[1134-248X (2001) 8: 2; pp. 100-108] M EDICINA PALIATIVA Copyright © 2001 ARÁN E DICIONES, S.A.

M ED PAL (MADRID) Vol. 8: N.º 2; 100-108, 2001

Metástasis óseas: manifestaciones clínicas y complicaciones. Un tratamiento multidisciplinar

C. CENTENO, A. SANZ*, F. VARA, E. BRUERA** Centro Regional de Medicina Paliativa y Tratamiento del Dolor. Hospital Los Montalvos. Salamanca *Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Valladolid **Departamento de Control de Síntomas y Cuidados Paliativos, M. D. Anderson Cancer Center. Houston. Texas. Estados Unidos

RESUMEN La manifestación clínica más frecuente de las metástasis óseas es el dolor. El dolor óseo necesita en cada caso un planteamiento terapéutico individualizado y multidisciplinar en el que se consideren las opciones de tratamiento mediante analgésicos y coanalgésicos, tratamientos oncológicos paliativos específicos y bifosfonatos. La radioterapia tiene un papel importante en la estrategia de tratamiento del dolor óseo por cáncer. Cuando se trata de una afectación localizada, fracciones únicas de radioterapia pueden lograr un alivio completo. En casos de afectación múltiple se pueden emplear técnicas alternativas de irradiación externa o la administración de isótopos radiactivos como Sr89 . Las fracturas patológicas son complicaciones frecuentes de las metástasis óseas y deben ser tratadas mediante técnicas quirúrgicas ortopédicas y radioterapia cuando sea posible. Los síntomas neurológicos en pacientes con cáncer deben ser siempre valorados cuidadosamente, ya que la compresión medular es una urgencia médica y de su tratamiento inmediato y correcto se deriva un beneficio funcional muy importante en el paciente. Para abordar correctamente el tratamiento del dolor y las complicaciones más frecuentes de la afectación ósea se precisa una buena integración de conocimientos: control de síntomas, oncología, técnica radioterápica, cirugía ortopédica, quimioterapia, medicina interna, etc. El especialista en cuidados paliativos debe conocer a fondo las diferentes opciones terapéuticas y trazar el plan de tratamiento en estrecha colaboración siempre con otros especialistas.

Pain is the most frequent manifestation of bone metastases. Bone pain needs an individualized and cross-disciplinary treatment that takes into account different options including analgesics and coanalgesics, specific palliative oncological treatments and biphosphonates. Radiotherapy has an important role in the treatment of bone pain from cancer. In localized bone pain, single doses of radiation can achieve complete relief In multiple affectations, alternative techniques such as hemibody external irradiation or systemic administration of radioactive isotopes such as Sr8,9 can be used. Pathological fractures are frequent complications of bone metastases and must be treated with orthopedic surgery techniques and radiotherapy if possible. The neurological symptoms in patients with cancer must always be carefully evaluated, since the cord compression is a medical emergency and its correct and immediate treatment will result in a very important functional benefit for the patient and it is mandatory. In order to suitably tackle pain treatment and the most frequent bone affectations, a good integration of knowledge is necessary: symptom control, oncology, radiation techniques, olthopedic surgery, chemotherapy, internal medicine, etc. The palliative care specialist must have a thorough knowledge of the different therapeutic options and must always design a plan for treatment in close collaboration with other specialists.

Med Pal 2001; Vol. 8, pp.100-108 PALABRAS CLAVE: Dolor óseo. Metástasis óseas. Bifosfonatos. Radioterapia paliativa. Alivio de síntomas.

KEY WORDS: Bone pain. Bone metastases. Biphosphonates. Palliative radiotherapy. Symptom relief.

ABSTRACT

INTRODUCCIÓN Y PATOGENIA

L

os tumores que con mayor frecuencia desarrollan metástasis en hueso son los cánceres de mama (hasta el 80% de los carcinomas de mama diseminados), próstata (75%), tiroides (50%), pulmón (48%), y riñón Recibido: Abril 2001 Aceptado: Junio 2001 100

(35%). Las localizaciones preferentes de metástasis óseas son columna vertebral (70%), pelvis (40%), fémur (25%), y parrilla costal (1). En algunos casos se conoce cierta tendencia a metastatizar en determinadas regiones. Así, en el cáncer de próstata inicialmente las metástasis casi siempre se localizan en pelvis y columna lumbar. Las metástasis óseas se deben a la diseminación hematógena de células neoplásicas desde el tumor primario. No se conocen con detalle los factores que determinan la viabilidad

