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Revista CENIC Ciencias Biol6gicas, Vol. 37, No.4, 2003.
Metodos nlorfometricos estructurales entre cerebros
para
detectar
diferencias
Ana Gloria Suarez y Mayrim Vega Departamento de Neurofisica Centro de Neurociencias de Cuba, Ave. 25, No.15202, Esq. 158, Cubanacan, Playa., Ciudad de La Habana, Cuba.
.
~
Recibido: I de noviembre de 2003
Aceptado: 8 de diciembre de 2003
Palabras clave: Morfometria basada en voxels, morfometria basada en deformaciones, morfometria basada en tensores Key Words: Voxel-based morphometry, Deformation based morphometry, Tensor based morphometry
RESUMEN. Importantes avances en la computaci6n y las matematicas han dado nuevas oportunidades para el estudio no-invasivo de la estructura, la funci6n y la relaci6n estructura-funci6n del cerebra. El analisis estructural de imagenes de resonancia magnetica puede ser lIevado a cabo, en la actualidad, de forma automatica. El procedimiento utiliza un metodo estandar de imagenes funcionales del cerebra, conocido como mapeo parametrico estadistico. Para ello existe un primer pre-pracesamiento, la etapa del realineamiento de las imagenes, posteriormente se normaliza a la forma de un cerebro estandar en un espacio tambien estandar. Entonces las imagenes pueden ser promediadas y comparadas usando la estadistica estandar dentro del modelo lineal general que es utilizado para particionar la varianza debido a factores experimentales, factores de ruido y error. Las inferencias son dibujadas a partir de la comparaci6n de imagenes, determinando el umbral estadistico a traves de metodos de validaci6n. Existen un numero de niveles por los cuales la investigaci6n anat6mica puede ser dirigida, la tecnica mas desarrollada es la lIamada morfometrfa basada en voxels, la cual optimiza la visualizaci6n de cambios focales. La morfometria basada en deformaciones muestra diferencias en la forma global entre cerebros sin dar informacion sobre . las'diferencias locales y la morfometria basada en tensores es un hibrido de estas dos tecnicas que identifica ambos cambios, en la posici6n y en la magnitud, local y globalmente, ABSTRACT. Major advances in computing and mathematics have led to new opportunities for the study of the structure, function and structure-function relationships non-invasively in the human brain. The analysis of structural MRI brain images can nowadays be carried out automatically. The procedure uses a standard method from functional brain imaging known as statistical parametric mapping (SPM). There is a first pre-processing stage of anatomical realignment and then normalization into a
standard brain shape in a standard space. Then images can be averaged and compared using standard statistics within the general linear model that is used to partition variance due to experimental factors, nuisance factors and error. Inferences are drawn from the comparison images using validated methods for determining statistical thresholds. There are a number of levels at which anatomical investigation can be conducted. The most developed technique is called. Voxel-based morphometry (VBM) which is optimized to show focal change. Deformation based morphometry (DBM) shows up differences in global shape between brains without giving information on local differences. Tensor based morphometry is a hybrid of these techniques that identifies both positional and magnitude changes locally and globally.
INTRODUCpON No existen dos cerebros iguales, incluso sin patologia, las estructuras cerebrales varian tanto en: forma, tamano, posici6n y orientaci6n relativa de una estructura con respecto a otra. Tales variaciones normales han complicado los objetivos de comparar datos funcionales y anat6micos de distintos suj~tos. Lo cual ha influido en el desarrollo te6rico de diversos metodos de comparaci6n entre los que se encuentra el de morfometrfa. La morfometria es un metodo cuantitativo que se basa en la realizaci6n y analisis de mediciones de fo rmas, y utiliza principalmente los conceptos de tamaflo y forma. Ademas es una herramienta eficaz para detectar diferencias en las medidas morfometricas entre - sujetos. Las medidas morfometricas utilizadas en este trabajo fueron obtenidas de regiones cerebrales, 0 sea, el volumen de sustancia gris, sustancia blanca y Ifquido cefalorraquideo de algunas estructuras cerebrales. Muchos estudios han demostrado ya diferencias estructurales en el cerebra entre distintas poblaciones, usando varias tecnicas morfometricas como son:
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la morfometria basada en voxels, fa morfometria basada en deformaciones y la morfometria basada en tensores. En este articulo resumiremos, y daremos algunas ventajas y desventajas de dichos metodos. Diversos estudios de la morfometria del cerebro han sido llevados a cabo por muchos investigadores en diferentes tipos de poblaciones, incluyendo pacientes con esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer y otros. Un exhaustivo estudio de las medidas morfometricas en estos pacientes conllevaria a un mayor conocimiento de la enfermedad y con ella una mejor predicci6n de la misma.
normalizaci6n espacial de las mismas; y usaremos las diferencias entre los vohlmenes como un cambio morfol6gico. Posteriormente se segmentan estas imagenes ya normalizadas, para tener entonces estas imagenes divididas en: imagenes de sustancia gris, sustancia blanca y liquido cefalorraquldeo. Por 10 cual describiremos a continuaci6n las transformaciones, que en los metodos de morfometrla, son necesarias hacerle a los datos. Las cuales estan implementadas en el software estadistico SPM (Statistical Parametric Mapping).
