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Aproximación al tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo (IV) M. Ruiz Pons*, C. Santana Vega*, R. Trujillo Armas* y F. Sánchez-Valverde** Nutrición Infantil. Departamento de Pediatría *Hospital «Nuestra Señora de la Candelaria». Santa Cruz de Tenerife **Hospital «Virgen del Camino». Pamplona

Enfermedad de orina de jarabe de arce (MSUD, maple syrup urine disease)

ACTA PEDIATRICA ESPAÑOLA, Vol. 60, N.o 10, 2002

Nutrición infantil

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Es una enfermedad autosómica recesiva debida a la deficiencia en la actividad del complejo multienzimático deshidrogenasa (branched chain keto acid dehydrogenase, BCKAD) lo que provoca una acumulación de leucina, isoleucina y valina que tienen efectos neurotóxicos. La leucina, isoleucina y valina son aminoácidos de cadena ramificada (branched chain aminoacids, BCAA) y constituyen cerca del 40% de los aminoácidos esenciales en el ser humano. En contraste con otros aminoácidos, los BCAA no se metabolizan prácticamente en el intestino o el hígado, sino en los tejidos periféricos como el músculo esquelético, el corazón, el tejido adiposo y el riñón. Por ello, su concentración en plasma aumenta de manera considerable después de las comidas. Su principal vía metabólica es su incorporación a las proteínas corporales (cerca del 80%) y el 20% restante se degrada irreversiblemente por la vía catabólica (figura 1)1-2. La presentación clínica de la MSUD varía desde formas neonatales graves a variantes más leves, que se clasifican por parámetros indirectos como el inicio de los síntomas, la tolerancia a la leucina y la actividad residual en células de la enzima deficitaria (BCKAD). Hay 5 fenotipos clínicos y bioquímicos diferentes: clásica, intermedia, intermitente, forma sensible a tiamina y deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa (componente E3 del complejo multienzimático BCKAD)3-5. El objetivo del tratamiento en la fase aguda es la rápida normalización de los valores de BCAA, en especial, la leucina que es el más neurotóxico, y posteriormente un tratamiento dietético de mantenimiento que consiga un adecuado crecimiento y desarrollo

del paciente, al mismo tiempo que evite un aumento significativo del los valores de BCAA. Fase aguda El tratamiento debe ser inmediato debido al riesgo de daño neurológico irreversible e incluso de muerte. Existen dos alternativas para reducir lo más rápidamente posible las altas concentraciones de BCAA: – Técnicas extracorpóreas: debido al bajo aclaramiento renal de los BCAA, incluso cuando éstos alcanzan concentraciones muy elevada en plasma, es necesario utilizar técnicas extracorpóreas para su eliminación: diálisis peritoneal, hemodiálisis, hemofiltración y exanguinotransfusión. Las técnicas de hemodiálisis/hemofiltración consiguen unos descensos significativos, rápidos y mantenidos de los BCAA, pero requieren una infraestructura compleja y el acceso vascular es difícil en neonatos y lactantes, de manera que la elección de la técnica que se debe emplear dependerá de la experiencia y disponibilidades de cada hospital. – Inducción al anabolismo y síntesis proteica mediante un tratamiento nutricional agresivo con alimentación parenteral y/o nutrición enteral continuada. La nutrición parenteral debe realizarse con una mezcla de aminoácidos exenta de BCAA (a veces no disponible en el hospital) y un alto contenido energético con glucosa e insulina, si fuera necesario, así como lípidos. Otra alternativa eficaz es iniciar una nutrición enteral a débito continuado con una fórmula exenta de BCAA intentando conseguir un aporte proteico entre 2-3 g/kg/día (según la edad) y, por lo menos, los requerimientos energético normales también según la edad6. Esto a veces es difícil de alcanzar en los primeros días, por lo que es necesario empezar con una fórmula diluida y suplementada con polímeros de glucosa hasta una concentración final del 10% de hidratos de carbono, o

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Valina (1) Leucina

Ac. α-cetolsovalérico

Isoleucina (1)

Ac. α-cetosocaproico

(2)

(1) Ac. α-ceto-β-metilvalérico

(2)