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de una célula metastásica y que favorecen la tendencia de algunos tumores a asentarse en determinados órganos o tejidos. En el caso de las metástasis óseas se cree que podrían depender de la expresión de los genes PTHrP y del receptor de la vitamina D (2). En el hueso las células metastásicas asientan primero en la médula ósea, antes de alcanzar la cortical. En toda la zona adyacente se produce una liberación de factores de activación de osteoclastos (prostaglandinas, parathormona, interleuquinas, etc.). También los macrófagos se activan a través de mecanismos inmunitarios, y a su vez estimulan a los osteoclastos. Los osteoclastos son responsables del aumento de la resorción ósea de la metástasis mediante la producción de enzimas proteolíticos (3). De manera reactiva, los osteoblastos aumentan la formación de hueso en un intento de reparar la lisis tumoral. Virtualmente en toda metástasis ósea se pueden encontrar estos dos componentes de actividad celular: resorción y neoformación ósea. Según predomine una u otra actividad, la lesión se manifestará clínicamente como metástasis osteolítica o como osteoesclerosis. Las primeras son típicas del mieloma y del carcinoma renal. Las metástasis blásticas u osteoescleróticas se ven con más frecuencia en carcinoma de mama y próstata. En ningún caso son exclusivas de un tipo de tumor y no es raro que se presenten de manera simultánea incluso en el mismo paciente. En general la imagen radiológica de las metástasis no representa el volumen óseo ocupado por el tumor sino una mezcla de lo que es la metástasis junto con la reacción ósea, lítica o blástica. Hay metástasis óseas que son asintomáticas y pueden ser un hallazgo casual en la radiografía o el escáner realizados por otros motivos. Las manifestaciones clínicas que pueden presentar son dolor local, fracturas patológicas y aplastamientos vertebrales, con sus complicaciones mecánicas (síndrome de inestabilidad vertebral) o neurológicas (síndrome de compresión medular). De la ocupación de la médula ósea puede seguirse anemia periférica. La hipercalcemia tumoral también puede presentarse como complicación metabólica de la diseminación ósea aunque no es exclusiva de esta situación. Los hallazgos de laboratorio son inespecíficos pero pueden ser útiles para seguir la evolución de la enfermedad metastásica. La fosfatasa alcalina sérica, que representa la actividad osteoblástica en respuesta a la agresión tumoral, se encuentra elevada en dos de cada tres pacientes en los que se conoce la presencia de metástasis óseas. Que los niveles de fosfatas alcalina se normalicen tras haberse encontrado elevados es un dato indirecto de remisión de la enfermedad; sin embargo, que los valores se incrementen suele indicar progresión. La elevación de LDH en sangre puede indicar afectación de la médula ósea. En la radiografía simple, las metástasis óseas se presentan habitualmente como lesiones múltiples, de pequeño tamaño (1-3 cm), delimitadas, con aumento y/o disminución de la densidad en relación con el hueso circundante y casi nunca con extensión extraósea. La gammagrafía ósea es más sensible que la radiografía convencional y puede detectar metástasis más de un año antes de que se manifieste como alteraciones en la radiografía. En el mieloma las metástasis puramente líticas pueden no asociarse a actividad blástica y, por tanto, pueden no apreciarse mediante gammagrafía. La TAC y la RMN son estudios con mayor sensibilidad que permiten confirmar metástasis óseas que no se aprecian en la radiografía convencional o que aparecen dudosas en el exa-

men con gammagrafía. Las metástasis óseas no suponen por sí mismas una amenaza vital, pero su presencia significa que existe diseminación tumoral a distancia. Cuando se presentan como una metástasis única, con un tratamiento local adecuado se puede alcanzar un largo intervalo libre de enfermedad. Hay pacientes que pueden sobrevivir varios años con afectación ósea, especialmente cuando el tumor primario es sensible a tratamiento sistémico. Éste es el caso de los cánceres de mama y de próstata. En el primero se describe una mediana de supervivencia de 36 meses en los casos de diseminación ósea exclusiva. Y en el cáncer de próstata con metástasis óseas la mediana de supervivencia supera los 24 meses. En estos pacientes es aconsejable conocer sus factores pronósticos (Tabla I) y plantear una estrategia terapéutica adaptada a un pronóstico de supervivencia prolongado. Aunque las metástasis óseas no supongan afectación de órganos vitales, sus manifestaciones clínicas (Tabla II), como el dolor óseo y las complicaciones que pueden presentar a lo largo del tiempo pueden ser especialmente relevantes en pacientes con larga supervivencia por los síntomas, la pérdida de autonomía y el deterioro en el bienestar global del enfermo (4). DOLOR ÓSEO MALIGNO Se estima que dos de cada tres pacientes con metástasis óseas tienen dolor. Este dolor es el ejemplo clásico de dolor nociceptivo somático aunque también puede presentarse clínicamente con componentes neuropáticos y viscerales. El periostio está ricamente inervado por terminaciones nerviosas libres. Tradicionalmente se ha pensado que los nociceptores del periostio se estimulan al distenderse. También el aumento de presión que se produce en la médula ósea por la presencia de tumor y edema inflamatorio se podría trasmitir

TABLA I FACTORES DE MAL PRONÓSTICO RESPECTO A SUPERVIVENCIA EN PACIENTES CON METÁSTASIS ÓSEAS

Tumor primario Cáncer de mama Mal estado general Alto grado histológico del tumor primitivo Receptores estrogénicos negativos Intervalo libre de enfermedad corto Metástasis óseas como diseminación secundaria (no inicial) Presencia simultánea de metástasis viscerales Cáncer de próstata Mal estado general Afectación esquelética apendicular Afectación visceral Mieloma múltiple Mal estado general Niveles elevados de β2 microglobulina Aumento de LDH

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TABLA II MANIFESTACIONES CLÍNICAS FRECUENTES EN PACIENTES CON METÁSTASIS ÓSEAS