Normalizacion espacial OBJETIVOS Con el incremento de la resoluci6n en la exploraci6n anat6mica de las imagenes del cerebro humane y la sofisticaci6n de las tecnicas de procesamiento de imagenes, han surgido recientemente un gran numero estrategias y metodos para caracterizar las diferencias de forma y la configuraci6n neuroanat6mica de los distintos cerebros. Para ello, haremos en este articulo un breve resumen de algunas de las tecnicas mas recientes de reconocimiento de diferencias morfometricas de las estructuras de distintos cerebros. Visi6n General Para poder describir las diferencias morfol6gicas en el cerebro, con las tecnicas de morfometria, debemos examinar en primer lugar 1magenes de Resonancia Magnifica (MRI) basadas en volumen. De siempre, las imagenes de resonancia magnetica basadas en volumen han requerido de la segmentaci6n de regiones de interes identicas, para ella necesitaremos primeramente la
•
3 traslaciones (por
Los objetivos de la normalizaci6n son: - deformar las imagenes tales que las regiones funcionalmente hom610gas en diferentes sujetos sean 10 mas semejantes posibles; acomodar las imagenes por la correcci6n total de las diferencias, realizandose posteriormente el suavizamiento de estas imagenes normalizadas. La normalizaci6n espacial implica la transformaci6n de todos los datos (sujetos) al mismo espacio estereotactico, 0 sea, a un sistema de coordenadas estandar (por Ej. el espacio de Talairach & Tournoux). Esto es logrado haciendo corresponder (registrando) cada imagen con una misma imagen, el cerebro promedio 0 template I (Figura 1). En la implementaci6n del programa mas usado para este pre-procesamiento de imagenes, el SPM (Statistical Parametric Mapping), el primer paso en la normalizaci6n espacial de cada imagen implica la coincidencia de esta con el template para estimar los 12 parametros de las transformaciones atines, las cuales son:
tx Y ty )
Xl =lxo +OYo+t x
-------- ,
, ,, I I
Y1 =Ox o +lYo+t y •
3 rotaciones (alrededor del origen
! ' - ,- ',- .- ,- . ~_ I
XI = cos(8)x o + sin(8)yo + 0
•
3 zooms (por
Sx
Y Sy)
Xl =sxxo +OYo +0 Y1
= OXo + s yYo + 0
, ,
I
...J,
I-I-
Yl =-sin(8)x o +cos(8)yo +0
I
_I
.
I
~-,-,_._._,-,~
1'-----------1 I
:
!~'_._'_._._'--: :
I
I
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I
I
i
I
I
._._._,_._,_ . .
II
1I I
i
I I
•
3 shears
= 1xo + hyo + a
YI = ax o + 1yo + a
XI
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.- .
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I I
-
-
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I \
" \
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. .
\
-.. \
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Posterionnente se hace un ajuste global de la forma y el tamafio. Este algoritmo va minimizando: la suma de los cuadrados de las diferencias entre la imagen promedio y la imagen original, y a su vez el cuadrado de la distancia Imagen original
entre los parametros y sus valores esperados (regularizaci6n); maximizando simultaneamente el suavizamiento de las de formaciones.
Imagen espacialmente normalizada
Normalizaci6n espacial
Template
0
cerebro promedio
Fig. 1: Esquema de La normalizacion espacial. Se hace corresponder, a traves de transformaciones. La imagen originaL con eL cerebra promedio y se obtiene La imagen normalizada. Segmentacion
Las imagenes espacialmente normalizadas son a continuaci6n segmentadas en: sustancia gris, sustancia blanca, y Iiquido cefalorraqufdeo, usando una tecnica
• • •
modificada de analisis de cluster para la mezcla de modelos. En la segmentaci6n las intensidades son modeladas por una mezcla de K distribuciones Gaussianas parametrizadas por:
medias varianza mezcla de proporciones
pudiera ser tambien multi-espectral, y entonces tendrfamos nuevamente distribuciones Gaussianas pero en este caso multivariadas '. Para la segmentaci6n es necesario mapas de
GM
WM
probabilidades a priori (Figura 2a), pues en general este metoda hace corresponder cada volumen de sustancia gris, sustancia blanca y Iiquido cefalorraqufdeo con sus respectivos mapas de probabilidad (Figura 2b). Dichos mapas a priori son obtenidos del cerebro promedio.
