa excepto para Lisina y treonina Con piruvato, oxalacetato o α cetoglutarato

El grupo prostético (coenzima) de todas las aminotransferasas es el FOSFATO DE PIRIDOXAL

Aspartato aminotransferasa

Son abundantes en hígado y corazón. En insuficiencia hepática o cardíaca: aumento concentración sanguínea. Son solubles (citoplasma) ASPARTATO+CETOGLUTARATO OXALACETATO + GLUTAMATOaunque pueden encontrarse particuladas (mitocondrias)

B- DESAMINACIÓN OXIDATIVA:

GLUTAMATO DESHIDROGENASA (matriz mitocondrial) ENZIMA ALOSTÉRICA, 6 SUBUNIDADES se inhibe por el NADH+ y el GTP y se activa por ADP y NAD+ la reacción es reversible (NAD/NADP reacción directa/inversa)

Desaminación hidrolítica Glutamina + agua Asparagina + agua

glutamato + amonio aspartato + amonio

CICLO DE LA UREA Comprende las siguientes etapas: • Ciclo de carbamil fosfato • Síntesis de citrulina • Síntesis de argininsuccinato • Ruptura de argininsuccinato • Hidrólisis de arginina

Los dos átomos de nitrógeno provienen del NH4+ y del Aspartato

Aspartato + amoniaco+ 3 ATP

urea + fumarato + 2ADP + 2 Pi + AMP+ 2 Ppi

El amoniaco además se incorpora a las biomóleculas a traves del sistema GLUTAMATO-GLUTAMINA El GLUTAMATO es la fuente de grupos aminos Su concentración debe estar regulada no solo en respuesta a las necesidades de nitrógeno por parte de la célula sino también para mantener el equilibrio osmótico entre el citosol y el medio externo

Glutamino sintetasa Glutamato + ATP Glutamil fosfato + NH4+ Glutamato + NH4 + + ATP

γ glutamil fosfato + ADP glutamina + Pi + H+ Glutamina + ADP + Pi + H+

La glutamino sintetasa es el punto de regulación principal en el metabolismo del nitrógeno

Regulación por adenilacion de la Tyr localizada cerca del sitio activo de la E

Regulacion allosterica por modificación covalente

Los niveles de glutamato en los animales se mantiene por procesos tales como la transaminacion de cetoacidos

En las plantas y bacterias hay una E glutamino sintetasa que cataliza la formacion de glutamato. Esta E no está en los animales

Cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+

2 glutamato + NADP+

Amonio (amoniotélicos) especies acuaticas Urea (ureotelicos) la mayoria de los animales Acido urico (uricotelicos) aves y reptiles

Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos cetogénicos

Glucogénicos

Reacciones principales 1. Transaminación 2. transferencia de grupos de un C utilizandoTetrahidrofolato O S adenosil metionina como cofactores 3. La transferencia del grupo amino Procedente del nitrógeno del grupo Amida de la glutamina (glutamina amidotransferasa

Biosíntesis de amino Ácidos

Histidina

Triptofano Fenilalanina tirosina

Lisina Metionina Treonina isoleucina

Leucina valina

Arginina viene del ciclo de la urea

El amoníaco se incorpora a las biomoléculas a través del glutamato y glutamina En organismos aeróbicos, el ciclo del ácido cítrico es una VIA ANFIBOLICA: Sirve para procesos anabólicos y catabólicos

ROL CENTRAL:

Son retirados como precursores del Anillo de porfirina del grupo hemo, transportador de oxígeno (mioglobina y hemoglobina) y transportadores de electrones (citocromos)

BIOSINTESIS DE AMINAS BIOLOGICAS • Muchas de las aminas biológicas formadas por descarboxilación son sustancias de importancia funcional • Para este proceso de síntesis el organismo utiliza piridoxalfosfato como coenzima

AMINAS DE IMPORTANCIA BIOLÓGICA • Histamina • Acido γ-aminobutirico (GABA) • Catecolaminas (Dopamina, Noradrenalina y Adrenalina) • Hormona Tiroidea • Melatonina • Serotonina • Creatina

Histamina • Se produce por descarboxilación de la histidina, catalizada por la histidina descarboxilasa y piridoxalfosfato como coenzima

• La histamina tiene gran importancia biológica ya que tiene acción vasodilatadora, disminuye la presión sanguínea, colabora en la constricción de los bronquiolos, estimula la producción de HCl y estimula la pepsina en estomago, se libera bruscamente en respuesta al ingreso de sustancias alérgenas en los tejidos. • Se degrada muy rápidamente

Acido γ-aminobutirico (GABA) • Se forma por descarboxilación del ácido glutámico, generalmente en el sistema nervioso central. • Utiliza piridoxalfosfato como coenzima.

• El GABA es un compuesto funcionalmente muy importante, ya que es el intermediario químico regulador de la actividad neuronal, actuando como inhibidor o depresor de la transmisión del impulso nervioso

CATECOLAMINAS: Dopamina, Noradrenalina y Adrenalina • Se producen en el sistema nervioso y en la medula adrenal. • Derivan de la TIROSINA • La Dopamina es un neurotransmisor importante

La acción de las catecolaminas es muy variada: • Son vasoconstrictores en algunos tejidos y vasodilatadores en otros, aumentan la frecuencia cardíaca, son relajantes del músculo bronquial, estimulan la glucógenolisis en músculo y la lipólisis en tejido adiposo. • Son rápidamente degradadas y eliminadas del organismo

Hormonas Tiroideas • Tiroxina y Triyodotironina, se sintetizan a partir de TIROSINA

• Existen enfermedades relacionadas al defecto en el metabolismo de estos a.a. (fenilcetonuria, albinismo)

Melatonina • La melatonina es una hormona derivada de la glándula pineal. • Bloquea la acción de la hormona melanocito estimulante y de adrenocorticotrofina. • Se forma a partir del triptófano por acetilación y luego metilación

Serotonina • Es un neurotransmisor y ejerce múltiples acciones regulatorias en el sistema nervioso (mecanismo del sueño, apetito, termorregulación, percepción de dolor, entre otras)

CREATINA • Es una sustancia presente en músculo esquelético, miocardio y cerebro, libre o unida a fosfato (creatinafosfato) • Arginina, glicina y metionina, están involucradas en su síntesis.

• La reacción se inicia en riñón y se completa en hígado, desde donde pasa a la circulación y es captada por músculo esquelético, miocardio y cerebro y reacciona con ATP para dar creatinafosfato. • La creatina fosfato constituye una reserva energética utilizada para mantener el nivel intracelular de ATP en el músculo durante periodos de actividad intensa.

Otras moléculas derivadas de los aa: bases nitrogenadas

Los nucleótidos y los ácidos nucleícos están formados por bases nitrogenadas

Purinas (N9)

Pirimidinas (N1)

Otras funciones de los nucleótidos :

Los nucleósidos de adenina forman parte de muchos cofactores enzimáticos