Síntoma o síndrome Dolor Dolor óseo continuo Dolor óseo con componente incidental Dolor neuropático Dolor mixto con componente neuropático Disminución de movilidad Fracturas patológicas Aplastamientos vertebrales Compresión de raíces nerviosas Compresión de médula espinal Deterioro global de estado general Anemia por infiltración medular ósea Hipercalcemia de alguna manera al periostio. Otros autores piensan que los nociceptores del hueso son mecanorreceptores situados precisamente en la matriz ósea; de hecho, en esta matriz ósea y en la cortical se han aislado mediadores nociceptivos (5). Además de la liberación de mediadores químicos, del aumento de presión dentro del hueso y de la distensión del periostio, otros posibles mecanismos del dolor óseo maligno son las microfracturas, la contractura muscular reactiva y la infiltración y compresión de estructuras nerviosas (4). Resulta interesante el hecho de que aproximadamente uno de cada tres pacientes con metástasis óseas no tenga dolor. Además, entre los pacientes que experimentan dolor sólo una de cada cuatro localizaciones metastásicas duele. Esta gran variabilidad inter-personal e intra-personal sugiere que la simple presencia de masa tumoral no es suficiente explicación para la nocicepción. Es probable que algunas citoquinas, como el factor de necrosis tumoral, o las interleuquinas, sean capaces de modular la nocicepción. En procesos benignos como la osteoporosis la activación de los osteoclastos produce sensación dolorosa. Es posible que la estimulación de los osteoclastos tenga también un papel en la nocicepción del dolor óseo metastásico. El reconocimiento cada vez mayor de este rol respecto al dolor de los mediadores del huésped alberga también la esperanza de que en un futuro podamos utilizar antagonistas de estos mediadores para inducir analgesia por mecanismos distintos que los analgésicos opioides o los AINEs. El dolor óseo se refiere típicamente como un dolor sordo, profundo, persistente, intenso y localizado. Aumenta con los movimientos y al cargar peso o al presionar en la zona afecta. Suele disminuir por las noches, aunque no llega a ceder totalmente con el reposo. Con frecuencia el paciente lo refiere en una zona señalada con la mano y en la que se puede localizar en la exploración un área de hiperalgesia “a punta de dedo” sobre el plano óseo. Sin embargo, no hay relación entre la intensidad del síntoma y la apariencia radiológica de la lesión: hay pacientes con metástasis múltiples que sólo refieren una localización dolorosa y enfermos con dolor de esas características sin lesiones aparentes en la radiología convencional. El tratamiento del dolor óseo debe ir precedido de una 102

minuciosa valoración de sus características, intensidad y frecuencia, así como de su mecanismo más probable. No debe olvidarse una evaluación multidimensional del paciente que incluya aspectos de la vida del enfermo que puedan afectar al alivio del dolor (6). Junto con el objetivo del control del dolor, también la situación clínica del paciente y su expectativa de supervivencia deben guiar en la elección de los posibles tratamientos disponibles. El control del dolor óseo metastásico precisa combinar terapias multidisciplinares que incluyen, por una parte, el empleo de la medicación analgésica que sea precisa y, por otra, tanto tratamientos locales, como radioterapia externa, como sistémicos, como hormonoterapia, quimioterapia, radiofármacos o bifosfonatos (7). FÁRMACOS ANALGÉSICOS Y COANALGÉSICOS En el dolor óseo es necesario el empleo de fármacos analgésicos siguiendo la escalera de la OMS. Esta estrategia precede y acompaña cualquier otra maniobra analgésica. Típicamente el dolor óseo grave o intenso suele responder a los analgésicos opioides (8). Cuando se utilizan opioides siempre se debe establecer una pauta fija de un agonista y una dosis de rescate para las posibles exacerbaciones de dolor relacionadas con la actividad o el movimiento. La presencia de este dolor incidental es un factor de mal pronóstico para el control del dolor (9), no por falta de sensibilidad a los opioides, sino porque las dosis pautadas no logran controlar los incidentes dolorosos y un incremento indiscriminado en la dosificación se asocia a un aumento de efectos secundarios durante la mayor parte del día. Si por este motivo se produce un aumento en la somnolencia diurna del paciente se pueden utilizar psicoestimulantes como el metilfenidato con buenos resultados. Cuando las metástasis afectan estructuras neurológicas se presentan síndromes mixtos de control más difícil porque incluyen un componente de dolor neuropático (10). Existen estrategias adecuadas para dolor neuropático como el uso de corticoides y de antagonistas NMDA. Al utilizar opiodes no debe olvidarse la prevención de los efectos secundarios más frecuentes como el estreñimiento o las náuseas y vómitos. Se ha comprobado la eficacia de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en el dolor por cáncer leve o moderado. Para pacientes con cáncer los nuevos AINEs inhibidores de la cicloxigenasa-2 (COX-2), como el celocoxib o rofecoxib, ofrecen buenas perspectivas que habrá que confirmar. Hasta hace relativamente poco tiempo, se asumía que los AINEs tendrían un efecto analgésico aditivo al de los opioides porque sus mecanismos de acción se suponían diferentes: central para la morfina y periférico (a través de prostaglandinas) para los AINEs. Sin embargo, es posible que esto no sea cierto ya que ambas clases de analgésicos pueden tener efectos en todos los niveles (11,12). De hecho, un metaanálisis reciente de estudios de dolor oncológico no ha podido confirmar este efecto aditivo en el segundo escalón de la escalera de la OMS (13). Por otro lado, los estudios que hablaban de efecto aditivo para AINEs son en su mayoría estudios de dosis única y en dolor postquirúrgico. En todo caso, apenas hay estudios específicos de AINEs en dolor óseo. Así, aunque todavía sigue siendo una práctica común la de emplear AINEs en el dolor óseo tumoral, su uso no se recomienda de manera explícita en revisiones recientes (4,14). Es probable que aumentando la dosis de opioide se consiga una analgesia