CSF
Fig2a: Mapas de probabilidades a priori
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GM
WM
CSF
Fig2b: Segmentacion de una imagen normalizada.
Suavizamiento Ahora hablaremos acerca del suavizamiento de las imagenes de sustancia gris ya segmentadas, pues, por ahora, las imagenes correspondientes a dicha sustancia son con las que se trabaja mundialmente y ademas estas imagenes son las utilizadas por el metoda de morfometria basada en voxel que explicaremos mas adelante. Las imagenes de sustancia gris son ahora suavizadas por convolucion con un kernel Gaussiano isotropico (Figura 3). Esto facilita el subsiguiente analisis comparable voxel por voxel para una region de interes aproximada, pues
cada voxel en la imagen suavizada contiene la concentracion promedio de sustancia gris de las vecindades del voxel (donde la region vecina al voxel esta definida por la forma del kernel de suavizamiento). Por el teorema central del limite, suavizar tambien tiene el efecto de interpretar la distribucion de los datos como normales, de esta manera se incrementa la validacion del uso de las pruebas estadlsticas parametricas. EI tamaflo del kernel de suavizamiento siempre debe ser comparable al tamai'io de las diferencias regionales J esperadas entre los grupos de cerebros-. EI suavizamiento ayuda tambien a balancear la inexactitud natural de la normalizacion espaciaI.
Fig. 3: Suavizamiento por convolucion con un Kernel aussiano Isotropico
AmUisis estadistico EI anal isis estadlstico esta basado en el modelo lineal general (MLG), este se utiliza para identiflcar regiones de concentracion de sustancia gris que esten significativamente relacionadas a los efectos particulares de un estudio. El MLG es un esquema flexible que permite la aplicacion de diferentes pruebas estadisticas. Un grupo de comparaciones e identificacion de concentraci6n de sustancia gris (entre grupos) que estan relacionadas a covariables especificas como la severidad del padecimiento 0 la edad, y a interacciones complejas entre diferentes efectos de interes 2 • Los procedimientos
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estadlsticos parametricos estandares (como el t-tests y el F tests) son usados para las pruebas de hipotesis, y proporcionan, despues del ajuste del modelo, los residuales que son independientes y normalmente distribuidos. Solamente el suavizamiento de las imagenes segmentadas hace que el comportamiento de los residuales Ilegue a ser otra vez normalmente distribuidos. Siguiendo la apJicacion del MLG, la significacion de algunas diferencias son determinadas usando la teoria de campos aleatorios Gaussianos. Una familia de mapas parametricos estadisticos, en los voxels, incluyen los resultados de muchas pruebas estadisticas, esto es necesario para poder cOlTegir por comparaciones multiples dependientes 2 .
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Morfometria
El estudio anat6mico de las imagenes, se realiza mediante los lIamados metodos morfometricos. En Ja literatura se reportan dos enfoques fundamentales de este estudio anat6mico. EI primero basado en procesamientos locales (focales) y el segundo con mediciones gJobales de diferencias de formas 0 configuraciones. Los metodos mas empleados contenidos en el primer enfoque (local) son: la morfometria basada en voxels (VBM) y la morfometria basada en tensores (TBM). Ambos estan basados en determinar en cada voxel mediciones de las concentraciones de sustancia gris y blanca 0 mediciones de formas (volumen) mediante procesamientos de segmentaci6n y nonnalizaci6n de las imagenes. Las diferencias entre ambos metodos radica en que la morfometria basada en tensores utiliza la derivada en cada voxel a partir del Jacobiano, considerando un campo discretizado tensorial. La morfometria basada en voxels puede ser considerado una combinaci6n de ambos metodos si se particionan las imagenes teniendo en cuenta los volumenes relativos de cada voxel (0 sea, el determinante del Jacobiano en cada punto). Por otra parte, et metodo con un enfoque global mas utilizado es 1a morfometrla basada en deformaciones (DBM). Este esta basado a partir de considerar un modelo de deformaci6n con respecto a un cerebro atlas tomando un operador diferencial (por Ej. El Laplaciano, el operador de Navier-Stoke) y despues consideran una prueba de significaci6n estadistica para determinar si hay cambios. Veamos ahora, a continuaci6n, mas "detallado" cada metodo por separado para posteriormente ver las ventajas y desventajas de cada uno. Mor{ometria basada en voxels (VBM) El metodo de morfometria basada en voxels fue originalmente ideado para detectar disminuci6n cortical, de forma que no haya confusi6n por cambios de volumen de las c1ases que son caracterizadas por analisis volumetricos de estructuras grandes 3 . Esto se hace por traslado 0 eliminaci6n posicional y diferencias de volumen a traves de la normal izaci6n espacial. Entonces son detectadas las diferencias de densidad de sustancia gris por la comparaci6n de intensidades locales en los mapas de sustancia gris despues de suavizados. EI VBM fue desarrollado para caracterizar las diferencias regionales de concentraci6n de sustancia gris y sustancia blanca en las estructuras, en imagenes de resonancia magnetica. La morfometria basada en voxels puede detectar diferencias estructurales de todo el cerebro. Esta, es esencialmente, una tecnica que compara mapas de concentraci6n de sustancia gris 0 sustancia blanca, obtenidas de la segmentaci6n de imagenes de resonancia .' 