Isobutiril-CoA (4)

(2) 2-Metil-butiril-CoA

Isovaleril-CoA (3)

Metilcrilil-CoA (4)

Tiglil-CoA

3-hidroxibutiril-CoA

3-Metilglutaconil-CoA

2-Metil-3hidroxibutiril-CoA

3-hidroxibutirato

3-Hidroximetilglutaril-CoA

2-Metilacetoacetil-CoA

Semialdehído metilmalónico

3-Metilcrotonil-Coa (5)

Acetoacetato

Acetil-CoA

Propionil-CoA (6) Metilmalonil-CoA (7)

Acetil-CoA

Succinil-CoA

Figura 1. Metabolismo de los aminoácidos ramificados (BCAA). El papel principal de estos aminoácidos es su incorporación a proteínas corporales. Su catabolismo se realiza de manera análoga en sus primeros pasos: se inicia con una transaminación reversible (1) de los tres BCAA en sus correspondientes a-cetoácidos de cadena ramificada (branched chain keto acids, BCKA). El segundo paso, única ruta bioquímica de los tres BCAA, es una decarboxilación oxidativa irreversible catalizada por el complejo multienzmático deshidrogenasa (2) (branched chaín keto acid dehydrogenasa, BCKAD). Tras una tercera etapa de deshidrogenación (3) y (4), las vías metabólicas de cada BCAA divergen. (3) Isovaleril Co-A deshidrogenasa; (5) 3- Metilcrotonil-CoA carboxilasa; (6) Propionil-CoA carboxilasa, que utiliza como cofactor la biotina; (7) Metilmalonil-CoA mutasa, utiliza como cofactor la vitamina B12. Las fuentes de propionil-CoA proceden del metabolimo de la valina e isoleucina, y en menor grado de la treonina y metionina. También son fuentes endógenas la b-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga impar (C15 –C17 ), la b-oxidación peroxisomal de la cadena lateral del colesterol, y la fermentación anaeróbia de las bacterias intestinales.

bien combinar la nutrición enteral con glucosa intravenosa junto con insulina (si fuera necesario), para conseguir un aporte energético alto y evitar el catabolismo. Si las concentraciones plasmáticas de valina e isoleucina descienden por debajo de 100 µmol/L es necesario iniciar un suplemento (100-200 mg/día) para mantener los valores plasmáticos entre 100-400 µmol/L. La leucina se comenzará a introducir cuando los valores desciendan por debajo de 800 µmol/L a ritmo de 50-100 mg/día, que se irán incrementando según los valores plasmáticos (mantenerlos entre 200-700 µmol/L)7-8. – Combinación de ambas técnicas (técnicas extracorpóreas junto a soporte nutricional) disminuye más rápidamente los valores plasmáticos de leucina en un plazo de 11-24 horas9.

Fase de mantenimiento El objetivo es mantener las concentraciones de BCAA un poco por encima del rango de referencia normal para conseguir una adecuada síntesis proteica y prevenir a su vez la deficiencia de proteínas (tabla 1). Las concentraciones de leucina deben ser mantenidas, a ser posible, cerca del valor más bajo recomendado. Como la leucina es el aminoácido más neurotóxico, y generalmente está mucho más elevado que la isoleucina y la valina, la dieta se basa en la ingestión de leucina. La cantidad que se debe administrar se ajustará a los valores plasmáticos de leucina. Los requerimientos de BCAA no se conocen con exactitud y disminuyen con la edad, además, existe una gran variación interindividual, por lo que los aportes deben se ajustados individualmente y basarse en

APROXIMACIÓN AL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Malonil-CoA

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Tabla 1

Recomendaciones para los niveles plasmáticos de BCAA en la MSUD

Tabla 2

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Verduras y frutas con menor contenido en leucina

Leucina Isoleucina Valina

Objetivo, µmol/L (mg/dL)

Rango de referencia normal

200-700 (2,6-9,2) 100-400 (1,3-5,2) 100-400 (1,1-4,4)

65-220 (0,8-2,8) 26-100 (0,3-1,3) 90-300 (1-3,3)

Verduras con