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superior que añadiendo un AINE, con lo que se evita exponer al paciente a polifarmacia, a los efectos secundarios de los AINEs (15,16), o a un mayor riesgo de neurotoxicidad (17) por acúmulo de metabolitos opioides como ya se ha descrito (18, 19). Posiblemente los nuevos AINEs COX-2 provocarían menos interacciones importantes con los opiodes. Los corticoides se emplean como adyuvantes en el dolor óseo ya que disminuyen el edema inflamatorio, reducen la síntesis de prostaglandinas y podrían inhibir fibras nerviosas excitadoras4. Presentan la ventaja añadida de que producirán otros alivios sintomáticos en múltiples áreas como el apetito, la astenia o las náuseas o vómitos. Su efecto antiálgico es rápido y se aprecia en horas o en pocos días; se supone que cinco días pueden ser suficientes para observar el máximo efecto. El alivio del dolor suele ser transitorio y se limita a 3 ó 4 semanas (20). No hay datos ciertos sobre dosis, vías de administración o tipo de corticoide ideal. La principal desventaja del uso de corticoides es su importante toxicidad por uso prolongado, por lo tanto podría ser muy útil comenzar a altas dosis que normalmente son bien toleradas y disminuir a dosis mínimas tan pronto como sea posible. Una pauta correcta podría ser comenzar con 4 a 8 mg de dexametasona oral o subcutánea, 2 ó 3 veces al día o con 16 a 32 mg de metilprednisolona o 20-40 mg de prednisona con la misma pauta. Si se obtiene mejoría, la dosis debe reducirse hasta la dosis mínima eficaz para disminuir los posibles efectos secundarios pero si no se hubiera alcanzado beneficio al cabo de una semana los corticoides se podrían retirar sin mayores precauciones. No debe olvidarse que los corticoides tienen toxicidad gastrointestinal sinérgica con los AINEs y por ello no deberían combinarse nunca. Para casos de metástasis localizadas y accesibles, como una metástasis costal aislada, se pueden emplear tratamientos locales como infiltraciones (anestésico local y corticoide) o iontoforesis (corticoides o calcitonina) (21), si bien estas técnicas deben ser contrastadas en estudios abiertos para determinar más claramente su valor en el dolor óseo. Cuando se utilizan simultáneamente analgésicos con otras terapias, por ejemplo radioterapia o bifosfonatos, el

nivel de dolor debe valorarse periódicamente para realizar los ajustes oportunos en la dosis y evitar toxicidad por sobretratamiento. TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS SISTÉMICOS: QUIMIOTERAPIA Y HORMONOTERAPIA La quimioterapia es eficaz para paliar el dolor óseo en pacientes con metástasis óseas (22). Y en tumores con mayor tendencia a diseminarse en hueso y más sensibles a este tratamiento, como el cáncer de mama o el mieloma, forma parte esencial del tratamiento paliativo. En el caso del mieloma, son eficaces pautas sencillas de quimioterapia oral con melfalán. En el cáncer de mama metastásico no hay un régimen que se haya mostrado más eficaz para mejorar el dolor óseo. La respuesta requerirá normalmente varios ciclos mensuales por lo que debería emplearse siempre el menos tóxico. Es menos frecuente que haya respuesta a la quimioterapia paliativa en tumores de próstata, riñón, o no-microcítico de pulmón. Para el carcinoma de células pequeñas diseminado la quimioterapia sintomática puede ser la mejor opción en primera o incluso en segunda línea. Las maniobras hormonales pueden ser efectivas en tumores hormonodependientes especialmente cáncer de mama (Tabla III) o próstata (Tabla IV). En pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas debe aplicarse hormonoterapia en mujeres con receptores estrogénicos positivos (o desconocidos), si no hay datos de afectación visceral (hígado, linfangitis pulmonar) que impliquen compromiso vital. Más del 50% de éstas responderán con mejoría sintomática al tratamiento hormonal de primera línea y, de éstas, el 30% responderá de nuevo a una segunda línea de hormonas. La hormonoterapia es menos eficaz en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama, pero nunca debería dejar de considerarse su uso, especialmente después de haber administrado quimioterapia. En el caso del cáncer de próstata la duración media de la respuesta hormonal es de 18 meses. Nuevas líneas de hormo-

TABLA III TRATAMIENTO HORMONAL EN CÁNCER DE MAMA

Premenopáusica

Postmenopáusica

Línea

Indicación

Opciones terapéuticas

Indicación

Opciones terapéuticas

Primera línea

Antiestrógeno

Tamoxifeno (20 mg, vo, diario)

Antiestrógeno

Tamoxifeno (20 mg, vo, diario)

Segunda línea

Ablación ovárica

Ooferectomía Radioterapia Antagonistas LH-RH: Goserelina (3,6 mg, sc, cada 4 semanas) o Leuprolide (7,5 mg, mi, cada 4 semanas)

Inhibidores de la aromatasa periférica

Anastrozol (1mg vo, diario) Letrozol (2,5 mg, vo, diario) Formestano (250 mg, im, cada 2 semanas)

Tercera línea

Progestágeno

Acetato de megestrol (160 mg, vo, diario) Medroxiprogesterona (1.000 mg, vo, diario)

Progestágenos

Acetato de megestrol (160 mg, vo, diario) Medroxiprogesterona (1.000 mg, vo, diario)

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TABLA IV TRATAMIENTO HORMONAL EN CÁNCER DE PRÓSTATA

Línea

Indicación

Opciones terapéuticas

Primera línea

Bloqueo Orquiectomía androgénico Agonistas LH-RH completo (Goserelina 3,6 mg, sc, cada 4 semanas, o leuprolide 7,5 mg, im, cada 4 semanas) + Antiandrógenos (bicalutamida 50 mg, vo, diario, o flutamida 250 mg, vo, cada 8 horas)