4 magnetlca. EI VBM en imagenes de resonancia magnetica involucra la normalizaci6n espacial de todas las imagenes al mismo espacio estereotactico, extrayendo la sustancia gris de las imagenes ya normalizadas y suavizandola. A partir de estas imagenes ya procesadas se realiza un analisis estadistico de localizaci6n y una inferencia acerca de las diferencias entre
grupos. EI resultado de las pruebas de hip6tesis realizadas para detectar dichas diferencias, es un mapa estadlstico parametrico que lTIuestra las regiones donde hay diferencias significativas de concentraci6n de sustancia gris, entre grupos. El metoda de VBM utiliza para dicho analisis estadistico el Modelo Lineal General (MLG), para identificar las regiones de concentraci6n de sustancia gris que esten significativamente relacionadas con eJ efecto particular que se quiere estudiar. El MLG permite la aplicaci6n de diversos estadigrafos. Los procedimientos estadisticos estandares que son usados para las pruebas de hip6tesis son las pruebas F y t. Morfometria basada en deformaciones (DBM) La morfometria basada en defonnaciones es un metoda relativamente nuevo, por 10 que hay muy pocos estudios morfol6gicos que usan el Jacobiano del campo de deformaciones para detectar cambios de volumen local 5 . Este metodo puede ser aplicado en una escaJa burda (global) para identificar simplemente si existen diferencias significativas en las formas globalesentre cerebros de poblaciones diferentes. Generalmente, una simple prueba multivariada es realizada utilizando los parametros descritos en las dcformaciones. El estadigrafo T2 de Hotelling puede ser usado para simples comparaciones entre dos grupos de sujetos 6,7, perc para disei'ios experimentales mas complejos se podria usar un anaIisis de covarianza multivariado para identificar las diferencias mediante la A. de Wilk. 8 ,9 La aproximaci6n altemativa a la morfometria basada en deforrnaciones involucra la realizaci6n de un mapa estadfstico parametrico que localiza cualquier regi6n con diferencias posicionales significativas entre los grupos de sujetos. La significaci6n de las diferencias observadas puede ser evaluada por suposiciones del campo estadistico 9 que puede ser aproximado par un campo aleatorio Notemos que estas suposiciones no localizan directamente las regiones del cerebro con formas diferentes, mas bien identifican aquellas estructuras cerebrales que estan en posiciones relativamente diferentes.
r.
Mor{ometria basada en tensores (TBM) Para localizar las estructuras cuyas formas difieren entre grupos, se requiere cierto tipo de morfometria, en este casu estamos hablando de la morfometria basada en tensores para la realizacion de mapas parametricos estadisticos de las diferencias regionales de formas. EI objetivo del mapeo cerebral es localizar efectos estructurales y funcionales en el cerebro, los cambios locales deben ser caracterizados a partir de cambios posicionales de una regi6n del cerebro dada. Esto puede ser un problema (de confusi6n) cuando los datos estructurales y funcionales son analizados voxel por Yoxel solamente despues de una transfonnaci6n lineal dentro del espacio estereotactico, puesto que los cortes que aparecen en un voxel estereotactico dado puede cambiar, Esto puede ser debido a una diferencia estructural en una region anat6mica distante, Entonces, los cambios de forma en las
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enfennedades compatibles que afectan una estructura dada en el cerebro deben ser separados en dilataciones y contracciones dentro de la propia estructura, y en cambios mecanicos globales 0 posicionales debido a cambios en otras estructuras cerebrales. Para este problema los mapas de tensores ofrecen una solucion, porque ellos hacen referencia en cada voxel a las derivadas locales del campo de deformaciones. Un campo de defonnaciones que representa una imagen en otra puede ser considerado un campo vectorial discreto. Tomando los gradientes de cada elemento del campo obtenemos la matriz Jacobiana de dicho campo, en la cual cada elemento es un tensor que describe las posiciones relativas de los elementos vecinos. Las medidas morfometricas que se derivan de dicho campo de tensores pueden ser usadas para encontrar regiones con diferentes fonnas. EI campo obtenido de los detenninantes en cada punto, da un mapa de la estructura del volumen relativa a una imagen de referencia. Mapas estadisticos parametricos de estos campos de detenninantes, 0 posiblemente sus logaritmos, pueden ser usados para comparar la anatomia de grupos de sujetos.