Segunda línea Retirada de antiandrógeno Tercera línea

Estrógenos

noterapia posteriores no suelen ser eficaces. RADIOTERAPIA PALIATIVA La radioterapia externa con finalidad antiálgica es el tratamiento de elección para el dolor óseo localizado debido a metástasis (23,24). Es necesario descartar previamente otras patologías y, en cualquier caso, hay que tener en cuenta si el estado general del paciente permite las movilizaciones que exige el tratamiento (25). Las localizaciones asintomáticas sólo deben tratarse si existe riesgo de fractura. El volumen de tratamiento debe incluir ampliamente (margen de 2-3 cm) la imagen lítica que se encuentre en la radiografía. No existen unas directrices únicas en cuanto a la dosis y el fraccionamiento. Se han ensayado pautas tanto con varias fracciones (5 ó 10 sesiones; 3 y 5 Gy en cada sesión) como con una sola fracción (8-9 Gy), si bien los estudios prospectivos vienen confirmando que la seguridad y la eficacia de ambos tipos de tratamiento son similares (26,27), con alivio del dolor antes de dos o tres semanas en más del 70% de los casos (28). Como norma general, los pacientes con una esperanza de vida prolongada (un año o más) pueden ser candidatos a recibir tratamiento con fraccionamientos múltiples y volúmenes más amplios mientras que en enfermos una expectativa más reducida, pueden emplearse irradiaciones en dosis única sobre volúmenes menores. La mitad de los pacientes con supervivencias superiores a un año seguirán libres de dolor en la localización tratada. En conjunto, la duración media del efecto supera los tres meses (29). Si el dolor recurre se puede plantear una reirradiación sin superar la dosis máxima acumulada de 45 Gy que puede soportar la médula espinal. De esta manera se puede conseguir un nuevo alivio en la mayoría de los casos (30). En general la radioterapia externa antiálgica se tolera muy bien, con escasos efectos secundarios que dependen de la zona irradiada. Cuando en el campo de irradiación se incluye la región gástrica (puede ocurrir al irradiar la columna dorsal, por ejemplo) pueden presentarse náuseas o vómitos. Se puede administrar metoclopramida 10 mg cada 6 horas –u ondansetrón 8 mg cada 12 horas– los días del trata104

miento. Si la irradiación afecta la cavidad abdominal (puede ser al tratar metástasis lumbares o en la irradiación pélvica) pueden producirse diarrea o calambres molestos. Una dosis previa de 8 mg de dexametasona puede minimizar estos efectos secundarios de la irradiación de porciones importantes de intestino delgado. Al plantear un tratamiento con radioterapia debe estudiarse el modo de limitar a lo imprescindible los traslados y movilizaciones que provocan malestar en pacientes con cáncer avanzado y dolor óseo. En estos pacientes debería considerarse con más frecuencia la opción de dosis única o el ingreso hospitalario mientras dure la irradiación. La irradiación externa hemicorporal puede alcanzar también un buen control del dolor en pacientes con metástasis óseas múltiples (31). Es una técnica especial que puede no estar disponible en todos los centros con radioterapia. Se recomienda en estos casos administrar una fracción única de 6 Gy en el hemicuerpo superior o de 8 Gy en el inferior. A diferencia de la radioterapia localizada, aquí la mayoría de los pacientes experimentan alivio del dolor en las primeras 48 horas con independencia de la radiosensibilidad de su tumor. Se obtiene analgesia en el 70% de los pacientes (respuesta completa en más del 50%) que se puede mantener hasta el fallecimiento del paciente en la mayor parte de los casos. En la irradiación hemicorporal la toxicidad, sobre todo la digestiva y la hematológica, es más importante lo que exige unos criterios de selección más estrictos. La complicación más grave de la radioterapia hemicorporal superior es la neumonitis rádica (en ocasiones, letal) que aparece en el 1% de los pacientes tratados. La irradiación hemicorporal no se considera apropiada para enfermos con bajos recuentos celulares en sangre, condición deteriorada o expectativa de vida de muy pocos meses (15). RADIOFÁRMACOS En la paliación del dolor causado por metástasis osteoblásticas, sobre todo en cáncer de próstata, se han empleado isótopos radiactivos emisores de radiación β, como el estroncio (Sr89 ), que se acumulan selectivamente en este tipo de lesiones (32). En principio, cualquier diseminación metastásica con hipercaptación en la gammagrafía ósea puede beneficiarse de este tipo de isótopos porque los radiofármacos utilizados se fijan selectivamente en las zonas en las que el metabolismo óseo está aumentado. Se administran como una dosis única intravenosa y consiguen alivio del dolor en 40-90% de los casos (33). El efecto se inicia en las primeras 2 semanas y puede aumentar en los meses sucesivos. En un 5-10% de pacientes aparece un empeoramiento transitorio del dolor en las primeras 48 horas; este tipo de “reacción de llamarada” suele asociarse a una mejor respuesta analgésica ulterior. La complicación más importante es la mielosupresión, normalmente transitoria, especialmente la trombopenia grave (5%) que tiene su nadir al cabo de 8 semanas (34). Otros efectos secundarios importantes y no desdeñables son los derivados de su altísimo coste (alrededor de 450.000 ptas. por tratamiento). Se pueden administrar radioisótopos sólo en centros donde haya servicio de medicina nuclear. Se puede considerar el tratamiento con Sr89 en pacientes con dolor refractario, especialmente multifocal, secundario a lesiones osteoblásticas. Serían candidatos los enfermos con expectativa de vida

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mayor de tres meses, suficiente reserva medular, y sin planes de quimioterapia futura. Sin embargo, no es apropiado como tratamiento único en enfermos con dolor severo porque el efecto analgésico se manifiesta lentamente. El Sr 89 puede ser peor tolerado y presentar una eficacia menor en pacientes terminales. Los resultados de estudios publicados corresponden a grupos de pacientes con pronóstico menos comprometido. Están en estudio otros isótopos, como Samario153 o Renio 186, con menor toxicidad y mayor rapidez de acción.