Ventajas y desventajas La morfometria basada en voxels es una simple y pragmatica aproximacion para caracterizar diferencias de pequefia escala. Existen muchas razones para optar por una aproximacion que involucren un registro de precision minima, pero la principal preocupacion es la cuestion de los requerimientos computacionales y esta es precisamente una de las ventajas del metodo VBM con respecto al metodo TBM. Una de las principales desventajas del uso del metodo de morfometria basada en voxels es' que cualquier diferencia volumetrica regional no puede ser exactamente localizada pues usa un registro de imagenes de baja precision. Otra desventaja de este metodo (VBM) es que cuando existen diferencias anatomicas sistematicas entre poblaciones, dicho metodo detecta algunas de elIas pero no otras. Una de las ventajas de la morfometria basada en defonnaciones sobre las imagenes de resonancia magnetica basadas en volumen es que, estas no requieren de conocimientos a priori de la region de interes para realizar el analisis morfologico de las mismas. Por otra parte, las defonnaciones basadas en volumen mejoran la deteccion de regiones con cambios de volumen dentro de los limites de precision de los algoritmos de registro. Como parte de la morfometria basada en defonnaciones, esta surgiendo una nueva Mcnica lIamada deformacion basada en volumen; este nuevo metodo no requiere de la segmentacion a priori de las regiones de interes. g EI metodo de morfometria basadaen tensores tiene una gran ventaja y es que, los mapas de tensores de la disimilitud de fonnas son invariantes con respecto a la traslaci6n de las estructuras, pero tiene la desventaja de que requiere de un alto costo computacional con respecto a los otros metodos. El TBM Y el VBM tienen una ventaja en comtin y es que ambos son sensitivos a las diferencias de fonnas y volumen
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de concentracion de sustancia gris y sustancia blanca en las diferentes estructuras cerebrales. CONCLUSIONES En este artfculo se describen los metodos de normalizacion y segmentacion de las imagenes de resonancia magnetica, basandose en la implementacion del software SPM. Se ha considerado tambien las ventajas y desventajas de varios metodos de morfometria que identifican automaticamente diferencias neuroanatomicas, codificando la informacion de la fonna de cada imagen por normalizacion espacial de las mismas 0 por 1a utilizacion de campos de deformaciones. Con estos metodos morfometricos se obtienen dos tipos diferentes de resultados. Uno para Jocalizar diferencias estructurales entre grupos de cerebros (Ia morfometria basada en voxels y la morfometria basada en tensores) por lei produccion de mapas parametricos estadisticos de diferente forma local. EI otro es una prueba multivariada para comparar las imagenes (la morfometria basada en defonnaciones). En principio, la diferencia entre estas aproximaciones no es exactamente clara. La morfometria basada en deformaciones, pennite localizar las regiones donde hay crecimiento 0 perdida de volumen sobre morfologias cerebrales temporalmente diversas por la evaluacion de medidas de cambios locales de volumen. Este metodo se basa en un amilisis regional, en lugar de apoyarse en la informacion de cada voxel 0 en la informacion de todo el cerebro. Por ejemplo, la morfometria basada en deformaciones puede ser realizada region por region. La prueba estadistica para la morfometria basada en deformaciones y para la morfometria basada en tensores se basa enteramente en los campos de defonnaciones producidos por los metodos de distorsion. Por su parte la morfometria basada en voxels, nos brinda la posibilidad de detectar cambios estructurales sutiles en sujetos normales. Este metodo, en contraste con otros que basan su btisqueda en terminos de la region de interes, detecta diferencias estructurales con una sensibilidad unifonne a 10 largo del cerebro. La morfometria basada en voxels ha sido muy utilizada en estudios de Esquizofrenia, Autismo, Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, entre muchas otras patologias.
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