Pamidronato

90-120 mg en 500-1.000 ml de suero salino infusión iv de 2 horas

BIFOSFONATOS

Clodronato

600-1.500 mg en 500 ml de suero salino infusión iv de 4 horas

Los bifosfonatos inhiben la resorción de hueso. Se han empleado con éxito en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral y la osteoporosis. En enfermos con metástasis óseas consiguen reducir a largo plazo la intensidad del dolor (35,36), y la incidencia de complicaciones esqueléticas cuando se combinan con tratamientos antitumorales, especialmente en cáncer de mama y mieloma. Por su capacidad de prevenir la osteolisis y sus complicaciones –fracturas y dolor– comienza a ser habitual su empleo como agentes preventivos y no sólo buscando una mejoría clínica concreta. In vitro los bifosfonatos tienen efecto antitumoral (37). Se está estudiando el papel de los bifosfonatos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama ya que se piensa que pudieran prevenir el desarrollo de metástasis óseas y aumentar el intervalo libre de enfermedad o incluso la supervivencia (38). Por todo lo anterior los pacientes pueden necesitar recibir estos agentes de un modo regular, por ejemplo cada tres o cuatro semanas hasta el fallecimiento. Los bifosfonatos más utilizados en la actualidad son pamidronato y clodronato. El efecto de ambos es similar en la hipercalcemia; sin embargo el pamidronato parece más eficaz en la prevención de complicaciones óseas y, probablemente, en efecto analgésico (39). El principal problema para administración oral de clodronato y pamidronato es su bajísima biodisponibilidad. La utilización en pacientes con cáncer de nuevos y más potentes bifosfonatos (alendronato, risedronato y zolendronato) está en estudio. Estos nuevos agentes serán probablemente eficaces también por vía oral. La utilización de los bifosfonatos en cuidados paliativos para tratar el dolor óseo a corto plazo, continúa bajo evaluación. Los estudios que se han centrado concretamente en la eficacia analgésica inmediata de estos fármacos son escasos. De acuerdo con el nivel actual de conocimientos, se recomienda el empleo de bifosfonatos para dolor óseo metastático, de cualquier tipo de tumor –no sólo mama o mieloma–, cuando el dolor es refractario a la medicación analgésica convencional, y cuando los tratamientos ortopédicos u oncológicos se retrasan o no son convenientes (40). La mitad de los pacientes tratados con bifosfonatos por dolor óseo metastásico experimenta mejoría sintomática. No es frecuente un alivio total del dolor. La respuesta analgésica aumenta a lo largo de dos semanas después de la administración del fármaco y, en el caso del pamidronato, se mantiene hasta 8 semanas. La duración del efecto analgésico del clodronato es menor. Puede repetirse el tratamiento cuando el dolor recurra tras haber respondido. Las pautas de bifosfonatos como tratamiento analgésico precisan de la infusión intravenosa del fármaco (Tabla V). Para enfermos que permanecen en el domicilio se han propuesto alternativas con clodronato en infusión subcutánea de

TABLA V REGÍMENES ANALGÉSICOS CON BIFOSFONATOS RECOMENDADOS POR EL COMITÉ CIENTÍFICO DE LA ASOCIACIÓN DE MEDICINA PALIATIVA DE GRAN BRETAÑA E IRLANDA PARA CUIDADOS PALIATIVOS (40)

dos horas (41,42). En general los bifosfonatos son bien tolerados con efectos secundarios leves e infrecuentes, como fiebre y mialgia. El clodronato administrado por vía oral puede tiene una absorción digestiva irregular y puede producir intolerancia gástrica. Los bifosfonatos no deberían utilizarse en casos de insuficiencia renal grave. Se recomienda la rehidratación previa en casos de deshidratación y la infusión en periodos más prolongados para los casos de deterioro renal moderado.

FRACTURAS PATOLÓGICAS Las fracturas patológicas se producen con trauma mínimo o inaparente debido a que aparecen sobre un hueso anormal. Estas fracturas se suelen presentar en huesos largos (cabeza y cuello femorales, resto de fémur, húmero) y aparecen en el 5-10% de los pacientes con metástasis óseas, generalmente debidas a tumores de mama, mieloma, pulmón y próstata. Clínicamente una fractura sobre una metástasis se puede manifestar como un aumento súbito de dolor y, ocasionalmente, una deformidad en el miembro afecto. Sin embargo no es infrecuente que pueda pasar desapercibida inicialmente. Es recomendable investigar todo dolor persistente en pacientes con metástasis óseas, sobre todo en la cadera, mediante un estudio radiográfico que permita descartar una fractura. Que un enfermo padezca una fractura patológica no lo define necesariamente como un paciente terminal; en muchos casos, incluso en tumores agresivos como el cáncer de pulmón, el pronóstico de supervivencia tras una fractura puede alcanzar los seis meses y puede superar los dos años en enfermos con cáncer de próstata o de mama. Menos del 5% de las fracturas patológicas consolidan espontáneamente tras una inmovilización prolongada. Es más frecuente que la actividad lítica impida que se alcance una reparación adecuada; por este motivo se recomienda la estabilización ortopédica porque calma antes el dolor, permite la movilización precoz y facilita el cuidado posterior del enfermo. Cerca del 90% de los enfermos experimentan un alivio importante del dolor con las técnicas ortopédicas (43). Se recomienda también tratamiento ortopédico de las lesiones osteolíticas con riesgo importante de fractura, principalmente si se localizan en huesos de carga, son grandes o afectan radiológicamente a la cortical. Se ha estimado que cuando la lesión afecta más de la mitad de la cortical el riesgo de fractura se acerca al 60% y si está afectada en más de las tres cuartas este riesgo alcanza el 80%. 105

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Para los huesos largos se recomienda fijación quirúrgica mediante clavo intramedular; se evitan las placas y tornillos por tratarse de hueso debilitado al nivel de la fractura. Cuando la lesión se localiza cerca de una articulación (cabeza y cuello femoral) lo más conveniente es la sustitución protésica (44). La fijación de fracturas de huesos largos en las extremidades superiores o inferiores se pueden realizar ordinariamente con escasa morbilidad. Por el contrario las intervenciones que afectan al acetábulo necesitan una reconstrucción articular completa, con mayor posibilidad de complicaciones. Por este motivo, en pacientes con afectación acetabular el pronóstico de supervivencia y la movilidad son criterios de selección para tratamientos ortopédicos. La radioterapia debe seguir siempre a la estabilización ortopédica (45). Se administra porque tiene función antiálgica y reduce el riesgo de nuevas fracturas. Puede iniciarse unas dos semanas después de la cirugía pues no interfiere con la cicatrización. No hay problema tampoco en irradiar las prótesis o fijaciones metálicas o plásticas colocadas y no es preciso que el campo de tratamiento abarque en su totalidad la fijación metálica, basta la zona afecta por la lesión. Tradicionalmente se ha considerado que la expectativa de supervivencia que requiere un procedimiento quirúrgico ortopédico es de aproximadamente tres meses. Sin embargo pacientes con expectativa de supervivencia mucho menor pueden tener dolor severo y grandes dificultades para movilizarse o ser movilizados por personal experto a menos que se realice una fijación adecuada. Por tanto, incluso pacientes con muy corta expectativa vital con dolor intenso por fractura patológica pueden beneficiarse de la estabilización quirúrgica de su fractura. Puede ser importante para los especialistas en Cuidados Paliativos una relación profesional estrecha con un traumatólogo experto dispuesto a realizar este procedimiento paliativo en enfermos muy postrados. En caso contrario, pacientes con muy mal estado general y un pronóstico funcional o vital muy limitado, o imposibilidad de cirugía por cualquier motivo, se podría intentar alivio con medidas no quirúrgicas: inmovilización del miembro, tracción, etc. APLASTAMIENTOS E INESTABILIDAD VERTEBRAL Los colapsos o aplastamientos vertebrales son también un hallazgo común en pacientes con metástasis óseas. En las vértebras dorsales el riesgo lo determina la afectación de la articulación costovertebral y el tamaño de la lesión. En la región lumbar el mayor riesgo viene dado por el tamaño de la lesión y la afectación de pedículos (46). Estas lesiones se presentan como dolor de espalda o pueden ser asintomáticas, de manera que el paciente refiere haber perdido altura o un aumento de su cifosis. Una complicación temible de los aplastamientos vertebrales es el síndrome de inestabilidad vertebral que es el equivalente, en el eje axial, a las fracturas inestables de huesos largos (47,48). Se caracteriza por un dolor severo ante cualquier movimiento del tronco. Las formas muy leves se pueden aliviar con un corsé ortopédico (en la región cervical, un collarín ortopédico). Son más frecuentes casos más graves en los que el dolor no cede con un tratamiento conservador y la única postura en que el paciente encuentra alivio es la de total inmovilidad en decúbito supino, ya que no tolera ni siquiera una movilización cuidadosa a decúbito lateral 106

MEDICINA PALIATIVA

realizada por personal entrenado. Es frecuente que en la radiografía sólo se aprecien destrucciones y colapsos vertebrales sin líneas de fractura. Al ser un problema de dolor mecánico el único alivio posible es la fijación quirúrgica de la vértebra lesionada. La radioterapia sólo alivia el dolor muy parcialmente ya que éste no se debe directamente a la presencia de metástasis (49). SÍNDROME DE COMPRESIÓN MEDULAR El síndrome de compresión medular es una urgencia oncológica que exige un diagnóstico y un tratamiento inmediato para evitar la presencia de secuelas insalvables (50). Se describe en el 5% de los pacientes con cáncer y es la segunda causa más frecuente de afectación neurológica en pacientes oncológicos, tras las metástasis cerebrales. El dolor local o radicular puede ser la única advertencia del inicio de una compresión previa a la aparición de un compromiso neurológico (51). En todo paciente de cáncer con alteraciones neurológicas en las extremidades o alteraciones en el control de esfínteres se debería descartar la presencia de un síndrome de compresión medular. El síntoma que aparece inicialmente en prácticamente todos los pacientes es el dolor axial o radicular. Habitualmente es progresivo, empeora con los movimientos y con las maniobras de Valsalva y mejora al sentarse. La sintomatología depende del nivel de afectación. En la mayoría de los casos la afectación es dorsal (60-70%) dado que es la zona más estrecha del canal medular; le sigue en frecuencia la afectación lumbar (20%) y, por último, la cervical. Posteriormente aparece pérdida de fuerza en las extremidades inferiores: presente en 3 de cada 4 pacientes. Según el nivel de compresión se tratará de paraparesia o tetraparesia. También pueden encontrarse alteraciones en el control de esfínteres y alteraciones sensitivas en forma de parestesias e hipoestesia bilateral. Por último, si progresa la compresión se establece una paraplejía y cede el dolor. Ante la sospecha clínica de síndrome de compresión medular se recomienda realizar una RMN urgente que determine el nivel exacto de compresión y la presencia de masas de partes blandas acompañantes. Exploraciones de menor rendimiento, como la gammagrafía ósea o la radiología simple, presentan casi un 50% de falsos positivos y exigen en cualquier caso la realización de TAC o RMN posterior. La mielografía puede ayudar a localizar el nivel de compromiso de la médula espinal si no se dispone de RMN. El tratamiento se debe instaurar de modo inmediato. Si el tratamiento se establece dentro de 24 horas al diagnóstico el pronóstico será más favorable. Cuando la paraplejía está instaurada sólo se consigue la recuperación funcional de la movilidad en el 10% de los casos. Sin embargo, si el tratamiento se inicia con dolor radicular o paraparesia esta recuperación funcional se alcanza hasta en el 80%. La primera medida terapéutica, antes incluso de confirmar el diagnóstico, es la administración de corticoides, con dexametasona a dosis de 10 mg cada 6-8 horas (53). No se ha confirmado que exista mejor respuesta cuando se utilizan dosis iniciales de 100 mg de dexametasona. La laminectomía descompresiva se indica en casos de inestabilidad vertebral, recidiva posterior a irradiación previa, compromiso cervical alto, en tumores infantiles y en aquellos en que no hay evidencia histológica previa de malignidad. En las demás situaciones la

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METÁSTASIS ÓSEAS: MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES. UN TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR

radioterapia externa por sí sola consigue los mismos resultados que si se combina con tratamiento quirúrgico. En cualquier caso, si se practica laminectomía se recomienda asociar radioterapia posterior. HIPERCALCEMIA TUMORAL Se describe hipercalcemia paraneoplásica hasta en el 1040% de los enfermos con cáncer avanzado (54). En más del 80% de los pacientes se debe a la producción por parte del tumor de péptidos con efectos similares a la hormona paratiroidea que actúan aumentando la actividad de los osteoclastos y facilitando la reabsorción tubular de calcio en el riñón. Sólo en pocos casos la hipercalcemia se debe a la destrucción masiva de hueso por la enfermedad metastásica. Es muy infrecuente que se produzca por un aumento desproporcionado de la absorción gástrica de calcio o por la producción ectópica de la propia parathormona. La sintomatología de la hipercalcemia es insidiosa y en muchos casos puede pasar desapercibida porque las manifestaciones se solapan con las que puede producir la progresión de la enfermedad o los fármacos que recibe el paciente. Se puede presentar de inicio como debilidad creciente. Más adelante aparecen síntomas neurológicos como confusión mental y somnolencia. También se asocia a estreñimiento, náuseas y vómitos. La poliuria osmótica se acompaña de polidipsia y, en ocasiones, signos de deshidratación. El diagnóstico se establece determinando la calcemia. Es preciso tener en cuenta que el nivel de albúmina o de proteínas totales en sangre es un factor corrector, y que muchas veces están bajos en los pacientes de cáncer avanzado. En general, se recomienda aumentar la calcemia en 1 mg/dl por cada g/dl en que la albúmina (o las proteínas totales) se encuentre por debajo de su nivel normal. El tratamiento de la hipercalcemia debe basarse en la presencia de sintomatología y no en los datos de laboratorio. La terapia pretende disminuir la calcemia mediante hidratación agresiva, aumento de la eliminación renal y freno de la actividad resortiva de los osteoclastos mediante bifosfonatos (55). Las pautas dependen de la gravedad de la situación. En un tercio de los casos la sintomatología es leve y será suficiente una hidratación con un volumen de suero fisiológico entre 2,5 y 5 litros en 24 horas al que se puede añadir un

diurético de asa como la furosemida para aumentar la eliminación renal de calcio y evitar la sobrecarga cardiaca. Cuando la sintomatología es más importante, tras la rehidratación, se asocian bifosfonatos (pamidronato o clodronato) por vía parenteral. El efecto del pamidronato es duradero: más de cuatro semanas, tras las cuales se puede repetir la dosis. Si fuera necesaria una reducción inmediata de la calcemia se podría utilizar, además, calcitonina. Cuando la hipercalcemia se presenta en un paciente con insuficiencia renal, la rehidratación y el empleo de diuréticos exige prudencia especial ante el riesgo de agravar el fracaso renal previo. CONCLUSIÓN La manifestación clínica más común de las metástasis óseas es el dolor. Cualquier paciente con dolor óseo necesita un planteamiento terapéutico individualizado y multidisciplinar en el que se consideren las dimensiones de su dolor y las opciones de tratamiento mediante analgésicos y coanalgésicos eficaces, tratamientos oncológicos paliativos específicos y bifosfonatos. También para abordar correctamente el tratamiento de las complicaciones más frecuentes de la afectación ósea se precisa una buena integración de conocimientos: control de síntomas, oncología, técnica radioterápica, cirugía ortopédica, quimioterapia, medicina interna, etc. El especialista en Cuidados Paliativos debe conocer a fondo las diferentes opciones terapéuticas y trazar el plan de tratamiento en estrecha colaboración siempre con otros especialistas.

CORRESPONDENCIA: Carlos Centeno Centro Regional de Medicina Paliativa y Tratamiento del Dolor Hospital Los Montalvos 37192 Los Montalvos. Salamanca e-mail: [email protected]

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